【評(píng)論】術(shù)中腹腔熱灌注化療治療局部晚期結(jié)腸癌的有效性和安全性評(píng)估：一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)

評(píng)論者：張榮欣（中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科，廣東廣州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

重要性：局部晚期結(jié)腸癌（T4期）患者的腹膜轉(zhuǎn)移在手術(shù)切除后3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率預(yù)計(jì)接近25%，并且這與預(yù)后不良相關(guān)。關(guān)于預(yù)防性腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）給這類患者帶來(lái)的臨床益處存在爭(zhēng)議。

目的：評(píng)估術(shù)中HIPEC治療局部晚期結(jié)腸癌的有效性和安全性。設(shè)計(jì)、設(shè)置和入組：這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)于2015 年11 月15 日至2021 年3 月9 日在西班牙的17 個(gè)癌癥中心進(jìn)行。入組患者年齡為18～75歲，術(shù)前診斷為局部晚期原發(fā)性結(jié)腸癌（cT4N0～2M0期）。

干預(yù)措施：患者按照1∶1的比例隨機(jī)分配接受細(xì)胞減滅術(shù)+使用絲裂霉素C的HIPEC（歸為研究組，30 mg/m2，維持60 min）或單獨(dú)細(xì)胞減滅術(shù)（歸為比較組），其后均進(jìn)行全身輔助化療。意向治療人群的隨機(jī)化處理是通過(guò)基于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)進(jìn)行的，并且按照癌癥中心和性別進(jìn)行分層。

主要結(jié)局和措施：主要結(jié)局指標(biāo)是3 年局部控制（locoregional control，LC）率，定義為接受意向治療的無(wú)腹膜疾病復(fù)發(fā)的患者比例。次要結(jié)局指標(biāo)是無(wú)病生存情況、總生存情況、并發(fā)癥和毒性反應(yīng)發(fā)生率。

結(jié)果：總共招募了184例患者并進(jìn)行隨機(jī)分組（研究組，n=89；比較組，n=95）。平均年齡為（61.5±9.2）歲，其中111 例（60.3%）為男性。中位隨訪時(shí)間為36 個(gè)月（IQR，27～36 個(gè)月）。兩組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床特征相近。研究組的3年LC 率（97.6%） 高于比較組（87.6%），Log-rankP=0.03，HR=0.21，95%CI為0.05～0.95。兩組的無(wú)病生存率（研究組，81.2%；比較組，78.0%；Log-rankP=0.22；HR=0.71，95%CI為0.41～1.22）及總生存率（研究組，91.7%；比較組，92.9%；Log-rankP=0.68；HR=0.79，95%CI為0.26～2.37）相近。pT4期患者從研究組的治療方案中獲得顯著的關(guān)于3年LC率的臨床獲益（研究組，98.3%；比較組，82.1%；Log-rankP=0.003；HR=0.09，95%CI為0.01～0.70）。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率及毒性反應(yīng)發(fā)生率相近。

結(jié)論：在這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)手術(shù)相比，在局部晚期結(jié)腸癌完整手術(shù)切除的基礎(chǔ)上加用HIPEC提高了患者的3年LC率。關(guān)于局部晚期結(jié)直腸癌患者的治療應(yīng)考慮采用這種方案。

【評(píng)論】關(guān)于腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療局部晚期結(jié)腸癌的療效終于迎來(lái)前瞻性Ⅲ期臨床研究證據(jù)。腹膜是局部晚期結(jié)腸癌最常見(jiàn)的播散部位，文獻(xiàn)報(bào)道約10%的結(jié)腸癌患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移[1]。腹膜轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后明顯劣于其他的孤立部位轉(zhuǎn)移的患者[2]。然而，目前臨床醫(yī)師對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移患者的診斷與治療都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。關(guān)于患者的診斷，傳統(tǒng)的診斷手段往往是CT、MRI、PET/CT 等影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和基于醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的體格檢查，但是診斷的準(zhǔn)確性和敏感性仍很難讓人滿意[3]。診斷腹膜轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基于腹腔鏡探查或剖腹探查等有創(chuàng)診斷結(jié)果，但其所帶來(lái)的操作創(chuàng)傷及相應(yīng)的治療費(fèi)用也讓這種診斷方式頗有爭(zhēng)議。關(guān)于患者的治療，目前治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的主要手段仍然為有效的細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC，但是既往的臨床研究所獲得的研究結(jié)果并不一致[4-7]。此前關(guān)于細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC 的最著名的臨床研究是PRODIGE 7，研究入組了265 例患者進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)比分析，但是研究結(jié)果并未體現(xiàn)出HIPEC 能帶來(lái)生存獲益[6]。

該研究HIPECT4（NCT02614534）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，自2015年11月至2021年3 月在西班牙的17 個(gè)癌癥中心實(shí)施，以探索絲裂霉素C（30 mg/m2，維持60 min）是否可以提高臨床分期為T(mén)4N0～2M0期的局部晚期結(jié)腸癌的局部控制率。研究結(jié)果顯示，研究組的3 年局部控制率高于比較組，然而兩組的無(wú)病生存率、總生存率均相近。

關(guān)于結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療，既往均未能證實(shí)HIPEC 能夠給患者帶來(lái)獲益，而且HIPEC 的應(yīng)用也面臨幾個(gè)問(wèn)題：（1）使用何種藥物；（2）熱灌注的頻率；（3）具體操作參數(shù)。該研究是第一個(gè)使用絲裂霉素C 作為HIPEC 所用藥物的臨床研究，雖然在局部控制率方面似乎能夠帶來(lái)獲益，但是此獲益并未轉(zhuǎn)化為生存獲益。此外，評(píng)論者認(rèn)為該研究也存在一定的局限性：（1）影像學(xué)分期的局限性，與既往研究類似，影像學(xué)分期的準(zhǔn)確性約為65%。過(guò)度分期的患者存在接受過(guò)度治療的嫌疑，但是這個(gè)局限性在類似設(shè)計(jì)方法的研究中均無(wú)法完全避免；（2）該研究的樣本量偏??；（3）該研究的腫瘤局部控制率指標(biāo)得出了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但是研究者未觀察到患者有生存獲益，這可能是因?yàn)榫植靠刂坡屎茈y轉(zhuǎn)化為生存獲益，也可能是因?yàn)樵撗芯康碾S訪時(shí)間不足。

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療目前仍面臨許多亟待解決的問(wèn)題，我們?nèi)孕枰嗟淖C據(jù)來(lái)支持具體治療方案的有效性并加以改進(jìn)。