POMT1基因變異在α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白病中的研究進(jìn)展

石潤(rùn)茜?徐盈?常媛媛?張建芳

【摘要】 蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1（POMT1）基因編碼的蛋白參與蛋白質(zhì)O-甘露糖基化修飾起始步驟，在細(xì)胞連接、神經(jīng)元遷移等多種生理過(guò)程發(fā)揮重要作用，α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白?。é?DGP）是一組由α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白（α-DG）O-糖基化缺陷所致的肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)疾病。POMT1基因作為α-DGP的致病基因之一，通常與癥狀嚴(yán)重、預(yù)后差的α-DGP表型密切相關(guān)。該文對(duì)POMT1基因變異相關(guān)α-DGP的診治、基因型-表型關(guān)系及可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，以期深入探索POMT1變異的致病機(jī)制，為POMT1基因變異相關(guān)α-DGP的分子生物學(xué)水平治療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 先天畸形；沃克-沃伯格綜合征；蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1基因；α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白??；

蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶；基因型-表型關(guān)系

Research progress on POMT1 gene variation in α-dystroglycanopathy Shi Runqian，Xu Ying， Chang Yuanyuan， Zhang Jianfang. Department of Gynecology and Obstetrics， the First Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University， Xian 710032， China

Corresponding author， Zhang Jianfang， E-mail： zhzhhao@163.com

【Abstract】 Protein O-mannosyl-transferase 1 （POMT1） gene-encoded protein participates in the initial step of protein O-mannosylation modification and plays an important role in various physiological processes，such as cell connection and neuronal migration，etc. α-dystroglycanopathy （α-DGP） is a group of muscular dystrophy-related diseases caused by defects in α-dystroglycan （α-DG） O-glycosylation. As one of the causative genes of α-DGP，POMT1 gene is usually closely correlated with clinical phenotype of α-DGP with severe symptoms and poor prognosis. In this article，clinical diagnosis and treatment，genotype-phenotype relationship，and possible pathogenesis of α-DGP associated with POMT1 gene variation were reviewed，aiming to further explore the pathogenic mechanism of POMT1 variation and provide new ideas for the molecular biology-level treatment of POMT1 gene variation-related α-DGP.

【Key words】 Congenital abnormality； Walker-Warburg syndrome； POMT1 gene； α-dystroglycanopathy；

Protein O-mannosyl-transferase； Genotype-phenotype relationship

α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白病（α-DGP）是一組罕見(jiàn)的肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)疾病，由α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白（α-DG）O-連接甘露糖基化缺陷導(dǎo)致。α-DGP是常染色體隱性遺傳病，患者通常表現(xiàn)為肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼部受累。目前已明確19種致病基因，主要分為3類：第一類為編碼抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白（DG）核心區(qū)域，如DAG1基因；第二類為參與DG蛋白翻譯后糖基化修飾的糖基化轉(zhuǎn)移酶基因，如POMT1基因；第三類為糖基轉(zhuǎn)移酶提供糖基化修飾底物的基因［1-2］。α-DG糖基化修飾是其與層粘連蛋白、軸突蛋白、基底膜聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)連接的必要反應(yīng)，確保了細(xì)胞內(nèi)外正常的物質(zhì)交換和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［3］。POMT1基因參與α-DG糖基化修飾過(guò)程起始步驟。因此，POMT1致病性變異引起糖基化修飾缺陷嚴(yán)重，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重α-DGP臨床表型?，F(xiàn)對(duì)POMT1基因變異致病機(jī)制、與其相關(guān)α-DGP的臨床特點(diǎn)及其基因型-表型關(guān)系等進(jìn)行總結(jié)。

一、POMT1基因概述

POMT1基因位于9號(hào)染色體9q34.13，編碼747個(gè)氨基酸，共有20個(gè)外顯子，全長(zhǎng)約21 kb。POMT1編碼蛋白質(zhì)O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1蛋白，該蛋白主要包括兩類高度保守的15個(gè)結(jié)構(gòu)域，即12個(gè)蛋白甘露糖基轉(zhuǎn)移酶（PMT）跨膜結(jié)構(gòu)域以及3個(gè)甘露糖基轉(zhuǎn)移酶受體、三磷酸肌醇受體、蘭尼堿受體（MIR）結(jié)構(gòu)域見(jiàn)圖1。POMT1蛋白是參與翻譯后修飾的重要蛋白之一，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過(guò)與蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶2（POMT2）形成甘露糖基轉(zhuǎn)移酶（POMT）復(fù)合物，在蛋白質(zhì)O-甘露糖基化的初始過(guò)程共同催化O-甘露糖殘基轉(zhuǎn)至絲氨酸/蘇氨酸末端［4］。POMT1蛋白在人類組織細(xì)胞中廣泛分布，在胎兒大腦、骨骼肌、心肌、睪丸等組織中含量尤其豐富。目前，研究最廣泛的POMT1蛋白作用底物為α-DG。α-DG定位于細(xì)胞膜，在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭等重要結(jié)構(gòu)高表達(dá)。高度甘露糖基化的α-DG介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞骨架間的相互作用，對(duì)于維持肌肉和腦的正常結(jié)構(gòu)有重要功能。

二、POMT1基因的變異類型及致病機(jī)制

已知的POMT1基因致病性變異包括無(wú)義變異、移碼變異、剪接位點(diǎn)變異、框內(nèi)刪失/刪失插入變異及錯(cuò)義變異，從純合變異到復(fù)合雜合變異不等。

POMT復(fù)合物參與的O-甘露糖基化在維持細(xì)胞完整性、細(xì)胞形態(tài)方面發(fā)揮重要作用。糖基化是生物體內(nèi)重要的翻譯后修飾過(guò)程，通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，從而提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。在小鼠胚胎早期發(fā)育中，POMT參與胚胎細(xì)胞間黏附連接形成，POMT1缺失對(duì)胚胎有致死性。果蠅POMT功能缺陷導(dǎo)致胚胎肌肉發(fā)育異常、感覺(jué)神經(jīng)元軸突連接異常［5］。

在人骨骼肌中，甘露糖基化缺陷使細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中的層粘連蛋白2（laminin 2）的連接異常，進(jìn)而使細(xì)胞骨架與肌動(dòng)蛋白無(wú)法正常連接。在神經(jīng)系統(tǒng)中，α-DG通過(guò)高度糖基化與具有層粘連蛋白球形結(jié)構(gòu)域的胞外配體結(jié)合，從而維持神經(jīng)元正常遷移等。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)元移行的支架，在O-甘露糖基化不足時(shí)，尾足無(wú)法與基底膜錨定，導(dǎo)致神經(jīng)元遷移過(guò)度或移行障礙，使腦皮質(zhì)異常分層，這是α-DGP患者顱腦結(jié)構(gòu)異常的重要原因之一。此外，有研究認(rèn)為α-DGP患者智力發(fā)育遲緩與α-DG糖基化不足也密切相關(guān)。當(dāng)小鼠神經(jīng)元α-DG糖基化不足時(shí)，其海馬的長(zhǎng)期增益效應(yīng)（LTP）被顯著抑制，與之相應(yīng)的學(xué)習(xí)記憶能力也顯著降低［4］。然而，α-DG糖基化不足并不能解釋全部臨床表型［6］。既往研究發(fā)現(xiàn)，多種哺乳動(dòng)物腦中細(xì)胞外基質(zhì)為高度O-甘露糖基化，在小鼠視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)存在其他O-甘露糖基化修飾蛋白，但具體分子及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究［7］。

三、α-DGP臨床表現(xiàn)

α-DGP作為一組常染色體隱性遺傳病，通常累及多個(gè)系統(tǒng)。其主要臨床表現(xiàn)包括不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肌無(wú)力，可伴眼部受累、關(guān)節(jié)畸形及癲癇發(fā)作等?；颊咧橇?、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育通常受影響。臨床表型根據(jù)起病時(shí)間、疾病進(jìn)展及癥狀嚴(yán)重程度可分為沃克-沃伯格綜合征（WWS）、肌-眼-腦?。∕EB）、福山型先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良（FCMD）、先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良1C型（MDC1C）、先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良1D型（MDC1D）、先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良伴智力障礙（CMD-MR）、不伴智力障礙的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良（LGMD）或伴智力障礙的LGMD（LGMD-MR）［6］。

四、POMT1基因相關(guān)α-DGP的異質(zhì)性

1. POMT1基因變異相關(guān)α-DGP臨床表現(xiàn)

POMT1基因致病性變異導(dǎo)致POMT活性降低或喪失，進(jìn)而使α-DG的糖基化合成減少，從而導(dǎo)致α-DGP的發(fā)生。截至2023年1月，人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）共收錄99種疾病相關(guān)變異。與POMT1基因致病性變異相關(guān)α-DGP的臨床表型主要包括有WWS、MEB、CMD-MR、LGMD。

WWS是α-DGP中最嚴(yán)重的表型，患者多在1歲內(nèi)夭折，僅少數(shù)患兒可存活至3歲左右［5］。其特征性腦部受累表現(xiàn)為鵝卵石樣無(wú)腦回畸形伴小腦或腦干發(fā)育不全。WWS患者發(fā)病年齡早，通常在出生或出生后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力、肌張力低下、智力發(fā)育及運(yùn)動(dòng)能力嚴(yán)重低下，部分患者伴有癲癇發(fā)作。頭顱MRI可顯示Ⅱ型無(wú)腦回畸形、胼胝體缺失或發(fā)育不全、小腦及腦干發(fā)育異常、腦白質(zhì)髓鞘異常、嚴(yán)重腦積水、枕骨腦膜膨出等。疾病累及眼部時(shí)，可出現(xiàn)高度近視、青光眼、白內(nèi)障、水牛眼、小眼畸形、視網(wǎng)膜發(fā)育異?；蛎撀浼耙暽窠?jīng)發(fā)育不良或萎縮等［8-10］。其他罕見(jiàn)癥狀包括男性外生殖器發(fā)育不良、腎積水以及唇腭裂等［11-12］。

MEB的臨床表現(xiàn)與WWS部分重疊，但大多數(shù)患者疾病進(jìn)展速度與表型嚴(yán)重程度輕于WWS，部分患者病情快速進(jìn)展，平均生存年齡為18歲［9］?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為肌力和肌張力低下伴有關(guān)節(jié)攣縮、眼部異常、智力低下，偶見(jiàn)癲癇發(fā)作。MEB患者眼部受累是其典型癥狀，易出現(xiàn)青光眼、青少年白內(nèi)障、眼球震顫、進(jìn)行性視網(wǎng)膜萎縮以及變性近視。此外，視覺(jué)誘發(fā)電位延遲出現(xiàn)且異常升高是其特征性表現(xiàn)。MEB患者顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異?？杀憩F(xiàn)為腦積水、鵝卵石樣無(wú)腦回畸形、巨腦回、多小腦回、小腦輕度發(fā)育不全伴小腦囊腫、腦干扁平和扭折、腦橋發(fā)育不良及透明隔/胼胝體發(fā)育不全等［6］。

CMD-MR臨床表型輕，通常無(wú)眼部畸形?；颊呒o(wú)力癥狀出現(xiàn)較早，多數(shù)存在智力發(fā)育遲緩，可伴輕度頭顱結(jié)構(gòu)畸形，但畸形程度與智力障礙程度具有差異性。隨患者年齡增長(zhǎng)，智力可在一定程度有所提升，但仍低于正常水平［13］。

LGMD主要累及肢體近端的肌肉、關(guān)節(jié)?；颊吲R床表現(xiàn)異質(zhì)性大，起病時(shí)間晚，癥狀較輕，病情進(jìn)展緩慢，通常在成年后喪失運(yùn)動(dòng)能力。LGMD主要包括LGMD2K、LGMD2N、LGMD2O等多種亞型。POMT1基因變異與LGMD2K亞型臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，早期可出現(xiàn)肢體近端肌無(wú)力進(jìn)行性加重，半數(shù)患者可伴踝關(guān)節(jié)攣縮，60%患者合并有智力發(fā)育遲緩，部分患者可見(jiàn)小腦畸形、左心室擴(kuò)張等癥狀［14-16］。

2. POMT1基因變異相關(guān)α-DGP基因型-表型關(guān)系

目前，普遍認(rèn)為α-DGP表型嚴(yán)重程度與POMT活性呈負(fù)相關(guān)，POMT活性越高，臨床表型越輕。通常當(dāng)變異位點(diǎn)處于PMT/MIR結(jié)構(gòu)域時(shí)，POMT活性受損程度更大，臨床表型較嚴(yán)重［17-18］。

在POMT1基因純合變異中，無(wú)論變異位點(diǎn)是否接近POMT1蛋白羧基端非結(jié)構(gòu)域內(nèi)，無(wú)義變異或移碼變異均導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床表型，如WWS、MEB等。錯(cuò)義變異表型相對(duì)較輕，但該變異發(fā)生在蛋白結(jié)構(gòu)域內(nèi)氨基酸高度保守區(qū)域時(shí)，也可出現(xiàn)WWS或MEB等嚴(yán)重表型。見(jiàn)表1。

POMT1基因復(fù)合雜合變異在POMT1基因相關(guān)α-DGP患者中更為多見(jiàn)，這類患者臨床表型的嚴(yán)重程度與2個(gè)等位基因的變異類型及變異位點(diǎn)均密切相關(guān)。無(wú)義變異和（或）移碼變異同時(shí)存在時(shí)，常表現(xiàn)為WWS。復(fù)合雜合變異中包括一種錯(cuò)義變異時(shí)，表型嚴(yán)重程度與錯(cuò)義變異位點(diǎn)、變異前后氨基酸理化性質(zhì)異質(zhì)性大小相關(guān)。錯(cuò)義變異位點(diǎn)處于結(jié)構(gòu)域或高度保守區(qū)域時(shí)，臨床表型相對(duì)更重，這可能由于發(fā)生在高度保守區(qū)域的錯(cuò)義變異會(huì)影響結(jié)構(gòu)域正常構(gòu)象及功能。見(jiàn)表2。

對(duì)于剪接位點(diǎn)變異，疾病嚴(yán)重程度與轉(zhuǎn)錄后mRNA保留的正常片段長(zhǎng)度有關(guān)。剪接位點(diǎn)變異通常會(huì)導(dǎo)致重要外顯子的缺失或移碼變異，純合變異表型通常更嚴(yán)重。若剪接位點(diǎn)變異及錯(cuò)義變異同時(shí)存在，需分析兩者對(duì)表型及預(yù)后的共同影響。

五、POMT1變異相關(guān)α-DGP的診斷與治療

目前，α-DGP的診斷方式主要包括測(cè)定患者的甘露糖基轉(zhuǎn)移酶活性喪失程度、蛋白免疫印跡法檢測(cè)α-DG低糖基化水平、出生后的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)以及全外顯子測(cè)序（WES）技術(shù)等。隨著WES技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，其在明確α-DGP患者的基因診斷、提供遺傳咨詢、輔助產(chǎn)前診斷等方面發(fā)揮了重要作用［40-42］。對(duì)于有α-DGP患者的家庭，盡管患者父母在再次生育時(shí)可通過(guò)胎兒超聲檢查判斷胎兒是否存在顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，輔助診斷α-DGP，但該項(xiàng)檢查至少在孕20周后方可進(jìn)行。胚胎植入前單基因病遺傳學(xué)檢測(cè)能更早預(yù)防α-DGP再次發(fā)生。此外，體外培養(yǎng)患者真皮成纖維細(xì)胞，檢測(cè)其POMT活性及糖基化程度，可能是準(zhǔn)確評(píng)估低齡患者POMT1基因變異預(yù)后的方法之一［17］。

由于POMT1基因相關(guān)α-DGP患者表型及預(yù)后的異質(zhì)性大，目前其臨床治療仍以個(gè)體化對(duì)癥治療、提高患者生活質(zhì)量為主。大多數(shù)對(duì)癥治療僅限于維持肢體長(zhǎng)時(shí)間的活動(dòng)功能及預(yù)防并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)功能鍛煉、跟腱攣縮松解、心肺功能早期篩查等。目前仍缺乏針對(duì)患者腦部畸形的有效療法，盡管有手術(shù)治療WWS患者的成功案例，但術(shù)后并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后等問(wèn)題不容忽視［8， 43］。此外，由于WWS患者在胚胎發(fā)育早期即存在神經(jīng)元遷移異常，顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)異常成為改善癥狀手術(shù)的難點(diǎn)［44］。隨著基因組學(xué)的不斷發(fā)展，更加精準(zhǔn)的基因治療方法被不斷應(yīng)用于臨床。因此，需要進(jìn)一步研究改善此類患者預(yù)后的相關(guān)療法。

六、結(jié) 語(yǔ)

POMT1基因變異通常導(dǎo)致較嚴(yán)重的α-DGP表型。盡管部分POMT1基因錯(cuò)義變異的臨床表型較輕，但多數(shù)患者智力發(fā)育依然受到嚴(yán)重影響。α-DG并非POMT復(fù)合物的唯一作用底物，因此探索其他作用底物及作用機(jī)制對(duì)解釋臨床表型異質(zhì)性十分必要。由于α-DGP患者對(duì)家庭和社會(huì)有巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，需要加強(qiáng)對(duì)高危人群的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷，降低α-DGP的發(fā)病率。隨著分子生物學(xué)治療手段逐漸運(yùn)用于臨床，探索POMT1相關(guān)α-DGP的基因治療方法對(duì)改善患者癥狀及預(yù)后意義重大。

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（收稿日期：2023-05-17）

（本文編輯：林燕薇）