B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)卵巢黏液性腫瘤惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

【摘要】 背景 卵巢黏液性腫瘤（MOT）根據(jù)病理結(jié)果可分為良性腫瘤如黏液性囊腺瘤（MCA）、交界性腫瘤如黏液性交界性腫瘤（MBT）及惡性腫瘤如黏液性癌（MC），最終確診需依靠手術(shù)病理檢查，術(shù)前鑒別診斷較為困難，提高術(shù)前診斷效能對(duì)于醫(yī)生的診斷及患者治療方案的選擇尤為重要。目的 探討MOT惡變的高危因素，評(píng)估B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)MOT惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選取2010—2020年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行手術(shù)治療的414例MOT患者為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)后病理分為三組：MCA組（305例）、MBT組（79例）和MC組（30例）。收集患者的年齡、臨床癥狀、B超表現(xiàn)（卵巢腫瘤大小、性質(zhì)、是否有乳頭、是否可探及血流信號(hào)、是否為多房腫瘤）及血清腫瘤標(biāo)志物〔癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）〕和D-二聚體水平。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探討MOT惡變的危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)MOT惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。結(jié)果 三組患者B超表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，卵巢腫瘤最大徑≥10 cm〔OR=

1.947，95%CI（1.066，3.556），P=0.030〕，腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分〔OR=9.862，95%CI（4.465，21.782），Plt;0.001〕、乳頭〔OR=2.320，95%CI（1.100，4.893），P=0.027〕、血流信號(hào)〔OR=2.289，95%CI（1.104，4.747），P=0.026〕，腫瘤表現(xiàn)為多房〔OR=5.722，95%CI（3.034，10.789），Plt;0.001〕及CA125≥35.0 U/mL〔OR=4.307，95%CI（1.963，9.452），Plt;0.001〕、CA199≥39.0 U/mL〔OR=2.227，95%CI（1.030，4.816），P=0.042〕是MOT惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)MOT惡變的AUC為0.868〔95%CI（0.825，0.912），Plt;0.001〕，最佳截?cái)嘀禐?.354，靈敏度為72.5%，特異度為90.8%。結(jié)論 當(dāng)卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，B超提示腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、乳頭、血流信號(hào)，腫瘤表現(xiàn)為多房及患者CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL時(shí)，需警惕MOT惡變的可能；B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)MOT惡變有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 卵巢腫瘤；生物標(biāo)記，腫瘤；卵巢黏液性腫瘤；黏液性交界性腫瘤；黏液性癌；超聲檢查；B超；CA-125抗原

【中圖分類號(hào)】 R 742.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0113

【引用本文】 嵇夢(mèng)穎，李雨荊，陳醒，等. B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)卵巢黏液性腫瘤惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（24）：3022-3027. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0113. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Mucinous ovarian tumors（MOT）can be divided into three types：benign〔such as mucinous cystadenoma（MCA）〕，borderline〔such as mucinous borderline tumor（MBT）〕，and malignant〔such as mucinous cystadenocarcinoma（MC）〕. It is difficult to differentiate between the types preoperatively，and the final diagnosis depends on surgical pathology. So how to reduce the difficulty in making a preoperative differential diagnosis，and improve the preoperative diagnostic accuracy is particularly important for doctors to make a diagnosis and for patients to choose a treatment option. Objective To explore the high-risk factors associated with malignant transformation of MOT，and to evaluate the predictive value of B-ultrasound combined with tumor markers for malignant transformation of MOT. Methods Retrospective observational study selected surgery-treated 414 women with a histologically confirmed MCA（n=305），MBT（n=79）and MC（n=30）from the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University during 2010 to 2020. Patients' data，including age，clinical symptoms，sonographic data（tumor size，properties，papilla-shaped protuberance on the cystic wall，blood flow signals，multilocular）and serum tumor markers〔carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 125（CA125），carbohydrate antigen 199 （CA199），carbohydrate antigen 724 （CA724）〕and D-dimer were collected. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the risk factors of malignant transformation of MOT. The receiver operating characteristic（ROC）curve was used to evaluate the predictive value of B-ultrasound with tumor markers for malignant transformation of MOT，and the area under the curve（AUC）with the corresponding 95%CI were calculated. Results There were statistically significant differences in B-ultrasound manifestations and serological indicators among the three groups（Plt;0.05）. Maximum diameter of the ovarian tumor≥10 cm〔OR=1.947，95%CI（1.066，3.556），P=0.030〕，solid tumor components〔OR=9.862，95%CI（4.465，21.782），Plt;0.001〕，papilla-shaped protuberance on the cystic wall〔OR=2.320，95%CI（1.100，4.893），P=0.027〕，blood flow signals〔OR=2.289，95%CI（1.104，4.747），P=0.026〕，multilocular morphology〔OR=5.722，95%CI（3.034，10.789），Plt;0.001〕，CA125≥35.0 U/mL〔OR=4.307，95%CI（1.963，9.452），Plt;0.001〕and CA199≥39.0 U/mL〔OR=2.227，95%CI（1.030，4.816），P=0.042〕were independently associated with increased malignant tendency of MOT. The optimal cut-off value of B-ultrasound with tumor markers〔AUC=0.868，95%CI（0.912，0.825），Plt;0.001〕in predicting the malignant transformation of MOT was 0.354，with 72.5% sensitivity and 90.8% specificity. Conclusion It is need to consider the possibility of malignant transformation of MOT when a patient is found with an ovarian tumor with maximum diameter ≥10 cm with solid components，papilla-shaped protuberance on the cystic wall，blood flow signals，and multilocular morphology，as well as serum CA125≥35.0 U/mL and CAl99≥39.0 U/mL. B-ultrasound with tumor markers may partially predict the malignant transformation of MOT.

【Key words】 Ovarian neoplasms；Biomarkers，tumor；Mucinous ovarian tumor；Mucinous borderline tumor；Mucinous carcinoma；Ultrasonography；B-ultrasound；CA-125 antigen

卵巢黏液性腫瘤（MOT）是常見的卵巢上皮性腫瘤之一，約占所有卵巢原發(fā)性腫瘤的15%。根據(jù)《女性生殖器官腫瘤學(xué)分類（2014版）》［1］中的定義分為黏液性囊腺瘤（MCA）、黏液性腺纖維瘤（MA）、黏液性交界性腫瘤（MBT）/非典型增生性黏液性腫瘤（APMT）、黏液性癌（MC）。MCA、MA屬于良性腫瘤；MBT、APMT雖不屬惡性腫瘤，但因組織學(xué)上表現(xiàn)為輕度核異型性和細(xì)胞增殖且缺乏間質(zhì)浸潤的異質(zhì)病變，其生物學(xué)行為介于惡性腫瘤和良性腫瘤之間，在臨床診療過程中需重視對(duì)MBT、APMT的診斷及治療；MC作為惡性腫瘤，其生物學(xué)行為、分子機(jī)制等與其他卵巢上皮性癌表現(xiàn)不盡相同，臨床工作中需制訂更具針對(duì)性的治療方案。以上3種病理成分可存在同一腫瘤組織中，即MOT的異質(zhì)性。MOT患者的治療方式以手術(shù)為主，手術(shù)方式依據(jù)患者的年齡、病理分期決定。因MOT的異質(zhì)性較高，術(shù)中快速病理診斷敏感性較低［2］，手術(shù)方式的選擇難度增加，手術(shù)范圍不足可致二次手術(shù)或短期內(nèi)復(fù)發(fā)，手術(shù)范圍過大會(huì)導(dǎo)致患者失去生育功能、生活質(zhì)量下降。

目前應(yīng)用于卵巢癌診斷的腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）等。CEA是由GOLD等［3］在1965年首次從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的，廣泛應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤的診治，后被證實(shí)在其他疾病，如胰腺炎、肝硬化、卵巢癌中也可見升高［4］；CA125目前廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效評(píng)價(jià)與預(yù)后監(jiān)測(cè)，靈敏度較高［5］；CA199是胰腺、腸、胃腫瘤標(biāo)志物的選擇指標(biāo)，在卵巢癌上皮組織中有較高的表達(dá)［6］；CA724作為廣譜腫瘤抗原，其在卵巢癌診斷中也發(fā)揮重要作用［7］。惡性腫瘤患者血清中D-二聚體（DD2）水平升高，故本研究將DD2納入危險(xiǎn)因素分析。本研究回顧性分析MOT患者的臨床特征、B超表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)，探討MOT惡變的危險(xiǎn)因素，評(píng)估B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)MOT惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為MOT患者提供更為合理可靠的診斷和治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 選取2010—2020年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行手術(shù)治療的414例MOT患者為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)后病理分為三組：MCA組305例、MBT組79例和MC組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理確診為MOT；（2）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并子宮內(nèi)膜異位癥及其他生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；（2）合并闌尾、胃腸等黏液性腫瘤病史的患者。本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審查號(hào)：2022-SRFA-486）并取得患者知情同意。

1.2 研究方法 收集并詳細(xì)記錄414例MOT患者的臨床資料，包括（1）一般資料：年齡、是否有子宮附件手術(shù)史等；（2）臨床癥狀：腹痛、腹脹、尿頻、腹部捫及包塊、月經(jīng)異常等；（3）B超表現(xiàn)：卵巢腫瘤大小、性質(zhì)、是否有乳頭、是否可探及血流信號(hào)、是否為多房腫瘤等；（4）血清學(xué)指標(biāo)：術(shù)前患者血清CEA、CA125、CA199、CA724及DD2水平。結(jié)合既往研究結(jié)果［8］及本院檢測(cè)儀器水準(zhǔn)，將CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、DD2≥0.55 U/mL定義為水平升高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，三組間比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)兩兩比較采用Bonferroni法。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探討MOT惡變的危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)MOT惡變的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床特征 MCA組、MBT組、MC組患者的平均年齡分別為（40.3±17.2）、（43.9±19.3）、（42.0±19.5）歲，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.342，P=0.262）；MCA組、MBT組、MC組患者有一側(cè)子宮附件手術(shù)史者為15例（4.9%）、9例（11.4%）、1例（3.3%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.066，P=0.169）。大多數(shù)MOT患者因體檢首次發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，少數(shù)患者因卵巢腫瘤增大引起腹痛、腹脹、尿頻等壓迫癥狀，見表1。

2.2 三組患者的B超表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo) 三組患者B超表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；MCA組患者中卵巢腫瘤最大徑≥10 cm、B超提示腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分以及血清CA199≥39.0 U/mL、DD2≥0.55 U/mL的比例小于MBT組及MC組患者（P均lt;0.01）。MBT組患者較MCA組患者B超更易表現(xiàn)為多房、內(nèi)含乳頭及有血流信號(hào)（Plt;0.05）。較MCA組及MBT組患者，MC組患者中血清CEA≥4.7 μg/L、CA724≥6.9 U/mL的比例升高（Plt;0.001）。三組間血清CA125≥35.0 U/mL的比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）；且隨著惡性程度增加，患者中CA125≥35.0 U/mL的比例增加（χ2趨勢(shì)=75.346，Plt;0.001），見表2。

2.3 MOT惡變危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 因MBT有一定的惡性發(fā)生潛能，組織學(xué)上有一定的核分裂象及異型性，本研究將MBT與MC合并為非良性MOT，將MCA作為良性MOT，以患者是否為良性MOT（賦值：良性=0，非良性=1）為因變量，以B超表現(xiàn)（卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，B超提示腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、有乳頭、有血流信號(hào)、表現(xiàn)為多房）及血清學(xué)指標(biāo)（CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL、DD2≥0.55 U/mL）為自變量（自變量賦值：否=0，是=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MOT患者卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、乳頭、血流信號(hào)，腫瘤表現(xiàn)為多房及CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表3。

2.4 B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)MOT惡變的ROC曲線 將B超（B超表現(xiàn)：卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、有乳頭、有血流信號(hào)、表現(xiàn)為多房）聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物（血清學(xué)指標(biāo)：CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL）納入預(yù)測(cè)模型繪制MOT惡變的ROC曲線，預(yù)測(cè)值Y=-3.556+0.666×卵巢腫瘤最大徑≥10 cm+2.289×囊實(shí)性+0.842×有乳頭+0.828×有血流信號(hào)+1.744×多房+1.460×CA125≥35.0 U/mL+0.801×CA199≥39.0 U/mL。結(jié)果顯示，B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)MOT惡變的AUC為0.868〔95%CI（0.825，0.912），Plt;0.001〕，最佳截?cái)嘀禐?.354，靈敏度為72.5%，特異度為90.8%，見圖1。

3 討論

MOT具有異質(zhì)性的特點(diǎn)［9］，良性、交界性、惡性3種成分可存在于同一腫瘤中，且MCA較卵巢漿液性腫瘤更易發(fā)展為卵巢惡性腫瘤［10］。與其他卵巢腫瘤不同的是，良性MOT破裂也可引起腹腔種植，形成腹膜假性黏液瘤。腹膜假性黏液瘤作為一種低度惡性腫瘤，預(yù)后較好，但易復(fù)發(fā)［11］。MOT治療方案以手術(shù)為主，根據(jù)患者的年齡、生育要求及病理分期決定手術(shù)方式。因MOT具有異質(zhì)性的特點(diǎn)，術(shù)中快速病理結(jié)果的準(zhǔn)確率常較低。所以提高術(shù)前診斷效能對(duì)于醫(yī)生的診斷及患者治療方案的選擇尤為重要。

國際卵巢腫瘤分析組織（IOTA）對(duì)于彩色多普勒超聲鑒別良、惡性卵巢腫瘤構(gòu)建了簡單規(guī)則模型（SR）［12］，模型中提出了卵巢惡性腫瘤的5大特征為不規(guī)則實(shí)性腫瘤、腹腔積液、腫瘤內(nèi)有至少4個(gè)乳頭狀結(jié)構(gòu)、不規(guī)則的多房實(shí)性腫瘤且最大徑≥10 cm、有明顯血流信號(hào)。該模型的提出明顯提高了診斷效能。MORO等［13］的研究也顯示MBT、MC患者中B超表現(xiàn)為多房、具有實(shí)性成分的比例明顯高于MCA患者，在臨床工作中需引起警惕。本研究結(jié)果顯示，卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、有乳頭、有血流信號(hào)是MOT惡變的高危因素，與 上述研究結(jié)果一致。

血清CA125目前廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后監(jiān)測(cè)，其靈敏度較高，但在其他惡性腫瘤（如胃癌、肺癌等）或婦科良性疾?。ㄈ缱訉m內(nèi)膜異位癥）中也可表現(xiàn)出高水平，所以CA125對(duì)于診斷卵巢惡性腫瘤存在著特異度低的缺點(diǎn)［5-6］。本研究結(jié)果顯示，MCA組與MC組CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL、CA724≥6.9 U/mL的比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），提示以上腫瘤指標(biāo)升高在區(qū)分良、惡性MOT時(shí)有一定作用，其中CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），但CA125≥35.0 U/mL的比例是唯一在三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（Plt;0.001），且隨著惡性程度的增加，CA125≥35.0 U/mL的比例增加。LERTKHACHONSUK等［8］的研究報(bào)告中也指出術(shù)前血清CA125、CA199、CEA的升高是區(qū)分良性、交界性和惡性MOT的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中CA125是最好的預(yù)測(cè)因子，其次是CA199、CEA。人附睪蛋白（HE4）是一種新型腫瘤指標(biāo)，最早在附睪上皮細(xì)胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其在卵巢癌患者中高表達(dá)，目前也被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷，其靈敏度與CA125相當(dāng)，但是特異度略優(yōu)于CA125［14］。已有多項(xiàng)研究表明HE4對(duì)于預(yù)測(cè)卵巢腫瘤的良、惡性有著極高的效能，且對(duì)于檢測(cè)卵巢腫瘤復(fù)發(fā)的性能優(yōu)于CA125［15-16］。為彌補(bǔ)CA125特異度低的缺陷，基于患者血清CA125、HE4水平，通過對(duì)卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法建立回歸模型，即ROMA指數(shù)（ROMA），其對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷效能明顯提高［17-18］。但由于本次研究臨床資料中患者血清HE4水平殘缺，HE4未納入本次研究中。

隨著惡性腫瘤的進(jìn)展，患者血清中DD2等促凝物質(zhì)增多，發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［19-20］。腫瘤患者的凝血功能常處于高凝狀態(tài)，凝血功能的異常也可促進(jìn)腫瘤的生長與侵襲，兩者之間存在著相互作用［21］。本研究中，非良性MOT患者DD2≥0.55 U/mL的比例明顯大于良性MOT患者，但在MBT、MC患者之間無明顯差異。

綜上所述，卵巢腫瘤最大徑≥10 cm，B超提示腫瘤內(nèi)有實(shí)性成分、乳頭、血流信號(hào)，腫瘤表現(xiàn)為多房及血清CA125≥35.0 U/mL、CA199≥39.0 U/mL是MOT惡變的高危因素，B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物評(píng)估MOT惡變的特異度高達(dá)92%，而CA125水平升高對(duì)鑒別MCA、MBT、MC有一定價(jià)值。MOT作為卵巢上皮性腫瘤的一種病理類型，其生物學(xué)行為、分子機(jī)制、預(yù)后等與其他卵巢上皮性腫瘤不同。而目前MOT的診療方案均基于卵巢漿液性腫瘤制訂，導(dǎo)致MOT患者的診療效率較為低下。本研究選取MOT作為研究對(duì)象，利用B超聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物在術(shù)前鑒別MOT的良、惡性，以彌補(bǔ)其因異質(zhì)性導(dǎo)致術(shù)中快速病理準(zhǔn)確率低的不足，為術(shù)者選擇手術(shù)方式及后續(xù)治療方案提供一定思路。

作者貢獻(xiàn)：嵇夢(mèng)穎提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；李雨荊負(fù)責(zé)圖、表的繪制；陳醒負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集與整理及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；戴輝華、孫瑩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-28；修回日期：2023-03-31）

（本文編輯：康艷輝）