人脫落乳牙牙髓干細胞治療非口腔疾病的研究進展

【摘要】 人脫落乳牙牙髓干細胞（SHEDs）作為一類具有較強增殖能力且能夠多向分化的牙源性干細胞，易于獲取且符合倫理要求，在干細胞治療中具有很大潛力。目前關于 SHEDs 在非口腔疾病中的治療作用缺乏闡述，本文就SHEDs 在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病中的最新治療進展做一綜述，以期為 SHEDs 在非口腔疾病中的臨床應用提供參考。

【關鍵詞】 干細胞；人脫落乳牙牙髓干細胞；非口腔疾病；綜述

【中圖分類號】 R 329.24 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0345

【引用本文】 蔣志寒，徐凌 . 人脫落乳牙牙髓干細胞治療非口腔疾病研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，

人 脫 落 乳 牙 牙 髓 干 細 胞（stem cells from humanexfoliated deciduous teeth，SHEDs）是來源于人脫落乳牙牙髓的一種間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）， 是 一 種 非 造 血 多 能 干 細 胞， 于 2003 年 由MIURA 等［1］發(fā)現(xiàn)并命名。除 SHEDs 外，牙源性干細胞還包括來源于成人恒牙牙髓的牙髓干細胞（dentalpulp stem cells，DPSCs）、 牙 周 膜 干 細 胞（periodontalligament stem cells，PDLSCs）、 牙 囊 干 細 胞（dentalfollicle stem cells，DFSCs）、 根 尖 乳 頭 干 細 胞（stemcells from apicalpapilla，SCAPs）和牙齦間充質干細胞（gingival mesenchymal stem cells，GMSCs）［2］，而人乳牙牙髓可通過非侵入性診療活動獲得（兒童自然脫落的乳牙），具有易于獲取、高增殖能力、低免疫原性的特點，符合倫理要求［3］，故成為目前干細胞療法研究中的熱點。SHEDs 在口腔疾病中的應用已有諸多研究，包括牙周再生［4］、牙髓再生［5］及頜面骨再生［6］等。此外，SHEDs 在非口腔疾病中的治療作用正日益受到關注，本文從 SHEDs 的生物學特性出發(fā)，綜述了 SHEDs 治療神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等非口腔疾病的最新進展。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)和中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫的相關文獻，檢索時作者重點關注 2017—2022 年發(fā)表的文獻。英文檢索詞包括“stem cells from humanexfoliated deciduous teeth”“dental follicle stem cells”，中文檢索詞包括“人脫落乳牙牙髓干細胞”“牙髓干細胞”，同時追溯納入相關文獻的參考文獻。納入與本研究主題有關的各種體外研究、動物實驗、臨床試驗等，并排除重復發(fā)表和質量較差的文獻。

2 SHEDs 的生物學特性

2.1 細胞標記物 SHEDs 作為一類具有細胞增殖能力

和多向分化潛能的非造血干細胞，具有 MSCs 的細胞表型特征，并表達多種細胞標記物，包括 CD13、CD29、CD44、CD73、CD90、CD105、CD106、CD117、CD146、CD166、CD271、Stro-1 和 Stro-3， 但 不 表 達造血干細胞標記物 CD34，同時也不表達 CD3、CD8、CD11b、CD15、CD19、CD33、CD45、CD71 和 HLA DR［7-8］。CD105 通常表達于內皮祖細胞，而 CD146 為間充質干細胞的標志物，有研究表明 SHEDs 比 DPSCs表達更高水平的 CD105、CD146，說明 SHEDs 可能具有更強的干細胞潛能［9］。

2.2 干細胞潛能 與骨髓間充質干細胞（bone marrowmesenchymal stem cells，BMSCs）相比，SHEDs 具有相似的免疫表型、更強的免疫應答作用［10］、增殖能力、干細胞潛能［11］。其在體外培養(yǎng)中可以傳代 140 次以上，遠高于 BMSCs 的 30～50 次和 DPSCs 的 60～120 次［2］。與人臍帶間充質干細胞相比，SHEDs 在增殖、遷移、促進神經(jīng)突起生長和軟骨分化方面表現(xiàn)出更好的能力［12］。SHEDs 還能在長期低溫保存后存活并維持未分化狀態(tài)，移植后具有低免疫反應性［13］。有研究表明，與 DPSCs相比 SHEDs 表現(xiàn)出更強的神經(jīng)和血管生成方面的潛力，可能歸因于 SHEDs 來源于兒童脫落乳牙，具有其獨特的不成熟性［14］，這種不成熟性為其帶來了更強的自我更新、增殖及多向分化能力［15］。有研究顯示，SHEDs作為來源于胚胎神經(jīng)嵴的外胚層間充質干細胞，不僅可分化為外胚層的成牙本質細胞、神經(jīng)元、角膜上皮細胞、視網(wǎng)膜光感受器樣細胞、表皮細胞，還能分化為中胚層的脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞以及內胚層的肝系細胞、胰島樣細胞［2，16-17］。SHEDs 的這些特點使其成為組織工程和細胞治療領域中最有價值的干細胞來源。

3 SHEDs 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病上的應用

神經(jīng)元的再生能力具有局限性，神經(jīng)元凋亡后難以再生，繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)功能性損害常不可逆。而 SHEDs因其神經(jīng)嵴來源的特性，可向神經(jīng)源性細胞分化并分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用最為廣泛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，目前的動物研究顯

示 SHEDs 對 阿 爾 茨 海 默 ?。ˋlzheimer's disease，AD）［18］、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）［19］、慢性腦缺血（Chronic cerebral ischemia，CCI）［20］、多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）［21］、缺血缺氧性腦 ?。℉ypoxic-Ischemic encephalopathy，HIE）、 脊 髓損傷［22-23］有治療作用。

目前對 PD 的研究較多，已明確的機制有：SHEDs經(jīng)誘導形成多巴胺能神經(jīng)元、旁分泌作用、免疫調節(jié)以 及 SHEDs 的 條 件 培 養(yǎng) 基（conditioned medium fromstem cells derived from human exfoliated deciduous teeth，SHED-CM）及外泌體的治療作用等［24］。WANG 等［25］

發(fā)現(xiàn) SHEDs 可以在體外神經(jīng)干細胞優(yōu)化的培養(yǎng)基中被誘導形成神經(jīng)樣球體，這些 SHEDs 衍生的球體與多種細胞因子共同孵育后可分化為包含特定多巴胺能神經(jīng)元的細胞群。將這類細胞群通過注射移植入 6- 羥多巴胺誘導的 PD 大鼠的紋狀體，有助于改善大鼠的行為障礙［26］。此外，多項研究將 SHED-CM 移植至 PD 大鼠的紋狀體中，發(fā)現(xiàn)其可通過保護神經(jīng)元免受 6- 羥多巴胺的毒性損害以及加速周圍神經(jīng)突的生長，從而對 PD起到一定的治療作用［27-28］。SHEDs 的外泌體也有類似作用［29］，將其與 6- 羥多巴胺誘導的多巴胺能神經(jīng)元共培養(yǎng)，可抑制神經(jīng)元的凋亡。這些研究提示了 SHEDs的神經(jīng)保護作用。

除了分化為多巴胺能神經(jīng)元外，SHEDs 還可以通過調節(jié)神經(jīng)膠質細胞、旁分泌作用等促進脊髓損傷后的功能恢復。將大鼠于第 9 胸椎水平進行椎板切除術，以破壞脊髓，1 h 后將 SHEDs 注射于病灶部位，相比于脊髓損傷組，SHEDs 治療組損傷 1 周后的運動評定量表評分有顯著改善，并且持續(xù)至第 6 周［30］。這提示在神經(jīng)損傷中 SHEDs 具有早期治療效果。

亦有研究表明，將 SHEDs 誘導為神經(jīng)前體細胞，并 通 過 Stoppini 法 與 聽 覺 腦 干 切 片 共 培 養(yǎng)， 可 上 調SHEDs 螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元相關標志物的表達水平，并出現(xiàn)細胞內鈣振蕩，提示 SHEDs 對感音神經(jīng)性聽力損失有治療潛力［31-32］。LI 等［33］發(fā)現(xiàn) SHEDs 具有分化成光感受器樣細胞的潛力，將誘導后的 SHEDs 或 SHED CM 注射于視網(wǎng)膜色素變性小鼠的視網(wǎng)膜下腔，可通過抗細胞凋亡作用改善視網(wǎng)膜電圖反應及光感受器的變性程度，并能夠改變光感受器外節(jié)的結構，故對視網(wǎng)膜變性有一定治療作用。

通過對 SHEDs 的研究，還可以從神經(jīng)生物學角度解釋某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展。自閉癥譜系障礙是一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調導致的發(fā)展障礙的統(tǒng)稱。一項開展于日本的研究從 3 例患該病的兒童和 3 例正常兒童中獲取 SHEDs，將其分化為多巴胺能神經(jīng)元，結果顯示來自患病兒童多巴胺能神經(jīng)元的最大神經(jīng)突長度和每個細胞的總分支數(shù)低于正常兒童，可能與神經(jīng)突內線粒體活性和分布減少以及細胞內線粒體數(shù)量減少有關［34］。另一項日本的研究發(fā)現(xiàn)從唐氏綜合征患兒獲取的 SHEDs分化成多巴胺能神經(jīng)元后同樣表現(xiàn)出神經(jīng)突分支形成的減少［35］。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改變早期自閉癥譜系障礙及唐氏綜合征患者的治療方式。

在外周神經(jīng)損傷方面，SHEDs 及其衍生物也展現(xiàn)出了治療潛力。外周神經(jīng)損傷包括不同方法引起的坐骨神經(jīng)損傷（糖尿病周圍神經(jīng)病變模型［36］、坐骨神經(jīng)橫斷模型［37］）、面神經(jīng)損傷［38］、喉上神經(jīng)損傷［39］。SHEDs 及其衍生物的移植途徑主要為尾靜脈注射或在病變處植入，其治療作用主要是通過向施旺細胞分化、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進血管生成、免疫調節(jié)及促進 M2型巨噬細胞形成等所致。

4 SHEDs 在消化系統(tǒng)疾病上的應用

多項研究發(fā)現(xiàn) SHEDs 可分化為表達肝細胞特征的干細胞，在肝臟的慢性損傷及其再生中顯示了治療潛力，此外其對于肝臟急性期損傷也有改善作用。YUNIARTHA 等［17］ 建立四氯化碳誘導的 C57BL/6J 小鼠慢性肝纖維化模型，通過脾靜脈輸注 SHEDs 轉化形成的肝細胞樣細胞（SHED-converted hepatocyte-likecells，SHED-Heps），使之通過脾靜脈 - 門靜脈系統(tǒng)進入肝臟，研究發(fā)現(xiàn) SHED-Heps 可以整合入肝臟中，并誘導膽管細胞的生成，從而使肝內膽管系統(tǒng)再生，改善膽汁淤積；在體外培養(yǎng)中，SHED-Heps 可在腫瘤壞死因 子 -α（tumor necrosis factors-α，TNF-α） 的 刺 激下促進膽管生成，顯示了 SHEDs 在肝臟再生中的潛力。

TAKAHASHI 等［40］將 SHED-Heps 形成的細胞球體通過手術移植到四氯化碳誘導的慢性肝纖維化小鼠左側肝臟中，發(fā)現(xiàn) SHED-Heps 不僅改善了移植側的肝組織纖維化，對其他肝葉的纖維化同樣有改善作用。由于四氯化碳可誘導肝臟中轉化生長因子 -β 和 TNF-α 的過度表達［41］，而轉化生長因子 -β 和 TNF-α 有增強肝細胞遷移的作用［42-43］，因此其他肝葉纖維化的改善可能是這些細胞因子刺激 SHED-Heps 進行了肝葉間的遷移所致。MUTO 等［44］通過尾靜脈注射 SHED-CM 至四氯化碳誘導的非酒精性肝炎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)小鼠外周血中肝酶水平顯著下降，其機制可能與其抑制肝臟中的巨噬細胞活化有關。此外，該研究發(fā)現(xiàn)治療后小鼠外周血中的三酰甘油和游離脂肪酸濃度降低，但未發(fā)現(xiàn)其對肝臟脂肪沉積的改善作用，故 SHEDs 及其衍生物在治療脂肪肝方面的作用還有待進一步探討。

在急性肝損傷方面，F(xiàn)UJIYOSHI 等［45］ 通過讓銅轉運 P 型 ATP 酶突變的 LEC 大鼠接受銅過度負荷誘導形成暴發(fā)性肝功能衰竭，以模擬威爾森氏?。╓ilson'sdisease，WD），之后通過脾靜脈輸注 SHED-Heps，發(fā)現(xiàn) SHED-Heps 可通過旁分泌作用減少氧化應激，延長LEC 大鼠的壽命，這提示 SHED-Heps 對 WD 可能有治療作用。ZHOU 等［46］先予 C57 小鼠尾靜脈注射 SHEDs細胞，7 d 后應用刀豆蛋白 A 造模形成急性肝損傷，發(fā)現(xiàn) SHEDs 可通過抑制核因子 -κB 通路介導的肝細胞凋亡減輕肝損傷。

目前已有的多項研究顯示 SHEDs 在動物消化系統(tǒng)疾病模型中發(fā)揮了重要治療作用，能減輕急性肝損傷，改善肝纖維化，再生肝內膽管系統(tǒng)，關于消化系統(tǒng)其他器官，比如食管、胃、腸道等，鮮見 SHEDs 治療作用的相關報道。

5 SHEDs 在心血管系統(tǒng)疾病上的應用

目前已有研究證實 SHEDs 的衍生物可以通過調節(jié)血管生成及抗炎等作用，在心肌缺血再灌注損傷中有治療作用。

SHED-CM 可增加人臍靜脈內皮細胞的細胞活力，增加原代內皮細胞的遷移數(shù)量，誘導人臍靜脈內皮細胞形成復雜管狀結構。研究者進一步將大鼠降主動脈切片于含有 SHED-CM 的培養(yǎng)基中共同孵育，2 周后發(fā)現(xiàn)其可以延長大鼠主動脈新生血管長度，提示 SHED-CM 可通過刺激原代內皮細胞增殖而促進血管生成［47］。另外2021 年 WU 等［48］的研究發(fā)現(xiàn) SHEDs 聚集體衍生的外泌體可通過表達 miR-26a 促進血管生成，而這與 2022年 LIU 等［49］的研究結論相反，該研究發(fā)現(xiàn) SHEDs 衍生的外泌體可通過表達 miR-100-5p 和 miR-1246 抑制血管生成，從而達到抗腫瘤作用。這可能與兩者的培養(yǎng)方法和條件不同有關，前者通過 SHEDs 的聚集體產生，并在培養(yǎng)時加入了維生素 C，而后者則是常規(guī)二維方式培養(yǎng)細胞。SHEDs 衍生的外泌體在血管生成研究中的矛盾之處與近年來報道的 MSCs 衍生的外泌體對血管生成的雙重作用相似。MSCs 來源的外泌體可促進血管生成［50］、加快傷口愈合，但在一定條件下也可抑制血管形成［51］。因此，探究不同條件下干細胞外泌體的作用方向對于今后的臨床應用至關重要。

YAMAGUCHI 等［52］在缺血再灌注小鼠模型中研究了 SHED-CM 對心肌損傷的影響。小鼠心肌缺血再灌注后 5 min 予尾靜脈注射 SHED-CM，結果表明 SHED-CM可減少心肌梗死的面積、降低心肌中的細胞凋亡和炎性細胞因子〔主要是 TNF-α、白介素（IL-6）和 IL-β〕水平，同時該研究發(fā)現(xiàn) SHED-CM 對心肌細胞的抗凋亡作用強于骨髓源性干細胞的條件培養(yǎng)基或脂肪源性干細胞的條件培養(yǎng)基。

6 SHEDs 在泌尿系統(tǒng)疾病上的應用

目前已發(fā)現(xiàn) SHEDs 通過發(fā)揮其抗炎作用在動物急性腎損傷和慢性腎病模型中均有治療作用。HATTORI 等［53］通過夾閉小鼠左腎動脈和靜脈以誘導腎缺血，形成急性腎損傷模型，之后將 SHEDs 或BMSCs 分別注射入腎囊內，研究發(fā)現(xiàn) SHEDs 組血清肌酐和血尿素氮水平顯著低于對照組，而 BMSCs 無明顯治療作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SHEDs 組小鼠腎臟中的炎性細胞因子〔MIP-2、IL-1β 和單核細胞趨化蛋白 -1（MCP-1）〕水平顯著降低，而 BMSCs 組炎性細胞因子水平與對照組相似。一項對于糖尿病腎病模型小鼠的研究顯示，尾靜脈注射 SHEDs 或 BMSCs 均能降低空腹血糖水平，但 SHEDs 治療組較 BMSCs 治療組血糖降低的持續(xù)時間更長，此外，SHEDs 還能抑制小鼠血脂的升高，并使尿白蛋白排泄減少、腎小球基底膜病變改善［54］。

7 SHEDs 在免疫系統(tǒng)疾病上的應用

SHEDs 具有低免疫反應性及免疫調節(jié)功能，在動物類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及自身免疫性肝炎等疾病中有治療作用。

ISHIKAWA 等［55］將 SHED-CM 通過尾靜脈注射于抗Ⅱ型膠原抗體誘導的類風濕性關節(jié)炎模型小鼠中，發(fā) 現(xiàn) SHED-CM 通 過 MCP-1 和 ED-Siglec-9 的 協(xié) 同 作用，誘導具有抗炎作用的 M2 巨噬細胞，從而達到抗炎作用，并通過下調 RANKL 受體的表達，抑制 RANKL誘導的破骨細胞生成而顯著減輕關節(jié)破壞、改善關節(jié)炎癥狀。因此，SHED-CM 有望成為一種新興的抗炎、修復手段。YAMAZA 等［10］將 SHEDs 或 BMSCs 通過尾靜脈輸注到系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠體內，結果與 BMSCs 相比，SHEDs 在降低 IL-17 水平方面效果更明顯，SHEDs組小鼠的抗 dsDNA IgG 和 IgM 以及 ANA 的血清水平較BMSCs 組顯著降低，同時血清肌酐水平下降，尿蛋白排泄減少。體外研究發(fā)現(xiàn)，將 SHEDs 與經(jīng)過抗 CD3 特異性抗體處理的人單個核細胞共培養(yǎng)，激活的人單個核細胞能夠在共培養(yǎng)系統(tǒng)中誘導部分 SHEDs 死亡。當使用Transwell 共培養(yǎng)系統(tǒng)將 SHEDs 與人單個核細胞分離或使用抗 FasL 中和抗體處理后，SHEDs 未再顯示細胞死亡，表明 Fas/FasL 通路可誘導 SHEDs 死亡，這也為后續(xù)如何增強 SHEDs 移植效力提供了思路。SHEDs 還可以通過影響 T 細胞達到免疫調節(jié)作用。YANG 等［56］發(fā)現(xiàn)尾靜脈注射 SHEDs 可使小鼠唾液流速增加，且高于BMSCs 組，從而改善干燥綜合征的相關癥狀。這可能與SHEDs 調節(jié) Treg/Th17 平衡有關。而 SHEDs 通過降低CD3 + 和 CD4 + T 細胞水平，減少 Th1 細胞分泌 TNF-α 及干擾素 γ 等炎癥因子，進而改善小鼠自身免疫性肝炎的肝臟損傷［57］。

SHEDs 一方面具有低免疫反應性，可以作用于機體而不產生排異反應，另一方面 SHEDs 可以通過誘導抗炎型巨噬細胞、影響 T 淋巴細胞、調節(jié)細胞因子水平等多種途徑發(fā)揮強大的免疫調節(jié)作用。

8 SHEDs 在內分泌系統(tǒng)疾病上的應用

SHEDs 在內分泌系統(tǒng)疾病上的應用主要集中于糖尿病的相關治療，其可通過改善胰島 β 細胞功能，刺激胰島素分泌等途徑降低血糖水平。

KANAFI 等［58］將 SHEDs 衍生的胰島細胞簇裝在具有生物相容性的膠囊中，將其通過皮下移植到鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠中，發(fā)現(xiàn) SHEDs 治療組在 3～4 周內血糖恢復正常，且作用持續(xù) gt;60 d。RAO 等［59］給 GK大鼠提供高脂飲食形成 2 型糖尿病模型，之后尾靜脈注射 SHEDs，觀察 8 周，發(fā)現(xiàn) SHEDs 可通過降低一系列糖代謝途徑中的激酶來改善高血糖、胰島素抵抗，減輕胰島和肝損傷。

目前有 2 項注冊臨床研究與 SHEPs 治療糖尿病相關。一項針對 1 型糖尿病，尚處于早期研究階段，另一項針對 2 型糖尿病［60］，共納入 24 例患者，在 42 d 的治療期內，患者接受了 3 次 SHEDs 靜脈輸注，結果表明，SHEDs 可部分改善胰島 β 細胞功能，改善接受胰島素治療的 2 型糖尿病患者的血糖水平，顯著降低每日所需胰島素劑量，其機制可能與 SHEDs 誘導分化成胰島細胞簇有關。胰島細胞簇是一類表達胰腺標志物的細胞簇，以葡萄糖依賴性方式分泌胰島素和 C 肽［61］，從而起到降低血糖的作用。

9 SHEDs 在呼吸系統(tǒng)疾病上的應用

目前關于牙源性干細胞在呼吸系統(tǒng)疾病方面的研究較少，主要集中于急性肺損傷（acute lung injury，ALI），且多使用的是 DPSCs。2018 年，蘇曉磊等［62］采用脂多糖誘導大鼠肺泡巨噬細胞損傷的方法模擬 ALI細胞模型，并與 DPSCs 來源的外泌體共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)后者對脂多糖誘導的 ALI 有改善作用，其機制可能與抑制 MAPK 和核因子 -κB 信號通路的激活，從而降低炎癥因子水平有關，不過目前還缺乏相關動物實驗證據(jù)。2021 年，GENG 等［63］發(fā)現(xiàn)，與臍帶血間充質干細胞相比，DPSCs 可以誘導人肺上皮細胞更好地分泌抗炎細胞因子，尤其是 IL-4 和 IL-10，而 DPSCs 的外泌體在下調 IL-6 和上調 IL-4 方面較 DPSCs 更顯著。

關于 SHEDs 在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究僅查找到 2篇。2015 年，一項研究使用博來霉素誘導小鼠 ALI，然后尾靜脈注射 SHEDs 或 SHED-CM，發(fā)現(xiàn)其可減輕小鼠肺損傷和體質量的下降，并提高存活率，且 SHEDs 和SHED-CM 的治療效果相似［64］，提示 SHEDs 介導的治療效果大部分是通過旁分泌作用實現(xiàn)的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SHED-CM 可減弱博來霉素誘導的促炎反應，誘導抗炎 M2 型肺泡巨噬細胞的形成，產生抗炎 / 組織再生環(huán)境。此外通過調節(jié) T 淋巴細胞，下調炎癥因子水平及IgE 水平，SHEDs 可改善小鼠的鼻部癥狀和組織炎癥浸潤，從而對過敏性鼻炎有一定治療作用［65］。

10 展望

牙源性干細胞自發(fā)現(xiàn)以來就因為其高度增殖、多向分化、容易獲取而備受關注。脫落乳牙作為一種更易獲取且此前僅作為醫(yī)療廢物的干細胞來源，有著更加廣闊的應用前景。SHEDs 從脫落乳牙中獲取，目前主要應用于口腔疾病的治療中，如牙周組織、牙本質組織及頜骨的再生［66］，然而 SHEDs 在其他系統(tǒng)疾病中也有著治療潛力，因為其與神經(jīng)系統(tǒng)有著共同的胚胎發(fā)育起源，SHEDs 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應用可能更有前景。

但目前的 SHEDs 相關研究結果主要來源于動物實驗，仍有許多臨床應用問題亟待解決。首先在安全性方面，雖然 SHEDs 具有低免疫反應性的特點，且已有臨床研究證實同種異體 SHEDs 移植可安全地用于 2 型糖尿病患者［60］，其不良反應輕微，僅表現(xiàn)為一過性發(fā)熱（11.11%）、 疲 勞（4.17%）、 皮 疹（1.39%）， 但 還需更多大型臨床研究來證實。其次，在培養(yǎng)條件上，從脫落乳牙的細胞分離、培養(yǎng)到冷凍保存等方面，均需要有嚴格的標準以及監(jiān)管條例。最后，在移植途徑選擇上，目前主要為靜脈輸注或者注射于病灶周圍（如周圍神經(jīng)病變模型中將細胞植入兩側神經(jīng)斷端之間［37］，急性腎損傷模型中將細胞注射入腎囊［53］，視網(wǎng)膜色素變性模型中將細胞注射入視網(wǎng)膜下腔［33］），而針對不同疾病，干細胞移植途徑選擇上的差異性還需進一步研究。此外，移植細胞的數(shù)量和移植次數(shù)、移植細胞的預處理、移植效力的提高［67］以及牙庫的建設［68］均是今后臨床應用中需要考慮的因素。

作者貢獻：蔣志寒、徐凌提出選題方向，進行文章的構思及設計；蔣志寒完成收集文獻并整理，撰寫論文；徐凌負責文章的質量控制及審閱修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

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（收稿日期：2022-10-20；修回日期：2022-12-05）

（本文編輯：趙躍翠）