【評論】新輔助化療與手術(shù)優(yōu)先策略作為初始治療方案對可切除的同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效比較

評論者：李建男（吉林大學(xué)第二醫(yī)院結(jié)直腸及肛門外科，吉林長春，130021；E-mail：jnli@jlu.edu.cn）

背景：圍術(shù)期化療是初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前已有比較新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）與手術(shù)優(yōu)先策略的療效的研究，但是關(guān)于同時性轉(zhuǎn)移的患者的研究甚少。

方法：這項回顧性研究共納入了2006—2017 年的281 例同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中104 例經(jīng)過傾向性評分匹配（propensity score-matched，PSM）后進入后續(xù)的分析。這些同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受了根治性切除術(shù)，術(shù)前接受NAC（NAC組）或未接受NAC（手術(shù)優(yōu)先策略組）。我們比較了兩組患者圍術(shù)期臨床結(jié)局、總生存期（overall survival，OS）及復(fù)發(fā)生存期（overall survival after recurrence，rOS）。結(jié)果：經(jīng)過PSM，基線資料可比的52 例NAC 組患者和52 例手術(shù)優(yōu)先策略組患者進行了組間比較。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5 年OS 率（NAC 組，78.9%；手術(shù)優(yōu)先策略組，64.0%；P=0.102）相近，但是NAC 組具有更高的rOS 率（NAC組，67.3%；手術(shù)優(yōu)先策略組，31.5%；P=0.049）。初始腫瘤分期（T4期、N1～2期），腫瘤分化程度低，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞1個是OS預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。根據(jù)以上因素將患者分為低風(fēng)險組（≤1個危險因素，n=115）和高風(fēng)險組（≥2個危險因素，n=166）。對于高風(fēng)險組的患者，NAC組的OS率高于手術(shù)優(yōu)先策略組（NAC 組，74.5%；手術(shù)優(yōu)先策略組，53.2%；P=0.024）。

結(jié)論：雖然患者接受NAC與手術(shù)優(yōu)先策略方案治療后有著相近的圍術(shù)期臨床結(jié)局和OS，但接受NAC治療的患者具有更高的復(fù)發(fā)生存率。此外，NAC 有可能使預(yù)后較差的患者從中獲益。因此，醫(yī)師在施行初始治療前應(yīng)充分考慮患者的疾病風(fēng)險因素，以確定最有可能從化療中獲益的患者。

【評論】圍術(shù)期化療是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否需要進行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）備受爭議。對于可切除的CRLM，NAC 可以殺滅早期的微轉(zhuǎn)移灶、特異性識別腫瘤對化療的敏感性并縮小腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的體積[1]。然而，NAC 不僅會增加醫(yī)師對腫瘤進展的擔(dān)憂，也會增加發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，這使得一部分醫(yī)師并不愿意對可切除的CRLM 患者進行NAC 治療[2]。少有研究探討NAC 在CRLM 中的應(yīng)用效果，而且這些研究的結(jié)論不盡相同；此外，這些回顧性研究可能包含了原發(fā)灶切除后發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移的患者，進而增加了納入患者的異質(zhì)性和腫瘤因既往輔助化療產(chǎn)生耐藥性的可能性[3-4]。該研究對NAC 與手術(shù)優(yōu)先策略對可切除的同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效進行比較，結(jié)果顯示兩組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、無病生存期及總生存期相近，但NAC 組具有更高的復(fù)發(fā)生存率。此外，對于高風(fēng)險患者，NAC 組相比手術(shù)優(yōu)先策略組具有更高的總生存率。因此，對于可切除的同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，基于預(yù)后因素將患者進行分類將有助于篩選可能從NAC 治療中獲益的群體。

NAC 對術(shù)前存在的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶的控制更加有效，能夠減少術(shù)中腫瘤細胞種植播散，抑制由手術(shù)而引發(fā)的腫瘤增殖刺激[5]。如前所述，該研究結(jié)果顯示兩組的無病生存期及總生存期相近，但NAC 組的復(fù)發(fā)生存率更高；此外，研究者發(fā)現(xiàn)，兩組的腫瘤復(fù)發(fā)情況存在差別，手術(shù)優(yōu)先策略組的術(shù)后腫瘤多器官轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移更多見。這可能是因為NAC可以通過早期殺滅微小病灶進而降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，而手術(shù)優(yōu)先策略組患者的腫瘤復(fù)發(fā)相比NAC 組更具有侵襲性。Hirokawa 等[6]認(rèn)為，與預(yù)后較好的患者相比，全身系統(tǒng)性化療給預(yù)后較差的患者所帶來的益處更大。在該研究中，患者被分為低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，結(jié)果顯示NAC可以提高高風(fēng)險組患者的總生存率。Zhu 等[7]的研究結(jié)果也顯示，與手術(shù)優(yōu)先策略相比，NAC 可以提高高風(fēng)險組患者的5年生存率，其高風(fēng)險患者的定義需要滿足以下條件的3 項及以上：腫瘤分期為T4期、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥4個、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5 cm、血清癌胚抗原≥5 ng/mL。這兩項研究均肯定了NAC 給預(yù)后較差的可切除的CRLM患者所帶來的獲益。

但是，該研究存在一定的局限性：（1）該研究為單中心研究，樣本量較小，臨床病理特征資料可能存在偏倚；（2）不可預(yù)測或不可測量的因素可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析結(jié)果的偏倚；（3）存在KRAS基因和BRAF基因突變的患者的數(shù)據(jù)不完全可用，僅有三分之二的患者進行了KRAS基因檢測，這干擾了對兩組之間的遺傳同質(zhì)性的評價；（4）僅納入了經(jīng)組織學(xué)證實的存在轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的患者，未能納入經(jīng)過NAC 治療出現(xiàn)疾病進展或因化療的毒副作用而無法進行手術(shù)治療的患者。因此，需要更多的國際多中心臨床研究以納入更大的樣本量來探討NAC和手術(shù)優(yōu)先策略對初始可切除的CRLM的療效。