新鮮周期胚胎移植治療原發(fā)性與繼發(fā)性不孕癥的妊娠結(jié)局差異及影響因素分析

熊瑤?葉朝陽

【摘要】目的 分析原發(fā)性與繼發(fā)性不孕癥患者新鮮周期胚胎移植的妊娠結(jié)局及影響因素。方法 收集行新鮮周期胚胎移植的不孕癥患者資料，按照不孕類型分為原發(fā)性不孕癥組和繼發(fā)性不孕癥組，比較2組臨床資料、不孕因素、妊娠結(jié)局，應用多因素Logistic回歸分析不同妊娠結(jié)局的影響因素。結(jié)果 原發(fā)性不孕癥組的臨床妊娠率、活產(chǎn)發(fā)生率均高于繼發(fā)性不孕癥組（P均< 0.05）。女方年齡、不孕年限、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度為臨床妊娠的影響因素（P < 0.05）。對于臨床妊娠結(jié)局，未校正任何臨床特征，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的臨床妊娠OR值為1.34（1.14～1.59），P < 0.001；校正男女雙方及胚胎因素后，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的臨床妊娠OR值為1.25 （1.02～1.53），P = 0.032。對于活產(chǎn)結(jié)局，未校正任何因素情況下，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的活產(chǎn)OR值為1.48 （1.08～2.13），P = 0.014；校正男女方、胚胎因素，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的活產(chǎn)OR值為1.27 （0.86～1.88），P = 0.237。結(jié)論 新鮮周期胚胎移植中，原發(fā)性不孕癥較繼發(fā)性不孕癥能獲得更好的妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】不孕癥；胚胎移植；新鮮周期；輔助生殖；妊娠結(jié)局；影響因素

Pregnancy outcomes and influencing factors of fresh embryo transfer cycle for primary and secondary infertility Xiong Yao，Ye Zhaoyang. Reproductive Center， Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province， Wuhan 430000， China

Corresponding author， Ye Zhaoyang， E-mail： yezhaoyang111@foxmail.com

【Abstract】Objective To analyze the pregnancy outcomes and influencing factors of fresh embryo transfer cycle in patients with primary and secondary infertility. Methods Clinical data of infertility patients who underwent fresh embryo transfer cycle were collected. All patients were divided into the primary and secondary infertility groups according to the type of infertility. Clinical data，infertility factors and pregnancy outcomes were statistically compared between two groups. The influencing factors of different pregnancy outcomes were identified by logistic regression analysis. Results The clinical pregnancy and live birth rates in the primary infertility group were higher than those in the secondary infertility group （both P < 0.05）. There was no statistical difference in the incidence of spontaneous abortion. Maternal age，duration of infertility，number of oocytes retrieved，number of high-quality embryos and endometrial thickness were correlated with clinical pregnancy （all P < 0.05）. For clinical pregnancy outcomes，without adjusting for any clinical characteristics，the odds ratio （OR） for clinical pregnancy between primary and secondary infertility was 1.34 （1.14-1.59， P < 0.001）. After adjusting for male and female factors as well as embryo factors，the OR for clinical pregnancy between primary and secondary infertility was 1.25 （1.02-1.53， P = 0.032）. For live birth outcomes，without adjusting for any factors，the OR for live birth between primary and secondary infertility was 1.48 （1.08-2.13， P = 0.014）. After adjusting for male and female factors as well as embryo factors，the OR for live birth between primary and secondary infertility was 1.27 （0.86-1.88， P = 0.237）. Conclusion In the fresh embryo transfer cycle，higher clinical pregnancy and live birth rates can be obtained in primary infertility patients compared with their counterparts with secondary infertility.

【Key words】Infertility； Embryo transfer； Fresh cycle； Assisted reproductive technology； Pregnancy outcome；

Influencing factor

不孕癥的醫(yī)學定義為一年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而沒有成功妊娠。受女性平均初婚年齡超過30歲、生活環(huán)境受污染、工作壓力增加等因素的影響，我國已步入高不孕不育率國家行列，全國不孕（育）癥的發(fā)生率約為18%，全國接近4 800萬對夫婦存在生殖健康問題［1］。新鮮周期胚胎移植是輔助生殖技術(shù)（ART）的一種移植方式，已被證實能有效治療不孕癥，但不同類型不孕癥的治療結(jié)局是否存在差異尚不明確。本文采用回顧性分析，對比分析原發(fā)性與繼發(fā)性不孕癥患者行新鮮周期胚胎移植治療后的妊娠結(jié)局及影響因素，以期對“三孩”形勢下生殖健康、助孕優(yōu)生提供參考及建議。

對象與方法

一、研究對象

選擇2017年1月至2021年12月于湖北省婦幼保健院生殖科診斷為不孕癥并行新鮮周期移植的2 263例患者為研究對象。排除合并精神疾病、腫瘤、嚴重基礎疾病者。本研究經(jīng)湖北省婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準［批件號：〔2023〕 IEC（048）號］，所有患者均已簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 臨床資料收集

記錄患者及其配偶的一般情況如年齡、BMI、不孕年限、基礎激素水平等，促排卵資料如促性腺激素（Gn）劑量、使用時間等，胚胎資料如優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。

2. 分 組

根據(jù)患者的不孕類型分為原發(fā)性不孕癥組和繼發(fā)性不孕癥組。原發(fā)性不孕癥：符合不孕癥診斷標準且既往無妊娠史。繼發(fā)性不孕癥：符合不孕癥診斷標準且既往有妊娠史。不孕因素分為女性因素、男性因素、雙方因素及不明原因不孕4大類。其中，女性因素包含盆腔及輸卵管疾病、卵巢功能減退、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、多重因素等。男性因素包含精液異常（少弱精癥、畸精癥、無精癥、精液不液化）、無精癥、性功能障礙、多重因素等。

3. 觀察內(nèi)容

觀察2組的妊娠及新生兒結(jié)局。妊娠結(jié)局包括臨床妊娠、多胎妊娠、活產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量新生兒、死產(chǎn)等類型。本文主要研究原發(fā)性不孕癥和繼發(fā)性不孕癥對妊娠結(jié)局的影響，主要包括是否臨床妊娠及是否活產(chǎn)兩種結(jié)局。臨床妊娠賦值為1，未妊娠賦值為0。活產(chǎn)賦值為1，死產(chǎn)賦值為0。

三、統(tǒng)計學處理

使用R 4.3進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ 2檢驗。針對妊娠結(jié)局分別進行Logistic回歸，先使用單因素Logistic分析2種結(jié)局的主要影響因素，再使用多因素Logistic回歸分析原發(fā)性不孕癥與繼發(fā)性不孕癥對2種結(jié)局的影響，并逐步校正混雜因素。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、原發(fā)性不孕癥組和繼發(fā)性不孕癥組的臨床資料比較

共納入2 263例患者。原發(fā)性不孕癥組1 059例，使用短效長方案495例、長效長方案3例、拮抗劑方案229例、卵子解凍方案20例、卵泡期超長方案311例、微刺激方案1例。繼發(fā)性不孕癥組1 204例，使用短效長方案517例、長效長方案6例、拮抗劑方案379例、卵子解凍方案18例、卵泡期超長方案278例、微刺激方案4例，自然周期2例。2組在男方精液體積、密度、精子活動度（PR），女方體質(zhì)量，基礎卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2），基礎和HCG日孕酮（P）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）；在男方年齡，女方年齡、BMI，不孕年限，基礎黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、睪酮（T）、抗米勒管激素（AMH），Gn總量，HCG日E2、LH，獲卵數(shù)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，移植日E2、內(nèi)膜厚度比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。見表1。

原發(fā)性不孕癥組移植1、2枚胚胎數(shù)分別為139例（13.1%）、920例（86.9%），繼發(fā)性不孕癥組分別為268例（22.3%）、936例（77.7%），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ ?=31.249，P < 0.001）。2組的不孕因素類型比較差異也有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

二、原發(fā)性不孕癥組和繼發(fā)性不孕癥組妊娠結(jié)局情況比較

原發(fā)性不孕癥組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率均高于繼發(fā)性不孕癥組（P均< 0.05）。見表3。

三、不孕癥患者ART妊娠結(jié)局影響因素的Logistic回歸分析

1. 單因素Logistic回歸分析

女方年齡、不孕年限、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度為臨床妊娠的影響因素（P均< 0.05）。男方PR、女方年齡、基礎T、基礎AMH是活產(chǎn)的影響因素（P均< 0.05）。不孕因素（盆腔及輸卵管疾病、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、精液異常、無精癥、性功能障礙、不明原因）對各個結(jié)局的影響差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。見表4。

2. 多因素Logistic回歸分析

未校正任何因素情況下（模型1）原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的臨床妊娠OR值為1.34 （1.14～1.59），P < 0.001；校正男女方因素（模型2），包括不孕類型、男方年齡、女方年齡、不孕年限、基礎PRL、基礎T、基礎AMH、Gn總量、HCG日E2、HCG日LH、移植日E2、移植日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵總數(shù)，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的臨床妊娠OR值為1.30（1.07～1.59），P =

0.009；分析校正胚胎因素（模型3），胚胎因素包括優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和移植胚胎數(shù)，原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的臨床妊娠OR值為1.25 （1.02～1.53），P = 0.032。未校正任何因素情況下（模型1）原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的活產(chǎn)OR值為1.48 （1.08～2.13），P = 0.014；校正男女方因素（模型2），原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的活產(chǎn)OR值為1.33 （0.90～1.96），P = 0.156；校正胚胎因素（模型3），原發(fā)性不孕相對繼發(fā)性不孕的活產(chǎn)OR值為1.27（0.86～1.88），P = 0.237。見表5。

討論

不孕癥的病因復雜，既往研究中不孕癥的常見原因有多囊卵巢綜合征、輸卵管疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、男性因素不育及不明原因不孕等［2］。本研究中，盆腔及輸卵管疾病在2組的不孕因素中均占比最高。有研究表明盆腔感染性疾病、宮腹腔手術(shù)史、子宮內(nèi)膜異位癥和先天畸形等均可導致盆腔及輸卵管疾病。且在繼發(fā)性不孕患者中該病的發(fā)生率更高，其原因可能與前次妊娠時不恰當?shù)膶m腔操作、不周的術(shù)后護理相關(guān)［3-4］。多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥在原發(fā)性不孕癥組的占比更高，主要由于該病多為原發(fā)性疾病，大約62%的患者在初潮時即發(fā)?。?］。

男性因素在不孕癥中的影響日益受到關(guān)注，成年男性年齡的增加可導致生育能力逐步下降，男性遺傳因素（如Y染色體微缺失、基因多態(tài)性等）、職業(yè)因素（如高溫作業(yè)、接觸化學物質(zhì)工作等）、環(huán)境因素（如食品、飲水污染等）、不良習慣（如吸煙、飲酒等）等均可導致精液異常、無精癥、性功能障礙的發(fā)生率增加［6］。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性不孕癥組男性平均年齡低于繼發(fā)性不孕癥組。原發(fā)性不孕癥組中精液異常、無精癥、性功能障礙的發(fā)生率高于繼發(fā)性不孕癥組。然而，本研究結(jié)果僅觀察到新鮮周期移植中，男方PR是活產(chǎn)的影響因素。

既往研究中并未系統(tǒng)分析原發(fā)性與繼發(fā)性不孕癥經(jīng)ART治療后妊娠結(jié)局的差異及影響因素［7］。本研究中，原發(fā)性不孕癥組在治療后臨床妊娠率、活產(chǎn)率方面均高于繼發(fā)性不孕癥組。原發(fā)性與繼發(fā)性不孕癥在經(jīng)過新鮮周期胚胎移植治療后的臨床妊娠率、活產(chǎn)率比較差異均有統(tǒng)計學意義。單因素回歸分析顯示女方年齡大、不孕年限長、獲卵數(shù)的增加不利于提高臨床妊娠率，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度的增加能提高臨床妊娠率。女方高齡、不孕年限長、獲卵數(shù)多、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)少、內(nèi)膜厚度薄為臨床妊娠的危險因素。有研究表明，年齡是估計卵巢儲備、預測卵巢反應性最重要的指標，卵巢儲備隨著年齡增長而顯著下降，其次是遺傳、醫(yī)源性因素、免疫和感染［8］。獲卵數(shù)增加亦可能降低臨床妊娠率。ART后多胎妊娠的影響因素包括移植胚胎數(shù)、女方年齡、HCG日孕酮水平、獲卵數(shù)、胚胎質(zhì)量［9-10］。

對活產(chǎn)結(jié)局有影響的危險因素包括男方精子活動度、女方年齡、基礎T及基礎AMH。有研究提示，男方PR增高與活產(chǎn)率增高相關(guān)，采用自然周期方案治療的不孕癥患者，不孕年限與女方年齡均與活產(chǎn)率呈負相關(guān)，可作為活產(chǎn)率的預測因子［11］。子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率呈正相關(guān)，但不影響活產(chǎn)率［12］。既往研究顯示基礎AMH水平與活產(chǎn)率的相關(guān)性尚不明確［13］。本研究結(jié)果支持基礎AMH水平作為評估ART治療不孕癥后活產(chǎn)率的預測因子之一，有待進一步研究探討其預測意義。

有研究顯示，單胚胎移植周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率低于雙胚胎移植，此外也降低多胎妊娠的可能性及早產(chǎn)和低體質(zhì)量新生兒等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率［14］。也有研究表明，移植2枚優(yōu)質(zhì)囊胚與移植1枚優(yōu)質(zhì)囊胚的臨床妊娠率和活產(chǎn)率相近，但移植1枚優(yōu)質(zhì)囊胚的多胎妊娠率、早產(chǎn)率和流產(chǎn)率低于移植2枚優(yōu)質(zhì)囊胚［15］。本研究也顯示移植胚胎數(shù)量對妊娠結(jié)局有一定影響。

多因素回歸分析顯示，對于臨床妊娠結(jié)局，繼發(fā)性不孕癥可能是未妊娠的獨立危險因素。對于活產(chǎn)結(jié)局，繼發(fā)性不孕癥是非活產(chǎn)潛在危險因素。既往研究較少分析原發(fā)性不孕癥、繼發(fā)性不孕癥等相關(guān)臨床指標與妊娠結(jié)局間的關(guān)系。本研究表明新鮮周期胚胎移植治療原發(fā)性不孕癥組的臨床妊娠率、活產(chǎn)發(fā)生率高于繼發(fā)性不孕癥組。

綜上所述，新鮮周期胚胎移植中，原發(fā)性不孕癥較繼發(fā)性不孕癥能獲得更好的妊娠結(jié)局。鑒于不同妊娠結(jié)局的影響因素構(gòu)成復雜，部分影響因素有待進一步評估臨床意義。

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（收稿日期：2023-03-25）

（本文編輯：林燕薇）