新時(shí)期高校小動(dòng)物活體光學(xué)成像系統(tǒng)的使用及管理

摘" 要：當(dāng)今生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展很大程度得益于模式動(dòng)物可以模擬人體的生理和病理特征。小動(dòng)物活體光學(xué)成像系統(tǒng)作為生物醫(yī)學(xué)和生藥學(xué)領(lǐng)域的重要研究手段，利用靈敏的光學(xué)檢測(cè)技術(shù)，能夠?qū)ι矬w內(nèi)的細(xì)胞/基因行為進(jìn)行實(shí)時(shí)、無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展、臨床診療及藥物研發(fā)具有重要指導(dǎo)價(jià)值?！笆奈濉币?guī)劃伊始，基礎(chǔ)科學(xué)研究面臨新需求，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。以南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室配備的小動(dòng)物活體光學(xué)成像系統(tǒng)為例，結(jié)合社會(huì)發(fā)展新形勢(shì)和疫情防控常態(tài)化的現(xiàn)狀，首次從儀器使用和儀器管理兩方面進(jìn)行綜合性闡述，以期對(duì)高校儀器平臺(tái)中該類儀器的高效利用和規(guī)范管理提供新思路。

關(guān)鍵詞：新形勢(shì)；高校；小動(dòng)物活體光學(xué)成像；高效利用；規(guī)范管理

中圖分類號(hào)：G647" " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " " " " 文章編號(hào)：2096-000X（2023）13-0068-04

Abstract： Nowadays， the rapid development of life science and medicine is largely benefit from the fact that experimental animal models can simulate the physiological and pathological features of human body. As an important research instrument， in vivo optical imaging system for small animalsplays a prominent role in the field of biomedicine and pharmacognosy. Via using sensitive optical detection technology， relevant cell/gene behaviors in living organisms can be monitored in real-time and non-invasively， which possesses conducive significance for the occurrence and development of diseases， clinical therapy and drug discovery. At the primary stage of \"The Fourteenth Five-Year Plan\"， fundamental scientific research is facing new requirements with both opportunities and challenges. Herein， taking the in vivo optical imaging system equipped in the State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology as an example， a comprehensive exposition has been made from both the utilization and management of the instrument for the first time. Under the current situation， the study hopes to provide new insights for the effective utilization and standardized management of the above instruments in many other colleges and universities.

Keywords： new era; colleges and universities; in vivo optical imaging system; efficient utilization; standardized management

近年來，隨著生命科學(xué)和生物醫(yī)藥研究等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)受到科研人員愈發(fā)密切的關(guān)注。因此，以光學(xué)成像、核磁共振成像和計(jì)算機(jī)斷層掃描成像為代表的小動(dòng)物活體成像（In Vivo Imaging System， IVIS）技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生[1-2]。該技術(shù)能夠利用影像學(xué)的方法對(duì)活體、組織、細(xì)胞乃至分子水平的生物過程進(jìn)行定性和定量研究。其中，基于光學(xué)成像原理的活體光學(xué)成像在腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物篩選中廣泛使用，可以從整體水平上評(píng)估腫瘤的發(fā)展和藥物的作用過程[3]。例如，在腫瘤研究方面可以長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、抗腫瘤藥物研發(fā)及癌癥機(jī)理研究；在藥物研究方面主要包括在活體動(dòng)物水平進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)，觀測(cè)藥物在活體動(dòng)物體內(nèi)的靶向、分布及代謝。

隨著“十四五”規(guī)劃的開啟和新《中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步法》的實(shí)施，對(duì)高校儀器平臺(tái)的運(yùn)行機(jī)制和技術(shù)人員的管理水平都提出了新要求[4-5]。小動(dòng)物活體光學(xué)成像作為疾病動(dòng)物模型研究的主流研究技術(shù)，是從分子、細(xì)胞及整體水平上研究疾病發(fā)病機(jī)理和病理生理過程的重要輔助工具，成為生命科學(xué)領(lǐng)域高頻使用的實(shí)驗(yàn)儀器之一。本室配備IVIS Lumina XR和IVIS Spectrum兩套活體光學(xué)成像系統(tǒng)，既能滿足基本光學(xué)成像，又各具特色性功能，以下將從儀器使用和管理規(guī)范兩方面分別進(jìn)行介紹。

一" 儀器介紹

（一）" 基本原理

小動(dòng)物活體成像主要包括生物發(fā)光和熒光發(fā)光兩種成像技術(shù)，采用高靈敏度制冷（-90 ℃）電荷耦合元件（Charge-Coupled Device，CCD）成像系統(tǒng)，研究模型動(dòng)物體內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá)、腫瘤的生長(zhǎng)/轉(zhuǎn)移、疾病的發(fā)生和發(fā)展等生理過程[6-7]。

實(shí)驗(yàn)室研究中，一般選用熒光素酶基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA實(shí)現(xiàn)生物發(fā)光。通過腹腔或靜脈注射熒光素底物，該底物能在熒光素酶的催化下消耗腺苷三磷酸（ATP），并與氧氣發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生激發(fā)態(tài)的氧化熒光素，氧化熒光素從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)時(shí)釋放光子從而發(fā)光，是化學(xué)能轉(zhuǎn)化為光能的過程。熒光成像主要采用熒光報(bào)告基團(tuán)標(biāo)記細(xì)胞或DNA，當(dāng)熒光物質(zhì)受到合適波長(zhǎng)的光激發(fā)后，電子被激發(fā)到高能級(jí)，隨后向低能級(jí)躍遷的過程中產(chǎn)生比激發(fā)光波長(zhǎng)更長(zhǎng)的熒光，是物理過程。目前，常用的活體熒光標(biāo)記物有熒光蛋白、熒光染料和量子點(diǎn)等。

相較于生物發(fā)光成像，熒光成像前無需注射熒光素酶底物，實(shí)驗(yàn)成本低，過程簡(jiǎn)單；信號(hào)強(qiáng)度高，持續(xù)時(shí)間久，對(duì)CCD的靈敏度要求相對(duì)低；標(biāo)記能力更強(qiáng)，可對(duì)樣本進(jìn)行多色標(biāo)記，同時(shí)獲得多種細(xì)胞或藥物的分布；生物發(fā)光只能在活細(xì)胞內(nèi)發(fā)光，而熒光蛋白或熒光染料則可以實(shí)現(xiàn)對(duì)活體或離體組織器官的監(jiān)測(cè)。

盡管熒光信號(hào)遠(yuǎn)高于生物發(fā)光，但由非特異性熒光產(chǎn)生的背景噪音大大降低了其信噪比。相比之下，生物發(fā)光成像以熒光素酶作為活體信號(hào)報(bào)告源，無需外源性激發(fā)光，有效提高了信噪比和靈敏度，避免了對(duì)正常細(xì)胞的損傷，便于長(zhǎng)期對(duì)生物體進(jìn)行觀察。此外，生物發(fā)光具有背景信號(hào)低、穿透力強(qiáng)的特點(diǎn)，更適用于對(duì)較深組織的研究。

（二）" 功能介紹

IVIS Lumina XR是一種二維多模式活體成像系統(tǒng)，具備生物發(fā)光、多光譜熒光和X光活體成像功能。依托多達(dá)26個(gè)濾光片的配置，使用者可對(duì)從綠光到近紅外的幾十種熒光探針進(jìn)行成像。IVIS Spectrum除具備生物發(fā)光成像、多光譜熒光和光譜分離成像功能外，還能實(shí)現(xiàn)生物發(fā)光和熒光三維成像功能，能夠和其他模式的三維影像系統(tǒng)（如磁共振成像MRI、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描CT等）聯(lián)用，同時(shí)實(shí)現(xiàn)功能性成像與結(jié)構(gòu)性成像。

近年來，借助IVIS的上述卓越性能，科研人員開展了一系列的實(shí)驗(yàn)工作。例如，隨著SARS-CoV-2的傳播，出現(xiàn)了毒性和傳播性更強(qiáng)的變異株Alpha、Beta和Gamma。為研究已感染個(gè)體是否會(huì)再次感染、變異株是否會(huì)對(duì)現(xiàn)有疫苗產(chǎn)生免疫逃逸，研究者構(gòu)建了相應(yīng)的動(dòng)物模型，輔以IVIS檢測(cè)技術(shù)，對(duì)感染和免疫逃逸機(jī)制進(jìn)行了探究[8]。2022年3月，復(fù)旦大學(xué)報(bào)道了一種抗新冠病毒的廣譜雙特異性全人源納米抗體，對(duì)藥物進(jìn)行熒光標(biāo)記，分析了小動(dòng)物活體內(nèi)藥物的分布與靶向情況[9]。

二" 儀器使用

（一）" 基本參數(shù)

Living Image軟件是小動(dòng)物活體圖像獲取的重要途徑，通過該軟件進(jìn)入控制面板（圖1）界面，包括成像方式、曝光時(shí)間和視野范圍等參數(shù)，相關(guān)設(shè)置會(huì)直接影響圖像質(zhì)量。

1" 成像方式（Imaging Mode）

成像方式主要包括生物發(fā)光（Luminescent）和熒光（Fluorescent），可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行選擇。進(jìn)行生物發(fā)光成像時(shí)，保持發(fā)射濾光片（Emission Filter）處于Open狀態(tài)即可；當(dāng)進(jìn)行熒光成像時(shí)，要選擇與熒光標(biāo)記物相匹配的激發(fā)濾光片（Excitation Filter）和發(fā)射濾光片（Emission Filter）方可獲取熒光信號(hào)。

2" 曝光時(shí)間（Exposure Time）

曝光時(shí)間決定了信號(hào)強(qiáng)度，曝光時(shí)間越長(zhǎng)，信號(hào)強(qiáng)度越高，可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行設(shè)置。對(duì)初次實(shí)驗(yàn)或不確定曝光時(shí)間的情況，可選擇Auto，儀器會(huì)自動(dòng)匹配合適的曝光時(shí)間進(jìn)行成像。如遇信號(hào)較弱成像不佳，可適當(dāng)增加曝光時(shí)間以提高信號(hào)強(qiáng)度。

3" 視野范圍（Field of View）

可用于調(diào)節(jié)觀察視野的大小，共有A/B/C/D四個(gè)選項(xiàng)，從A到D視野范圍依次變大，實(shí)驗(yàn)時(shí)可根據(jù)單次觀察樣品（染料、細(xì)胞和小鼠等）的大小和個(gè)數(shù)選擇合適的視野范圍。

此外，控制面板上的Binning值代表像素值，光圈大?。‵/stop）決定了光的透過量，成像聚焦（Focus）包含自動(dòng)聚焦和手動(dòng)聚焦功能。

（二）" 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物前處理

1" 模型動(dòng)物構(gòu)建

該過程主要是根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求，將已標(biāo)記的細(xì)胞或組織通過尾靜脈注射、皮下移植和原位移植等方法進(jìn)行接種，隨后在合適的成像模式下完成圖像的采集。為減少非特異性信號(hào)的干擾，在進(jìn)行活體成像前，建議將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行完全脫毛或?qū)z測(cè)部位進(jìn)行局部脫毛；如熒光信號(hào)較弱，可嘗試用黑紙板將產(chǎn)生干擾信號(hào)的部位遮住后拍攝；檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移等較弱的生物發(fā)光信號(hào)時(shí)，需要把較強(qiáng)的原位腫瘤信號(hào)遮住，以便獲取更佳的動(dòng)態(tài)信號(hào)。

2" 麻醉劑選擇

合理的麻醉是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)順利進(jìn)行的先決條件，基于動(dòng)物倫理和動(dòng)物福利要求，合理選擇麻醉劑十分必要[10]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常用的麻醉劑主要包括注射用麻醉劑和吸入性麻醉劑。注射用麻醉劑指的是經(jīng)靜脈、皮下和肌肉等途徑注射能夠產(chǎn)生麻醉作用的藥物，其優(yōu)點(diǎn)是不依賴昂貴的設(shè)備，麻醉過程平穩(wěn)，一次給藥可維持較長(zhǎng)時(shí)間。但該類麻醉劑須經(jīng)肝臟代謝后動(dòng)物方能蘇醒，且麻醉程度不易控制。吸入性麻醉劑是一類揮發(fā)性液體或氣體，經(jīng)過肺泡動(dòng)脈進(jìn)入血液，隨血液循環(huán)透過血腦屏障，從而阻斷神經(jīng)傳遞功能。與注射式麻醉相比，動(dòng)物的麻醉速度和恢復(fù)速度更佳，麻醉深度可控，更具安全性。因此，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開始前，應(yīng)預(yù)先了解各種麻醉劑的作用機(jī)制和毒副作用，科學(xué)地選擇麻醉劑。

（三）" 實(shí)驗(yàn)拍攝步驟

打開Living Image軟件，點(diǎn)擊initialize儀器開始初始化，待CCD和樣品臺(tái)溫度滿足實(shí)驗(yàn)需求后，設(shè)置相關(guān)實(shí)驗(yàn)參數(shù)，點(diǎn)擊Acquire獲取圖片。

1" 生物發(fā)光及熒光二維成像

對(duì)于生物發(fā)光成像，同時(shí)勾選Luminescent、Photograph及overlay選項(xiàng)，設(shè)置曝光時(shí)間、像素值、光圈大小及視野范圍等參數(shù)，Emission Filter選項(xiàng)設(shè)置為open，設(shè)定完畢后點(diǎn)擊Acquire按鈕即可開始成像。熒光成像與生物發(fā)光成像類似，拍照模式選擇Fluorescent，在Emission Filter下拉菜單中選擇對(duì)應(yīng)的激發(fā)和發(fā)射濾光片組。對(duì)于需要扣除背景的成像，需應(yīng)用到熒光光譜分離（Spectral Unmixing）技術(shù)，達(dá)成背景熒光信號(hào)與熒光探針信號(hào)的分離。

2" 生物發(fā)光及熒光三維成像

生物發(fā)光及熒光三維成像均是基于不同波長(zhǎng)光的光譜特性進(jìn)行的，操作時(shí)需進(jìn)行多個(gè)波長(zhǎng)的多圖成像。無論是生物發(fā)光還是熒光，在對(duì)獲取的光信號(hào)進(jìn)行三維重構(gòu)之前，均需對(duì)小鼠體表進(jìn)行表面拓?fù)涑上瘢S后才能完成信號(hào)的三維重構(gòu)，得到三維重構(gòu)結(jié)果。

三" 儀器管理

基礎(chǔ)研究是創(chuàng)新之源，也是科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的關(guān)鍵[11]。高校大型實(shí)驗(yàn)儀器作為科學(xué)研究的重要硬件資源，在人才培養(yǎng)、科技創(chuàng)新和項(xiàng)目攻關(guān)中發(fā)揮支撐性作用[12]。為保障高?？蒲泄リP(guān)能力，加快構(gòu)建從基礎(chǔ)研究到科學(xué)驗(yàn)證再到應(yīng)用轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新鏈，不斷完善儀器管理機(jī)制，充分發(fā)揮儀器使用價(jià)值至關(guān)重要[13-16]。

（一）" 重視安全，善用制度

“制度千萬條，安全第一條”。管理過程中要重視儀器日常檢查與安全維護(hù)，做到物賬一致、標(biāo)簽規(guī)范、維修和使用記錄清晰；定期在學(xué)年初開展針對(duì)性培訓(xùn)講座，日常使用由技術(shù)員根據(jù)使用需求進(jìn)行“一對(duì)一培訓(xùn)”，對(duì)初次使用儀器者全方位培訓(xùn)；對(duì)已熟練操作人員抽查實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)是否到位；對(duì)半熟練操作人員反復(fù)培訓(xùn)，直至完全掌握。

依托有效的信息化管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)“自助式”服務(wù)和“一體化”管理。用戶登錄儀器平臺(tái)后，可自助查詢儀器設(shè)備的功能參數(shù)、收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試項(xiàng)目詳情等具體信息。根據(jù)IVIS測(cè)試樣品設(shè)置不同測(cè)試選項(xiàng)，如耗材提供測(cè)試、默認(rèn)測(cè)試項(xiàng)目和數(shù)據(jù)分析等，方便預(yù)約人自主選擇。通過網(wǎng)絡(luò)管理系統(tǒng)進(jìn)行儀器預(yù)約、預(yù)約審核、費(fèi)用結(jié)算，可實(shí)現(xiàn)從開始預(yù)約到服務(wù)結(jié)束全過程的“一體化”在線管理，有效掌握設(shè)備使用情況，做到信息化、透明化和規(guī)范化。

隨著新型冠狀病毒感染疫情在全球的持續(xù)性發(fā)生，實(shí)驗(yàn)室管理風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加?；谝咔榉揽氐膹?fù)雜性和長(zhǎng)期性，順應(yīng)疫情防控常態(tài)化的特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格落實(shí)政府和學(xué)校的相關(guān)政策，擬定具體實(shí)驗(yàn)制度，確保實(shí)驗(yàn)室科研工作的穩(wěn)定開展。例如，根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)類型進(jìn)行室內(nèi)消毒，深入開展疫情防控和實(shí)驗(yàn)室安全教育，加強(qiáng)門禁管理，做好日常通風(fēng)和消毒等。

（二）" 立足需求，做好創(chuàng)新

科研儀器是科學(xué)研究的硬件基礎(chǔ)，小動(dòng)物活體光學(xué)成像系統(tǒng)作為研究模型動(dòng)物的重要科研儀器，是基礎(chǔ)研究向應(yīng)用成果轉(zhuǎn)化的重要橋梁之一。作為高校儀器服務(wù)平臺(tái)，一方面要提高技術(shù)人員的實(shí)驗(yàn)水平，全方位了解儀器已開發(fā)的功能，關(guān)注國(guó)內(nèi)外不同品牌的IVIS性能和升級(jí)速度，通過與平臺(tái)現(xiàn)有儀器對(duì)比，動(dòng)態(tài)把控使用需求；另一方面，要提升創(chuàng)新能力，根據(jù)研究需求，探索“定制化”新功能。此外，管理人員除做好自我能力提升外，還應(yīng)當(dāng)做好創(chuàng)新引導(dǎo)工作[17]，做到“理論聯(lián)系實(shí)際”，培育兼具創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力的復(fù)合型人才。

（三）" 共享資源，服務(wù)社會(huì)

2015年1月，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于國(guó)家重大科研基礎(chǔ)設(shè)施和大型科研儀器向社會(huì)開放的意見》（國(guó)發(fā)〔2014〕70號(hào)），要求各單位加強(qiáng)科技資源開放服務(wù)和儀器設(shè)備開放運(yùn)行機(jī)制[18]。2022年1月，新修訂的《中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步法》又一次倡導(dǎo)“發(fā)揮高等學(xué)校在科學(xué)技術(shù)研究中的重要作用，鼓勵(lì)高校開展科學(xué)研究、技術(shù)開發(fā)和社會(huì)服務(wù)”[5]。

為此，本室嚴(yán)格落實(shí)國(guó)家相關(guān)政策要求，制定了適用于本單位科研設(shè)備的規(guī)章制度，切實(shí)做好儀器開放共享工作。在滿足本單位科研教學(xué)需求的基礎(chǔ)上，擬定對(duì)外開放管理機(jī)制，最大限度進(jìn)行資源共享。根據(jù)使用群體和使用功能的差異性，采取不同的開放方式，制定合理的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。不斷提高資源利用率，促進(jìn)科學(xué)儀器設(shè)備使用的社會(huì)化服務(wù)。

除做好儀器共享工作，技術(shù)人員作為儀器管理和開發(fā)的重要參與者，也應(yīng)當(dāng)發(fā)揮自身的主體作用，積極開展科學(xué)技術(shù)普及工作，參與科學(xué)技術(shù)進(jìn)步活動(dòng)，提高全體公民的科學(xué)文化素質(zhì)[19]。為科技創(chuàng)新做好“搭臺(tái)”，促進(jìn)基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究與成果轉(zhuǎn)化融通發(fā)展。

四" 結(jié)束語

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究是生命科學(xué)研究的支撐和重要組成，小動(dòng)物活體成像儀作為基礎(chǔ)動(dòng)物研究的實(shí)用工具，在醫(yī)藥生物領(lǐng)域的科學(xué)研究中發(fā)揮了支撐性作用。本文以醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為例，對(duì)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有的小動(dòng)物活體光學(xué)成像儀器的使用和管理進(jìn)行了全面的總結(jié)。面向國(guó)家當(dāng)前在科技創(chuàng)新和人民生命健康的新需求，不斷反思和完善儀器管理制度，提高設(shè)備利用率和共享率，不斷推動(dòng)原始性創(chuàng)新、累進(jìn)式創(chuàng)新和顛覆性創(chuàng)新發(fā)展。未來要不斷開發(fā)儀器新功能、探索管理新模式、挖掘科研新資源，以應(yīng)用需求帶動(dòng)基礎(chǔ)研究，為打造更多生命科學(xué)領(lǐng)域科技成果做好服務(wù)工作。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目“集成化有機(jī)光-電化學(xué)晶體管生物傳感新方法研究及應(yīng)用”（2021101616）

第一作者簡(jiǎn)介：朱圓城（1993-），女，回族，河南周口人，博士，工程師。研究方向?yàn)樯飩鞲行路椒ㄑ芯?、?shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)與管理。