克羅恩病直腸肛管狹窄的研究現(xiàn)狀*

潘唯瀟，葛媛媛，丁康△

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210009

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院肛腸科 江蘇南京 210001

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種病因尚不明確的非特異性炎性腸病，從口腔至肛門的各段消化道均可受累，但多見于末端回腸和近端結(jié)腸?？肆_恩病容易引起肛瘺、皮贅、肛裂和直腸肛管狹窄等肛周病變，這些肛周病變可能是克羅恩病的首發(fā)癥狀?？肆_恩病直腸肛管狹窄的患者常表現(xiàn)為排糞困難、大便失禁或急便感，但也有少部分患者并未有特殊不適，或僅表現(xiàn)為排稀水樣便或糊狀便[1]。此外如果患者長期排糞困難，還會導(dǎo)致肛門分泌物增多，進而引起肛周濕疹和皮炎等[2]。慢性克羅恩病直腸肛管狹窄還可能與慢性炎癥引起的肛門直腸癌有關(guān)[3]，對于有長期肛周病史的患者，任何新發(fā)癥狀都要警惕惡性腫瘤的發(fā)生[4]。

1 流行病學(xué)

克羅恩病合并肛周病變的發(fā)生率為18.7%，約11.5%的患者在疾病診斷時或診斷前就已經(jīng)出現(xiàn)肛周表現(xiàn)，其中約60%的患者在診斷的1年內(nèi)有肛周受累史[5]。直腸肛管狹窄由于直腸或肛管部位的皮膚或黏膜被結(jié)締組織所取代，導(dǎo)致直腸或肛管的管壁增厚和管徑縮小，患者表現(xiàn)為排糞困難、大便變細、排糞次數(shù)增多等一系列癥狀，在克羅恩病肛周病變患者中，5%的患者表現(xiàn)為嚴重的直腸肛管狹窄[6]。一項單中心研究發(fā)現(xiàn)在139例克羅恩病肛瘺患者中，同時合并直腸肛管狹窄的發(fā)生率為31.7%，遠高于肛裂、膿腫和直腸陰道瘺等，該研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸型克羅恩病的直腸肛管狹窄發(fā)生率（48.6%）遠高于回腸型（18.2%）和回結(jié)腸型（29.0%）[7]。

2 診斷

克羅恩病直腸肛管狹窄精準治療的前提是對患者病情進行全面評估與診斷，內(nèi)容包括狹窄的長度與程度、狹窄下緣距肛門邊緣的距離、肛門括約肌的狀態(tài)、狹窄對肛門功能的影響以及是否合并其他相關(guān)病變（如肛瘺、潰瘍、膿腫）等[8]。直腸指診是評估是否存在直腸肛管狹窄的最簡單易行的方式。正常情況下，直腸指診時示指會稍感緊迫，但能順利通過肛管；當存在狹窄時，檢查者示指往往通過困難，并可觸摸到質(zhì)硬且彈性差的狹窄環(huán)；當狹窄嚴重時，直腸指診往往會使患者產(chǎn)生劇烈疼痛，此情況下可以在麻醉下進行檢查，以更好地放松肛門括約肌，并在出現(xiàn)肛周并發(fā)癥時同步進行干預(yù)。

肛門鏡、乙狀結(jié)腸鏡和纖維結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)縮小的腸腔以及腸道黏膜的糜爛、潰瘍和出血等，從而了解狹窄的位置及程度，亦可用于克羅恩病直腸肛管狹窄的輔助診斷。對于狹窄嚴重者，可使用小兒結(jié)腸鏡，以便于通過肛管區(qū)域，但內(nèi)窺鏡檢查在很大程度上仍受到管腔狹窄的限制。氣鋇灌腸雙重造影亦可提示狹窄環(huán)的位置、范圍及程度，但其器械操作較復(fù)雜且具有一定的輻射。

肛門內(nèi)超聲檢查作為一種非侵入性的檢查方式，具有三維評估的優(yōu)勢，對于克羅恩病肛周病變的診斷準確率為56%～100%，對肛門括約肌的評估效果較好，但無法評估病變部位的炎性特征[9]，且對于狹窄嚴重的患者并不適用。經(jīng)會陰3D超聲檢查可作為一種替代方法，該檢查容易實施且無創(chuàng)，可提供狹窄的長度及程度、肛門括約肌和黏膜層的具體情況等信息，同時還可預(yù)測是否可能發(fā)生侵襲性肛門癌，但由于視野有限，經(jīng)會陰3D超聲檢查往往無法顯示整個直腸[10]。

法國結(jié)直腸病專家共識建議將直腸指診（必要時在麻醉下進行）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和內(nèi)鏡下活檢用于診斷克羅恩病直腸肛管狹窄[8]，以此來判斷狹窄的性質(zhì)。MRI在診斷克羅恩病肛周病變方面較麻醉下直腸指診的準確性更高，且其在顯示疾病范圍方面優(yōu)于內(nèi)窺鏡、計算機斷層掃描成像（computed tomography，CT）和外科評估。CT 在克羅恩病肛周病變的診斷方面具有與MRI 相似的準確性，且其花費時間更少，但反復(fù)進行該項檢查，尤其對于兒童和年輕患者來說，會使其受到長時間的電離輻射[11]。此外，對病程較長和狹窄范圍較長的克羅恩病患者建議進行活檢以排除侵襲性癌[12]。

3 治療

3.1 炎性狹窄

炎性狹窄是腸壁充血水腫和淋巴組織增生所造成的，可通過藥物治療以減輕腸壁水腫程度，從而緩解梗阻癥狀。目前推薦使用抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和免疫抑制劑，如果炎性狹窄合并肛周膿腫，可通過藥物或手術(shù)優(yōu)先治療膿腫[8]。免疫抑制劑可以緩解炎癥損傷和相關(guān)癥狀，但沒有直接的抗纖維化作用，既不能預(yù)防也不能逆轉(zhuǎn)炎癥緩解后發(fā)生的腸內(nèi)纖維化和狹窄。

3.1.1 TNFTNF在1998年被批準用于治療克羅恩病，相比于氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物，它提高了患者的生存率[13]。如今TNF也常用于治療克羅恩病肛周病變，TNF的引入可以降低持續(xù)性狹窄和直腸切除的風險[14]，但由于在該藥的使用過程中有多達三分之一的患者會出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答，并且隨著時間的推移最初有應(yīng)答的患者也會失去反應(yīng)，因此Argollo等[15]建議通過監(jiān)測患者的血藥濃度和適時調(diào)整劑量來優(yōu)化對克羅恩病的治療。英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）是TNF-α 人鼠嵌合體免疫球蛋白G1 的單克隆抗體，它通過拮抗TNF-α 活性、降低血清TNF-α 和白介素-12 （Interleukin-12，IL-12） 水平，從而緩解腸道炎癥并促進黏膜的愈合，減輕克羅恩病直腸肛管炎性狹窄的癥狀。有研究通過對22 例使用IFX治療的克羅恩病直腸肛管狹窄患者進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，其完全緩解率為55%（12/22），雖然結(jié)果顯示出一定療效，但值得注意的是其中有6例患者在接受IFX治療時同步進行了擴肛治療[16]。另一項研究則指出使用IFX對克羅恩病直腸肛管狹窄進行維持治療的長期益處并不明顯，其在降低狹窄復(fù)發(fā)率方面的療效較差[17]。

3.1.2 免疫抑制劑免疫抑制劑主要用于難治性、激素治療無效或激素依賴的克羅恩病患者，可以誘導(dǎo)緩解肛周病變，常用的藥物包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等。他克莫司作為一種新型的免疫抑制劑，其局部外用可緩解克羅恩病肛周病變的癥狀，其栓劑對于治療難治性直腸炎的療效明顯，且可以作為TNF治療無效的替代藥物[18-19]，但目前尚缺乏一定證據(jù)來支持其對于克羅恩病直腸肛管炎性狹窄的療效。靜脈注射環(huán)孢素雖然可以改善克羅恩病肛周病變的癥狀，但對肛管狹窄的作用不明顯，Cat等[20]在對20例接受環(huán)孢素治療的克羅恩病肛周病變患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在研究期內(nèi)，3例直腸肛管狹窄患者的情況沒有明顯改善，且環(huán)孢素的潛在副作用也限制了其使用。

3.1.3 其他療法維得利珠單抗（Vedolizumab，VDZ）是一種針對α4β7-整合素的選擇性單克隆抗體，它可以阻止T淋巴細胞向腸道炎癥部位遷移，從而減輕黏膜的炎癥反應(yīng)[21]。有報道稱1例14歲克羅恩病直腸肛管狹窄的兒童患者在經(jīng)阿達木單抗、硫唑嘌呤以及內(nèi)鏡下球囊擴張等治療失敗后，改用VDZ治療后其臨床癥狀明顯緩解，內(nèi)鏡下直腸黏膜潰瘍明顯減少且腸腔管徑較前增大[22]。

中醫(yī)掛線療法具有慢性切割、引流、標記和保護肛門括約肌功能的作用，通過掛線可以對狹窄部位進行慢性切割，從而松解狹窄環(huán)，同時其引流作用還可在一定程度上減輕肛管局部感染的發(fā)生。局部掛線不易導(dǎo)致肛門失禁，線的慢性勒割作用可以使局部組織邊分離邊生長，當括約肌斷端緩慢分離后，與周圍正常組織會產(chǎn)生固定支點，瘢痕固定粘連，只會暫時引起輕度的肛門功能失調(diào)[23]。環(huán)狀狹窄和視野暴露不清的中下段直腸狹窄尤其適用于該法[24]，李宇飛[25]通過比較狹窄切開術(shù)、普通掛線術(shù)和中藥掛線術(shù)對良性肛門直腸狹窄患者的療效后發(fā)現(xiàn)，中藥掛線術(shù)在減輕術(shù)后肛門疼痛、出血等方面具有顯著優(yōu)勢，可以保護肛門功能，且操作更簡便。

3.2 纖維性狹窄

纖維性狹窄一般是不可逆的，目前還沒有專門的抗纖維化藥物，對于已經(jīng)出現(xiàn)梗阻癥狀的患者，首先推薦擴肛治療，若治療無效，則考慮手術(shù)治療。

3.2.1 擴肛治療對于纖維性狹窄往往首選擴肛療法，局部擴肛治療可以使瘢痕組織斷裂并增加局部血運，從而使肛門得以松解，緩解由狹窄引起的梗阻癥狀。該方法創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，并且操作簡便，患者易于接受，同時還可以預(yù)防永久性糞便轉(zhuǎn)流的發(fā)生[26]。目前臨床上最常使用Hegar擴張器，醫(yī)師或患者在進行擴肛操作時，可將肛管擴張的范圍控制在16～18 mm 之間，初期擴肛的頻率可為每天1次，若后續(xù)狹窄癥狀有所緩解，可延長間隔時間。但若狹窄明顯，最好在手術(shù)室麻醉下進行擴肛。若狹窄合并直腸炎，盲目擴肛可能會導(dǎo)致局部出血和炎癥，引起膿毒血癥或加重原有癥狀，因此建議使用抗生素預(yù)防感染或暫緩下一次擴肛[6]。Kashkooli等[6]通過對克羅恩病纖維性肛管狹窄的患者使用探條擴張器（Bougie dilators）擴肛后發(fā)現(xiàn)所有患者的癥狀立即改善，隨后的治療頻率均有所降低，患者無需每日頻繁地進行擴肛，且該法相較于球囊擴張具有一定的成本效益和安全性。

3.2.2 內(nèi)鏡及手術(shù)治療經(jīng)擴肛治療無效的纖維性狹窄主要依賴于內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療方法包括內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)（endoscopic balloon dilation，EBD）、內(nèi)鏡下切開術(shù)（endoscopic stricturotomy，ES）以及支架置入等。EBD 適用于狹窄長度≤5 cm、狹窄無角度且可容納球囊擴張器置入的患者，但有瘺管、膿腫或腫瘤的患者不適用于該法。球囊擴張的直徑以能通過內(nèi)鏡進行活檢為度，該法在很大程度上降低了狹窄長度≤4 cm患者的手術(shù)干預(yù)風險[27]。有研究發(fā)現(xiàn)初次球囊擴張后直腸肛管狹窄的緩解率為100%且未產(chǎn)生并發(fā)癥，通過隨訪2～3年后發(fā)現(xiàn)，多達90.3%的患者在初次擴張后便取得了滿意療效，并且避免了進一步手術(shù)治療[28]。但擴張同時也存在著加劇肛門失禁的風險，因此需要在擴張前進行肛門失禁風險評估。有報道指出內(nèi)鏡下針刀切開術(shù)可作為球囊擴張術(shù)治療無效的代替選擇，但內(nèi)鏡下針刀切開術(shù)對操作者的技術(shù)水平要求較高[29]。

此外，括約肌部分切開術(shù)、縱切橫縫術(shù)、皮瓣轉(zhuǎn)移肛門成形術(shù)等也被應(yīng)用于治療肛管狹窄，Lee等[30]使用Heineke-Mikulicz（一種肛門成形術(shù)）治療15 例直腸肛管狹窄的患者，其中包含了7 例克羅恩病直腸肛管狹窄患者，在隨訪1年后僅有1例克羅恩病直腸肛管狹窄患者復(fù)發(fā)，該患者在接受二次手術(shù)后一年內(nèi)未復(fù)發(fā)。

克羅恩病因其慢性消耗、病程長、并發(fā)癥多的特點，大部分患者不得不接受糞便轉(zhuǎn)流手術(shù)，具體可分為預(yù)防性手術(shù)和確定性手術(shù)。由于克羅恩病肛周病變患者對藥物的治療反應(yīng)較差，且當擴肛治療、內(nèi)鏡下治療等不適用時，往往需要行確定性手術(shù)，這類手術(shù)一般切除范圍大且需要行永久性造口，所以在上述治療無效時，糞便轉(zhuǎn)流是一種可行方法[31]，當纖維性狹窄合并直腸炎癥時，該法也可顯著緩解遠端腸管的炎癥。雖然糞便轉(zhuǎn)流可能有助于暫時改善臨床癥狀，但術(shù)后的造口還納目前仍面臨部分問題，在嚴重的直腸肛管狹窄治療中，糞便轉(zhuǎn)流應(yīng)作為直腸切除術(shù)的橋梁。目前關(guān)于糞便轉(zhuǎn)流治療克羅恩病直腸肛管狹窄的臨床研究較少，現(xiàn)有的療效評估多關(guān)于治療肛周克羅恩病，在這些研究中只有少部分患者合并有直腸肛管狹窄的癥狀，Gu等[32]報道了對138例嚴重克羅恩病肛周病變的患者實施糞便轉(zhuǎn)流后，僅22%實現(xiàn)了造口回納，33%仍處于造口狀態(tài)，45%則進行了直腸切除術(shù)。因此需要開展針對糞便轉(zhuǎn)流術(shù)治療克羅恩病直腸肛管狹窄的臨床研究，以及制定相關(guān)策略在術(shù)前對患者病情進行全面評估。

經(jīng)上述治療失敗的克羅恩病直腸肛管狹窄患者，則需要進行全結(jié)直腸切除（total proctocolectomy，TPC）伴回腸末端造口術(shù)或直腸切除伴結(jié)腸造口術(shù)，其中全結(jié)直腸切除伴回腸末端造口術(shù)可視為克羅恩病伴廣泛結(jié)腸炎和直腸肛管狹窄的首選手術(shù)，其具有見效快、復(fù)發(fā)率低的特點，若與生物制劑聯(lián)合使用后，其復(fù)發(fā)率則可更低。但手術(shù)最佳時期仍很難確定，對于合并有復(fù)雜肛瘺、無法自行擴肛、嚴重肛管潰瘍和腸功能受損的患者，該手術(shù)可能是改善其生活質(zhì)量的最終手段[33]。新近研究發(fā)現(xiàn)直腸切除術(shù)+乙狀結(jié)腸造口術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，并且更適用于克羅恩病遠端腸道病變者。在該項研究中，54%的克羅恩病患者合并肛管狹窄或潰瘍，術(shù)后1 年、3 年和5 年的臨床累積復(fù)發(fā)率分別為16.6%、26.2%和33%，內(nèi)鏡下檢查復(fù)發(fā)率分別是6.7%、22.6%和37.5%，并且指出復(fù)發(fā)風險因素與結(jié)腸相關(guān)病變和貧血相關(guān)，其中內(nèi)鏡下檢查復(fù)發(fā)與直腸炎合并肛周疾病相關(guān)[34]。對于狹窄位于直腸下段且合并結(jié)腸黏膜發(fā)育畸形的克羅恩病患者，可考慮直腸切除術(shù)，并建議連同直腸系膜一并切除以防止癌變[8]。

4 小結(jié)

克羅恩病常常伴隨多種肛周病變，而直腸肛管狹窄早期由于癥狀不明顯且常伴隨其他肛周癥狀，往往容易被忽視，當疾病進展到晚期時，狹窄癥狀通常較嚴重，在很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量，少部分患者甚至發(fā)生癌變?？肆_恩病直腸肛管狹窄的治療，首先需在麻醉下檢查評估以明確狹窄的性質(zhì)，這是因為狹窄通常與肛管纖維化或直腸炎癥有關(guān)。目前已有多種藥物用于治療克羅恩病，這些藥物主要用于緩解腸道炎癥，促進黏膜愈合等，但關(guān)于針對克羅恩病直腸肛管狹窄的藥物治療研究尚較少。直腸肛管的纖維性狹窄在指診時多可觸及明顯的纖維化組織瘢痕，首先推薦操作簡單且安全的擴肛療法，若擴肛治療無效，則可能需要進行內(nèi)鏡下干預(yù)治療。全結(jié)直腸切除伴回腸末端造口術(shù)可能是絕大部分克羅恩病直腸肛管狹窄患者的最終選擇，糞便轉(zhuǎn)流可以作為該法的橋梁，可暫時緩解癥狀。祖國醫(yī)學(xué)掛線療法在治療肛管狹窄上具有一定療效，其通過慢性切割可以達到松解肛門的效果，并可同時預(yù)防肛門失禁，但目前關(guān)于掛線療法治療克羅恩病直腸狹窄的臨床研究同樣較少，今后可開展將掛線治療與藥物治療相結(jié)合的研究，觀察二者結(jié)合對腸道炎癥的緩解和改善肛周局部癥狀的療效，從而彌補單一藥物治療或局部治療的不足。

克羅恩病直腸肛管狹窄的患病率逐年升高，且多合并其他肛周病變，針對該病治療方面的研究，不論是藥物治療還是手術(shù)治療均較少，未來需要開展更多的臨床試驗以驗證療效。間充質(zhì)干細胞局部注射已被廣泛用于治療克羅恩病肛瘺，并已被證明療效顯著，本研究中心正開展利用間充質(zhì)干細胞局部注射以治療克羅恩病直腸肛管狹窄的療效研究，以期發(fā)現(xiàn)治療該病新的治療方式。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。