基于靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像技術的度中心度評價輕型肝性腦病患者認知功能損害的研究

【摘要】 背景 輕型肝性腦?。∕HE）作為肝性腦病的一個特殊類型，臨床癥狀不典型，且存在輕度神經、精神缺陷，易被患者及家屬忽視?；陟o息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）技術的度中心度（DC）分析方法是從圖論方法衍生而來的一種反映全腦網絡連接的數據分析方法，其能更完整、更快捷、更好地體現大腦功能。目的 基于BOLD-fMRI技術的DC分析方法探究MHE患者腦功能網絡連接屬性的異常改變及功能腦區(qū)的異常變化對患者認知功能的影響及其神經影像機制。方法 選取2020年10月—2022年2月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院感染疾病科住院的65例乙型肝炎肝硬化患者及同期招募的40例健康志愿者為研究對象，收集研究對象的性別、年齡、教育程度、數字連接實驗A（NCT-A）評分、數字符號實驗（DST）評分和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，根據NCT-A及DST評分最終將乙型肝炎肝硬化患者分為肝硬化組（n=30）和MHE組（n=28），招募的健康志愿者納入健康對照組（n=34）。計算各組腦區(qū)的DC值，比較MHE組與肝硬化組、肝硬化組與健康對照組、MHE組與健康對照組腦圖的DC值差異，采用Person相關分析法分析MHE患者腦區(qū)DC值與NCT-A、DST和MoCA評分的相關性，并繪制不同腦區(qū)DC值與上述量表存在相關性的腦區(qū)分布及對應散點圖。結果 健康對照組和肝硬化組的NCT-A評分低于MHE組，DST、MoCA評分高于MHE組（Plt;0.05）。與健康對照組相比，MHE組右側額中回、左側顳中回以及右側頂下小葉DC值升高，左側角回、右側枕中回和右側中央前回DC值減低（體素簇gt;18，Plt;0.05）；與健康對照組相比，肝硬化組雙側顳中回DC值升高，左側角回DC值降低（體素簇gt;18，Plt;0.05）；與肝硬化組相比，MHE組右側顳中回，左側楔前葉DC值降低（體素簇gt;18，Plt;0.05）。相關性分析結果顯示，MHE組DST評分與左側顳上回的DC值呈正相關（r=0.639，Plt;0.001），NCT-A評分與右側顳下回的DC值呈負相關（r=-0.722，Plt;0.001）；MHE組MoCA評分與右側額下回和左側額下回的DC值呈正相關（r=0.437，P=0.020；r=0.549，P=0.002），與左側顳下回的DC值呈負相關（r=-0.591，P=0.001）。結論 MHE患者多個腦區(qū)功能連接異常且部分腦區(qū)DC值與NCT-A、DST以及MoCA量表評分相關，提示DC值可能是量化MHE患者認知功能改變嚴重程度的潛在神經影像標志物。

【關鍵詞】 肝性腦?。惠p型肝性腦?。淮殴舱癯上瘢混o息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像；度中心度；認知功能損害；認知障礙

【中圖分類號】 R 747.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0828

【引用本文】 楊旭宏，王明磊，劉文瀟，等. 基于靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像技術的度中心度評價輕型肝性腦病患者認知功能損害的研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（24）：3033-3041. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0828. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Minimal hepatic encephalopathy has atypical clinical symptoms but mild neuropsychiatric deficits，which are easily neglected by patients and their family members as a specific type of hepatic encephalopathy. The degree centrality（DC）analysis method based on resting-state blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging（BOLD-fMRI）is a data analysis method derived from graph-theoretic approach reflecting whole-brain network connectivity，which can provide a more complete，faster and better representation of brain function. Objective To explore the effects of abnormal changes in the brain functional network connectivity properties and functional brain regions on cognitive function in patients with minimal hepatic encephalopathy and their neuroimaging mechanisms. Methods A total of 65 patients with hepatitis B cirrhosis hospitalized in the department of infectious diseases in General Hospital of Ningxia Medical University from October 2020 to February 2022 and 40 healthy volunteers recruited during the same period were selected as the study subjects. Gender，age，education level，number connection test A（NCT-A）score，digit symbol test（DST）score and Montreal cognitive assessment（MoCA）score of the study subjects were collected. Finally，patients with hepatitis B cirrhosis were divided into cirrhosis group（n=30）and MHE group（n=28）according to NCT-A and DST scores，and the recruited healthy volunteers were considered as the healthy control group（n=34）. The DC values of brain regions in each group were calculate，the differences in DC values of brain image between MHE group and cirrhosis group，cirrhosis group and healthy control group，MHE group and healthy control group were compared，respectively. The correlations between the DC values of brain regions with the scores of NCT-A，DST and MoCA in MHE patients was analyzed by using person correlation analysis，the distribution of brain regions with DC values correlated with the scores of above scales and the corresponding scatter plots were drawn. Results The NCT-A score in the healthy control and cirrhotic group was lower than MHE group，DST score and MoCA score in the healthy control and cirrhotic group were higher than MHE group（Plt;0.05）. Compared with healthy control group，the MHE group had increased DC values in right middle frontal gyrus，left middle temporal gyrus，right inferior parietal lobule and decreased DC values in left angular gyrus，right middle occipital gyrus，right precentral gyrus（voxel clustergt;18，Plt;0.05）. Compared with healthy control group，cirrhotic group had increased DC values in the bilateral middle temporal gyrus and decreased DC values in the left angular gyrus（voxel clustergt;18，Plt;0.05）；compared with cirrhotic group，MHE group had decreased values in the right middle temporal gyrus and left precuneus（voxel clustergt;18，Plt;0.05）. The results of correlation analysis showed that in the MHE group，the DST score was correlated with DC values in the left superior temporal gyrus（r=0.639，Plt;0.001），and the NCT-A score was negatively correlated with the DC values in the right inferior temporal gyrus（r=-0.722，Plt;0.001）；MoCA scale score was positively correlated with DC values in the right inferior frontal gyrus and left inferior frontal gyrus（r=0.437，P=0.020；r=0.549，P=0.002）and negatively correlated with DC values in the left inferior temporal gyrus（r=-0.591，P=0.001）. Conclusion The abnormal functional connectivity of several brain regions and the correlation of DC values in some brain regions with NCT-A，DST and MoCA scale scores in MHE patients suggest that DC value may be a potential neuroimaging marker to quantify the severity of cognitive changes in MHE patients.

【Key words】 Hepatic encephalopathy；Minimal hepatic encephalopathy；Magnetic resonance imaging；Blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging；Degree centrality；Cognitive impairment；Cognition disorders

肝性腦病（HE）源于各種急/慢性肝功能衰竭對腦功能的嚴重影響，其是繼發(fā)于肝功能障礙和/或門體分流的一種神經、精神異常綜合征，臨床表現包括廣泛的神經、精神改變，從亞臨床改變到昏迷甚至死亡的一系列功能失調和連續(xù)的神經認知功能紊亂［1-2］。輕型肝性腦?。∕HE）是某些慢性肝病患者無明顯相關癥狀、體征和生化異常，但用神經心理學量表或電生理檢查可見智力、神經、精神異常的病癥［3］，MHE的發(fā)生對患者的健康水平和生活質量產生了巨大影響［4-5］，如不早期干預，隨著疾病的進展，可增加顯性肝性腦?。∣HE）的發(fā)病率與死亡率［6］，但目前MHE的神經病理生理機制尚不明確。

基于靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）技術的度中心度（DC）分析方法可以刻畫不同節(jié)點在腦網絡中的中心程度以及檢測不同節(jié)點與全腦功能網絡節(jié)點連接關系的拓撲功能網絡變化［7］，其被用于量化大腦網絡中每個節(jié)點的重要性，與傳統(tǒng)的基于先前假設選擇特定區(qū)域的方法相比，這種基于體素的全腦分析法可以提供無偏倚的全腦功能連接異常腦區(qū)。目前已被廣泛用于揭示其他神經心理疾病的機制，如阿爾茨海默病、2型糖尿病認知功能障礙和抑郁癥［8-10］，但該方法應用在MHE的研究較少，CHEN等［11］使用該方法發(fā)現MHE存在多個腦區(qū)內在功能連接的異常，但該研究缺少單純肝硬化梯度分組，若增加單純肝硬化組可更好地觀察MHE患者在各階段的認知變化進而對其進行預防性治療。基于此背景，本研究擬通過基于BOLD-fMRI的DC分析方法探索MHE患者腦網絡節(jié)點變化，設立健康對照組、肝硬化組和MHE組，探究不同組間的DC值差異及相關性，從腦網絡節(jié)點的角度為MHE患者認知功能損害的可能發(fā)病機制提供神經影像學證據并提供新的見解，為臨床早期診治MHE患者提供相關理論依據和臨床指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年10月—2022年2月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院感染疾病科住院的65例乙型肝炎肝硬化患者以及同期在社區(qū)發(fā)放廣告招募的性別、年齡、教育水平相匹配的40例健康志愿者為研究對象。排除標準：（1）左利手；（2）受教育年限lt;6年；（3）基于既往病史和常規(guī)影像學檢查評估的腦實質病變，如腫瘤、感染性疾病或外傷；（4）磁共振成像技術（MRI）成像期間平移gt;2.0 mm或旋轉gt;2.0°；（5）MRI檢查禁忌證者；（6）患有嚴重的心、腎、肺疾病；（7）患有肝癌、丙型肝炎和其他肝炎病毒感染；（8）由急性肝功能衰竭引起的肝性腦病或者其他疾?。ㄖ卸拘阅X病、代謝性腦病、顱內出血、腫瘤、感染等）引起的精神和行為異常。研究對象均被告知研究相關內容并簽署知情同意書。本研究通過了寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院研究倫理審查委員會的批準（KYLL-2021-841）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集研究對象的性別、年齡、受教育年限、數字連接實驗A（NCT-A）評分、數字符號實驗（DST）評分和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分。

1.2.2 NCT-A 研究對象均在安靜、溫暖、光線合適的環(huán)境內進行NCT-A，要求受試者將隨機排列的1～25數字按順序連接起來。如果連接過程中出現錯誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)下去，記錄所需的時間，包括糾正錯誤所需的時間。NCT-A不同年齡組段異常數值：年齡lt;35歲，用時gt;34.3 s；35～44歲，用時gt;45.7 s；45～54歲，用時gt;52.8 s；55～64歲，用時gt;61.9 s［12］。

1.2.3 DST 研究對象均在安靜、溫暖、光線合適的環(huán)境內進行DST，DST是由數字1～9以及每個數字相對應的符號所組成，受試者按照這種對應關系，盡快在表格中分別填上數字相應符號，每填對1格計1分，符號填寫顛倒計0.5分（符號填寫正確，但符號上下或左右關系顛倒），錯填不計分，計算90 s內的總得分。DST不同年齡組段異常數值：年齡lt;35歲，得分lt;40.5分；35～44歲，得分lt;35.0分；45～54歲，得分lt;28.5分；55～64歲，得分lt;26.0分［12］。

1.2.4 MoCA MoCA是由NASREDDINE等［13］于2004年研究編制，是針對輕度認知障礙患者進行快速篩查的評估工具，其通過測試人員觀察患者勾畫圖形的完整度、準確度來判斷患者視空間技能的受損情況。評定內容包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維以及計算和定向力，量表總分為30分，得分lt;26.0分時為異常數值。

1.2.5 分組 由兩名經驗豐富的影像診斷醫(yī)生根據維也納第11屆世界胃腸病大會制定的《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》指南［3］對MHE患者進行診斷：依次對乙型肝炎肝硬化患者進行2項神經心理學測試（NCT-A、DST）和1項認知評分測試（MoCA），2項神經心理學測試結果均為陽性者納入MHE組（n=32），兩項神經心理學測試結果中任意一個陽性者納入肝硬化組（n=33），招募的健康志愿者納入健康對照組（n=40）。

1.2.6 儀器與方法 對所有研究對象行MRI及BOLD-fMRI檢查。使用3.0 T磁共振掃描儀（Architect，GE，USA）獲得磁共振成像數據。研究對象被要求在MRI掃描過程中安靜平躺，閉上雙眼，保持清醒，并使用海綿墊固定頭部以減少研究對象的頭部運動。先行常規(guī)MRI序列掃描（T2FLAIR）排除器質性病變，掃描參數為重復時間（TR）=4 000 ms，回波時間（TE）=107 ms，層厚=6 mm，層間距=1 mm，視野250 mm×250 mm，后采集3D-Tl容積掃描（3D-T1 BRAVO）和BOLD-fMRI的功能像，掃描參數見表1。4例MHE患者、3例單純肝硬化患者和6例健康志愿者的數據因過度運動或圖像分辨率差被排除，最終MHE組納入28例患者，肝硬化組納入30例患者，健康對照組納入34例健康志愿者。

1.3 數據預處理 采集后原始圖像的處理基于Matlab 2012a，采用resting-state fMRI數據處理包〔DPABI_V 4.3，5.0，Advanced Edition（http：//rfmri.org/DPABI）〕對fMRI數據進行預處理。具體步驟參考YAN等［14］處理過程，步驟如下：（1）格式轉換；（2）剔除每個研究對象前10個時間點的數據；（3）時間校正；（4）頭動校正；（5）空間標準化；（6）進行標準化平滑〔高斯核：半高全寬（FWHM）=6 mm〕；（7）分別進行去線性漂移和濾波（0.01～0.08 Hz）處理；（8）回歸斜變量，去除腦脊液、白質及頭動參數的影響。

DC參數的計算：使用DPARSF_V 4.5數據分析工具包計算全腦灰質基于體素之間的功能連接（rgt;0.25），計算每個節(jié)點與周圍其他節(jié)點有顯著功能連接（rgt;0.25）的節(jié)點數量［15］。將給定體素的加權DC被計算為有效連接的權重之和。最后，通過Fisher-Z變換將體素DC值轉換成每個研究對象Z值化加權的DC分布圖。在大腦網絡中，節(jié)點的DC值表示該節(jié)點與其他節(jié)點的連接強度，可反映其在功能整合中的重要性。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用GraphPad Prism 9.3繪制圖形，使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。使用DPARSF和spm 8軟件對數據進行統(tǒng)計處理，MHE組與肝硬化組、肝硬化組與健康對照組、MHE組與健康對照組標準化后的DC值比較采用雙樣本t檢驗，采用Alphasim法對P值進行校正，以體素簇gt;18、Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義；使用Person相關分析法分析MHE患者腦區(qū)DC值與NCT-A、DST和MoCA量表評分的相關性，并繪制不同腦區(qū)DC值與上述量表存在相關性的腦區(qū)分布及對應散點圖。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 健康對照組、肝硬化組、MHE組臨床資料比較 健康對照組、肝硬化組、MHE組的性別、年齡和受教育年限比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；三組的NCT-A、DST及MoCA評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），健康對照組和肝硬化組的NCT-A評分低于MHE組，DST、MoCA評分高于MHE組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 健康對照組、肝硬化組、MHE組腦區(qū)DC值比較 與健康對照組相比，MHE組右側額中回、左側顳中回以及右側頂下小葉DC值升高，左側角回、右側枕中回和右側中央前回DC值減低，差異有統(tǒng)計學意義（體素簇gt;18，Plt;0.05）；與健康對照組相比，肝硬化組雙側顳中回DC值升高，左側角回DC值降低，差異有統(tǒng)計學意義（體素簇gt;18，Plt;0.05）；與肝硬化組相比，MHE組右側顳中回、左側楔前葉DC值降低，差異有統(tǒng)計學意義（體素簇gt;18，Plt;0.05），見表3、圖1。

2.3 相關性分析 MHE組DST評分與左側顳上回的DC值呈正相關（r=0.639，Plt;0.001），見圖2A、圖2B；NCT-A評分與右側顳下回的DC值呈負相關（r=

-0.722，Plt;0.001），見圖2C、2D。MHE組MoCA評分與右側額下回和左側額下回的DC值呈正相關（r=0.437，P=0.020；r=0.549，P=0.002），與左側顳下回的DC值呈負相關（r=-0.591，P=0.001），見圖3。

3 討論

本研究使用基于體素的DC分析法對乙型肝炎肝硬化、MHE患者及健康志愿者腦功能網絡連接屬性進行探究，評估全腦功能連接網絡中相關腦區(qū)的變化發(fā)現，乙型肝炎肝硬化和MHE患者的多個腦區(qū)的DC值都存在異常，此外MHE患者部分腦區(qū)的DC值與NCT-A、DST及MoCA評分也存在相關性?；谝陨袭惓＝Y果，本研究推測MHE患者認知功能損害與腦區(qū)DC值改變有關；這項研究結論可為進一步闡釋MHE的神經病理機制提供客觀神經影像學證據。

健康對照組、肝硬化組、MHE組腦區(qū)DC值比較的結果顯示，MHE患者右側中央前回、右側枕中回及左側角回DC值較健康對照組降低，表明這些區(qū)域在全腦網絡節(jié)點中的連接強度和數量明顯減低。中央前回與運動控制和反應選擇密切相關［16］，被認為是鏡像神經元系統(tǒng)的核心區(qū)域，在動作理解和模仿中起著重要作用［17］，與各種認知功能的實現相關。本研究中MHE患者右側中央前回DC值降低表明該區(qū)域在全腦網絡節(jié)點中的中心程度減低，并暗示了其功能缺陷，中央前回DC值的降低可能是MHE患者運動功能受損的關鍵原因。ZHAN等［18］也發(fā)現MHE患者中央前回與第2個大腦子網絡〔主要包括默認網絡區(qū)域（如雙側后扣帶回、內側前額葉皮質）〕之間的功能連接降低，本研究結果與之一致。枕中回與視覺信息的收集、形成和加工［19］以及視覺性注意活動有關［20-21］，本研究中MHE患者右側枕中回DC值減低，可能提示MHE患者發(fā)生了視覺信息加工和視覺空間選擇性注意力自上而下調節(jié)的功能障礙。與此同時，本研究發(fā)現MHE患者的MoCA評分低于健康對照組，表明MHE患者視空間技能的受損情況嚴重。ZHANG等［22］通過動態(tài)功能連接特征分析也證實MHE患者大腦網絡動態(tài)圖形屬性異常，表現為視覺記憶功能的缺陷。視覺關聯(lián)區(qū)（枕中回、顳葉）可能是MHE患者易損腦區(qū)之一，該區(qū)域結構的破壞是導致MHE患者視覺功能減退的主要原因。角回功能的發(fā)揮對記憶提取至關重要，其可整合視覺與聽覺意象，幫助理解；此外，自下而上的注意也是通過頂葉皮質腹側注意網絡（包括角回）對相關記憶線索進行注意驅動而實現的［23］。本研究發(fā)現，與健康對照組相比，MHE患者左側角回DC值降低，該區(qū)域中節(jié)點數量及中心程度的減少可能干擾了MHE患者的信息處理過程，這可能是MHE患者注意力及記憶力受損的主要原因。此外，本研究還發(fā)現MHE患者右側額中回、左側顳中回以及右側頂下小葉和乙型肝炎肝硬化患者雙側顳中回DC值升高。額葉為大腦功能最發(fā)達的區(qū)域，與執(zhí)行控制功能、軀體運動功能、注意力控制及情感活動有關［24］，頂下小葉是默認網絡的重要組成部分，在記憶力及注意力等方面發(fā)揮著關鍵性作用［25］，顳中回作為視覺-聽覺信息處理的核心腦區(qū)，與視覺信息的整合和加工密切相關［26］。正如文獻報道所述，DC值的降低與功能損傷有關，而增加可能與功能的代償有關［27］，本研究中，這些區(qū)域DC值的升高可能為MHE及乙型肝炎肝硬化患者視覺、運動以及記憶判斷過程中的早期受損和代償神經機制提供了證據，這與ZAFIRIS等［28］基于任務態(tài)fMRI提供的早期肝性腦病視覺判斷過程中受損和補償性神經機制的證據相一致。因此，推測DC值增加可能是MHE引起認知缺陷的代償性表現。

本研究使用NCT-A、DST以及MoCA評分評估MHE患者認知損害的主要方向，其涉及多個認知領域，包括視空間與執(zhí)行功能、注意力與反應力、記憶、運動速度、運動準確度、延遲記憶以及計算和抽象思維［29-30］。結果發(fā)現MHE患者在NCT-A、DST及MoCA評分方面表現異常，具體包括視空間功能降低、短期記憶力減退、反應力及精細運動能力下降。除此之外，本研究將NCT-A、DST以及MoCA量表評分與MHE患者腦區(qū)DC值進行了相關性分析，結果發(fā)現DST評分與MHE患者左側顳上回的DC值呈正相關，NCT-A評分與MHE患者右側顳下回的DC值呈負相關；MHE患者MoCA評分與左側顳下回DC值呈負相關，與雙側額下回的DC值呈正相關。顳下回是視覺處理的關鍵腦區(qū)，參與視覺的形成和分析［31］，而顳上回（情景、聽覺記憶）和額下回（記憶、注意）在高級認知功能以及反應抑制加工中起著關鍵作用［32］?；谝陨蠑祿?，本研究認為這些異常的相關性分析結果可能提供了MHE患者認知損害的神經影像學證據；同時，結果也表明顳上回、顳下回及額下回的DC值改變程度越顯著，MHE患者認知功能受損也越嚴重。因此，結合既往研究［33-34］及本研究結果，推測MHE患者認知功能損害可能與靜息態(tài)腦功能連接異常有關，DC值可能是量化MHE患者認知功能損害改變嚴重程度的神經影像學標志物。

本研究通過DC腦功能連接指標探討了MHE患者腦功能網絡連接屬性的異常模式及功能腦區(qū)的變化特點，為深入探討MHE患者的神經影像機制提供了線索，也為MHE的早期診斷提供了影像學指標。但本研究還存在一定不足，首先，本研究樣本量較小，可能使結果存在一定偏倚。其次，由于OHE患者對磁共振掃描的依從性差，未納入本研究當中。最后，神經認知障礙代表了MHE的可逆性表現，因此未來應進行縱向研究以更好地闡明MHE發(fā)生的相關神經基礎。

綜上所述，本研究基于DC的分析法從網絡節(jié)點的角度探討了MHE腦功能網絡拓撲結構變化，研究發(fā)現MHE患者多個腦區(qū)功能連接異常且部分腦區(qū)DC值與NCT-A、DST以及MoCA評分相關，提示DC值可能是量化MHE患者認知功能改變嚴重程度的潛在神經影像標志物；本研究為MHE患者認知障礙的發(fā)生提供了影像學證據，并可能作為疾病發(fā)展的潛在影像學指標。

作者貢獻：楊旭宏負責研究實施、結果分析與解釋、文章構思、論文撰寫及修訂；王明磊、劉文瀟、馬萬龍、丁向春負責數據收集、整理及預處理；趙建國、黃雪瑩、王敏行負責統(tǒng)計學處理、研究的實施與可行性分析；王曉東負責論文修訂、質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-09-05；修回日期：2023-01-14）

（本文編輯：王世越）