蜂王漿在圍絕經(jīng)期女性中的應(yīng)用研究進(jìn)展

摘 要：目的：針對蜂王漿（RJ）的營養(yǎng)成分、功效，以及在圍絕經(jīng)期女性中的應(yīng)用和療效進(jìn)行綜述，以期為RJ的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。方法：通過查閱Web of Science、CNKI、PubMed、EMBASE等數(shù)據(jù)庫對RJ研究的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行搜集、整理、選擇、提煉，并做出綜合性介紹和闡述。結(jié)果：RJ是一種具有多種功效的蜂產(chǎn)品，在圍絕經(jīng)期女性中，它可通過激活雌激素受體起到改善圍絕經(jīng)期綜合征癥狀評分、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀以及血脂水平的作用。RJ安全性較高，過敏反應(yīng)罕見，激素含量通常遠(yuǎn)低于牛奶或一般動物源性食物的雌激素檢測限或定量限。結(jié)論：RJ可緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀、改善圍絕經(jīng)期女性的血脂水平。

關(guān)鍵詞：蜂王漿；圍絕經(jīng)期綜合征；雌激素樣作用；圍絕經(jīng)期女性

圍絕經(jīng)期綜合征（PMS）是指婦女絕經(jīng)前后因出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，其臨床癥狀主要包括月經(jīng)紊亂、潮熱、自主神經(jīng)失調(diào)（心悸、眩暈、失眠等）、精神神經(jīng)癥狀（易怒、焦慮、抑郁等）、泌尿生殖道癥狀（陰道干燥、排尿困難等）、骨質(zhì)疏松（疼痛、骨折）、阿爾茨海默病和心血管病變等，其癥狀的嚴(yán)重程度因人而異。激素替代療法（HRT）是用于改善因雌激素水平下降導(dǎo)致相關(guān)癥狀的治療方法，雖然該療法的確有一些有益效果，但也存在增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險的副作用，導(dǎo)致對HRT的應(yīng)用產(chǎn)生了很大爭議^[1-2]。因此，補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)（CAM）領(lǐng)域的其他治療方法，包括中草藥產(chǎn)品、植物雌激素或膳食補(bǔ)充劑等逐漸流行起來。

蜂王漿（RJ）是常見的保健食品，從19世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有100多年的歷史。從20世紀(jì)50年代開始，RJ在歐美國家以及日本應(yīng)用廣泛，后逐漸流入我國市場。RJ是由蜜蜂蜂群中工蜂下咽腺和下顎腺分泌的黏性物質(zhì)，是蜂王的終生食物和1～3日齡幼蟲的基本食物。蜂王飲用RJ可以給它的身體帶來顯著的改變，比如體型更大、壽命更長、生殖系統(tǒng)功能更強(qiáng)大等特征。同樣，RJ對人體也具有多種營養(yǎng)和藥理作用，如抑菌、擴(kuò)張血管、抗炎、降壓、抗癌、雌激素樣、降膽固醇和抗氧化作用^[3-4]。此外，改善PMS也是RJ的有益作用之一。

1 蜂王漿的營養(yǎng)成分

RJ富含蛋白質(zhì)、多肽、糖類、脂肪酸和其他生物活性物質(zhì)，其含水量占總成分的60%～70%，呈酸性，pH值在3.6～4.2^[5]。蛋白質(zhì)是RJ中最主要的成分，蛋白質(zhì)和各種多肽約占蜂王漿干重的50%，其中80%～90%屬于水溶性主蛋白（MRJPs）^[6]。MRJPs是由9個同源性很高的主要蛋白成員組成的特異性蛋白家族^[7]。在所有王漿主蛋白家族成員中，MRJP1約占50%，它是促進(jìn)蜂王卵巢正常發(fā)育的關(guān)鍵食物因素。RJ含有大量氨基酸，特別是必需氨基酸^[8]。研究表明，長期口服從蜂王漿中獲取的亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸可減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生^[9]。碳水化合物約占RJ總成分的15%，糖分主要為葡萄糖和果糖，這兩種糖加起來幾乎占了王漿總糖含量的90%^[10]，除此之外，還有少量低聚糖^[11]。脂類占RJ總量的7%～18%^[12]，RJ中最常見的脂肪酸是10-羥基-2-癸烯酸（10-H₂DA）、癸二酸（SA）和10-羥基癸酸（10-HDA）。10-HDA約占凍干蜂王漿成分的3.5%，它是RJ中最穩(wěn)定的化合物^[13]。此外，它是一種有效的抗菌劑，可保護(hù)蜜蜂幼蟲免受細(xì)菌感染^[14]。據(jù)報道，10-HDA是基質(zhì)金屬蛋白酶的有效抑制劑，該酶可導(dǎo)致組織衰老，并引起關(guān)節(jié)炎等多種炎癥性疾病^[15]。最后，RJ還含有豐富的維生素、礦物質(zhì)^[16]、核苷酸^[17-18]、乙酰膽堿^[19]、多酚等。

2 蜂王漿改善女性圍絕經(jīng)期綜合征臨床研究

絕經(jīng)前后，女性卵巢功能衰退，卵巢不再分泌雌激素，血液循環(huán)中仍有的低水平的雌激素主要來源于腎上腺皮質(zhì)和來自于卵巢的雄烯二酮轉(zhuǎn)化成的雌酮。此時，女性內(nèi)分泌顯著改變，雌激素、孕酮、抑制素水平下降，雄激素、促性腺激素水平升高，隨之而來的是一系列絕經(jīng)期癥狀，雌激素水平下降在其中起著主導(dǎo)作用。因此，對有血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀的圍絕經(jīng)期婦女通常采用性激素治療的效果，包括對骨質(zhì)疏松的預(yù)防、血脂的改善作用顯著。近年來，有多項人體及動物研究證實(shí)，RJ在體外和體內(nèi)均具有雌激素樣作用，對女性PMS具有顯著改善作用。

2.1 蜂王漿可改善圍絕經(jīng)期綜合征癥狀評分

日本2018年開展的一項研究，將42名絕經(jīng)期女性隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組，其中干預(yù)組給予口服經(jīng)酶處理的RJ片劑800 mg/d，每片包括至少3.5%的10-HDA和至少0.6%的10-羥基癸烯酸（10-HDAA）；對照組給予口服安慰劑，實(shí)驗(yàn)持續(xù)12 w，所有參與者在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時均回答了日本女性的PMS癥狀調(diào)查問卷^[20]，結(jié)果證明，在干預(yù)12 w后RJ治療組與安慰劑治療組在焦慮評分、背痛和腰痛評分上均有顯著差異^[20]。伊朗2019年開展的一項臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了RJ具有同樣效果，該研究人群包括200名絕經(jīng)后女性，包括實(shí)驗(yàn)組和對照組各100例。隨機(jī)接受RJ膠囊（1 000 mg）或安慰劑（1 000 mg乳糖）連續(xù)口服8 w，干預(yù)8 w后，實(shí)驗(yàn)組的PMS癥狀評分明顯低于對照組，這2組研究證明，RJ具有有助于改善人類PMS癥狀的功能。

在動物實(shí)驗(yàn)中，為了模擬女性絕經(jīng)期表現(xiàn)，大多用去卵巢的雌鼠作為動物模型。有研究顯示，雖然持續(xù)予以模型鼠RJ并不能有效改善小鼠的骨密度，但是可提高其骨強(qiáng)度^[22]。在預(yù)防骨質(zhì)疏松方面，RJ幾乎與激素替代療法同樣有效^[23]。此外，在更年期和自然衰老過程中，受雌激素水平下降的影響，因皮膚膠原蛋白水平下降導(dǎo)致皮膚彈性下降。研究顯示，RJ可促進(jìn)去卵巢大鼠的膠原蛋白生成，從而起到抗皮膚老化的作用^[24]。Zhang等^[25]研究表明，純化的RJ肽可能有助于改善阿爾茨海默病等疾病。浙江大學(xué)沈立榮團(tuán)隊^[26]采用自然衰老圍絕經(jīng)期雌性小鼠為模型，通過口服7 w從蜂王漿中提取的MRJPs凍干粉進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與口服酪蛋白的對照組相比，補(bǔ)充從蜂王漿提取的高純度MRJPs有助于提高小鼠卵巢指數(shù)和子宮指數(shù)，從而提高血清激素、血清雌二醇和孕酮的水平，降低促卵泡生成素和促黃體生成素含量，并提高雌激素受體（ER）基因ERα、ERβ和孕激素受體基因PR的表達(dá)量，增加子宮內(nèi)膜平均厚度，改善卵巢的卵泡發(fā)育和形態(tài)。并且MRJPs凍干粉既保持了RJ的功能特性，又克服了鮮RJ必須在-18 ℃冷凍才能保存活性成分的缺陷^[26]。

RJ的上述功能可能都與其雌激素樣作用密切相關(guān)。有研究用去卵巢的大鼠進(jìn)行的體內(nèi)干預(yù)表明，RJ可以激活ER，但與己烯雌酚和植物雌激素相比，其親和力較弱^[27]。17-雌二醇治療能恢復(fù)子宮和大腦中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的mRNA表達(dá)，而RJ也能恢復(fù)子宮中的VEGF的mRNA表達(dá)，但不能恢復(fù)大腦中的VEGF表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)為RJ通過與ER的相互作用，以及影響內(nèi)源性基因的表達(dá)而具有雌激素活性提供了證據(jù)。此外，有報道顯示，RJ中的脂肪酸成分的10-HDA和10-HDAA對雌二醇的受體具有激活作用和雌激素樣作用^[15，27]。RJ與雌二醇競爭結(jié)合受體ER_α、ER_β，這可能與改善婦女圍絕經(jīng)期綜合征相關(guān)癥狀提高絕經(jīng)評分有關(guān)。并且10-HDA和10-HDAA對ER有激活作用，但對ER影響不大，后者是癌癥的危險因素，因此RJ被認(rèn)為是一種更安全的替代健康產(chǎn)品。

2.2 蜂王漿可改善圍絕經(jīng)期女性的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀

圍絕經(jīng)期女性常見的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀包括陰道干澀、刺激或瘙癢、分泌物異常和排尿困難等，原因是雌激素水平的下降導(dǎo)致陰道上皮減少以及宮頸分泌物減少，從而引起了陰道萎縮。一項隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)曾比較了15%的RJ陰道乳膏和雌激素化合物對絕經(jīng)后婦女生活質(zhì)量、性功能和尿功能的治療效果，有73人完成了實(shí)驗(yàn)，其中RJ組24例、結(jié)合雌激素組22例、潤滑劑組27例。干預(yù)結(jié)束時顯示，RJ組和雌激素化合物組對改善絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量、性和泌尿問題的效果優(yōu)于陰道潤滑劑；RJ改善生活質(zhì)量的效果優(yōu)于結(jié)合雌激素組，這可能與RJ具有的雌激素樣作用的特性相關(guān)^[28]。同時，RJ含60%～70%的水分，可增加陰道內(nèi)水分，有利于緩解陰道干燥癥狀，改善生活質(zhì)量。

2.3 蜂王漿可改善圍絕經(jīng)期女性的血脂水平

女性雌激素水平下降后出現(xiàn)血脂異常的概率會上升，而血脂水平通常與心血管疾病、腦血管疾病發(fā)病的發(fā)生關(guān)系密切，控制血脂水平有助于降低絕經(jīng)后婦女的心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。一項來自希臘的研究顯示，RJ可改善絕經(jīng)后女性的血脂水平。共有36名53～66歲的絕經(jīng)后女性被納入該研究，期間，參與者每日早上口服RJ 150 mg。干預(yù)3個月以后，與基線值相比，干預(yù)組的高密度脂蛋白增加7.7%，總膽固醇下降3.09%，低密度脂蛋白下降4.1%^[29]。另外，一項包含了6項試驗(yàn)的Meta分析證實(shí)，RJ可降低血液中的總膽固醇水平，且其亞組分析顯示，在長期隨訪（≥90 d）的研究中，RJ對降低總膽固醇和增加高密度脂蛋白水平的影響更大^[30]，這項薈萃分析表明，食用RJ可能對改善血脂水平有效。并且一項在肥胖患者中的研究還表明，RJ不僅能夠顯著降低膽固醇水平，而且有抗氧化、抗炎作用^[31]。

RJ的降脂作用可能與RJ含有獨(dú)特的中鏈脂肪酸（MCFA）有關(guān)。RJ中MCFAs特別豐富，食物來源的長鏈脂肪酸（LCFA）通常會轉(zhuǎn)化為乳糜微粒并通過淋巴系統(tǒng)被吸收，從而導(dǎo)致高甘油三酯血癥。相反，由于MCFA分子較小，可通過門靜脈系統(tǒng)被吸收，并為肝臟提供快速的能量，從而降低葡萄糖需求。有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MCFA具有獨(dú)特的降脂作用，這種作用是通過上調(diào)肝臟CYP7A1基因編碼一種限速酶，使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，并通過糞便排出體外，從而達(dá)到降膽固醇作用^[32]。

3 蜂王漿的使用安全性

3.1 蜂王漿與罕見過敏反應(yīng)

總體而言，RJ安全性較高，嚴(yán)重過敏反應(yīng)罕見。1997年，Yoshikazu Yonei^[33]報道了一例某53歲婦女在服用25天的RJ后出現(xiàn)出血性結(jié)腸炎的病例，患者的藥物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞刺激測試顯示對RJ為輕微陽性。一項來自馬來西亞的研究顯示，RJ的主要過敏原是MRPJ1和MRPJ2。MRPJ可導(dǎo)致多種過敏反應(yīng)，如哮喘、皮炎、皮疹、濕疹、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)和出血性結(jié)腸炎^[34]。2013年，日本發(fā)表的研究表明，經(jīng)過堿性蛋白酶處理過的RJ表現(xiàn)出了更好的安全性^[35]。在普通RJ過敏（皮膚點(diǎn)刺測試陽性）的患者中使用經(jīng)酶處理后的RJ，并沒有出現(xiàn)任何過敏反應(yīng)。在體外對過敏者的血液進(jìn)行檢測，血液中免疫球蛋白E的結(jié)合力顯著下降。并且，這種經(jīng)酶處理后的RJ與未經(jīng)處理的RJ具有相同的維生素、礦物質(zhì)和特定脂肪酸水平。該研究顯示，可以通過酶處理來制造低過敏性的RJ，使其能夠更加安全地食用。

3.2 蜂王漿與性激素

近年來，我國民間一直存在“RJ激素論”，即RJ中含有大量性激素，可導(dǎo)致乳腺癌、子宮肌瘤等疾病的言論。實(shí)際上，RJ確實(shí)含有性激素，1988年，北京市農(nóng)科院曹均等^[36]報道，他們采用放射性免疫分析法測定鮮RJ中的激素含量，RJ中檢測含有雌二醇4.16 ng/g、睪酮1.08 ng/g、孕酮1.167 ng/g。目前，世界衛(wèi)生組織對食品中雌酮、雌二醇、雌三醇含量也均無確定限量。我國目前僅對嬰幼兒奶粉中做出雌激素不得檢出的規(guī)定。對于牛奶，雌激素的檢測限（可以從樣品中檢測待測物質(zhì)的最小濃度或最小量）為0.25 μg/kg（GB/T22967—2008）。對于一般動物性食物，國家標(biāo)準(zhǔn)中雌激素的定量限（是指樣品中被測物能被定量測定的最低量）為雌三醇1.0 μg/kg、雌二醇1.0 μg/kg、雌二醇1.0 μg/kg、雌酮0.4 μg/kg（GB/T22967—2008）。由此可以看出，蜂王漿中的激素含量是遠(yuǎn)低于牛奶或一般動物源性食物的雌激素檢測限或定量限的。2017年，一項針對我國6個RJ主產(chǎn)區(qū)的237批次RJ樣品的雌激素分析研究顯示，在RJ中檢出4種雌激素，所檢出雌激素種類以β-雌二醇為主，樣品中只有少量α-雌二醇、雌三醇和雌酮，同時，88.0%以上的陽性樣品中雌激素含量低于1.0 μg/kg；75%以上的陽性樣品中雌激素含量低于0.25 μg/kg^[37]。因此，如果1個60 kg的成年人通過進(jìn)食RJ達(dá)到歐盟推薦的雌二醇每日容許攝入量[（5×10^-5）mg/（kg·d）]，每天應(yīng)食用3 kg（以雌二醇含量為1.0 μg/kg計算）^[37]。因此，選擇正規(guī)的RJ產(chǎn)品，安全性是可靠的。2002—2003年，江蘇省疾病預(yù)防控制中心對南京地區(qū)9所三甲醫(yī)院的300名婦女開展了乳腺癌與服用保健品，特別是RJ等保健品的相關(guān)性研究^[38]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用RJ等保健品對婦女乳腺癌的發(fā)生沒有產(chǎn)生影響，而且減少服用避孕藥和減少乳房疾病可以降低乳腺癌的發(fā)生率。

4 結(jié)論與展望

臨床研究顯示，RJ可緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀、改善圍絕經(jīng)期女性的血脂水平。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RJ有促進(jìn)卵泡發(fā)育^[39]、預(yù)防骨質(zhì)疏松、增強(qiáng)骨強(qiáng)度、改善老年雌鼠激素水平以及延長實(shí)驗(yàn)動物壽命等功能。然而，由于目前人體實(shí)驗(yàn)較少，干預(yù)時間有限，為了更好地觀察RJ的有益效果、分子作用機(jī)制和潛在的副作用，還需要更多的臨床證據(jù)。

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Research Advancement on The Application of Royal Jelly in Perimenopausal Women

LUO Ze-hua¹，TU Yue-hua¹，ZHANG Fan²，GE Sheng¹

（¹The Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200233，China;

²Center for Non-Traditional Security and Peaceful Development Studies，Zhejiang University，Hangzhou 310014，China）

Abstract： ObjectiveTo review the nutritional composition，efficacy，and application and efficacy of royal jelly （RJ） in perimenopausal women，in order to provide reference for further research and application of RJ. MethodWe checked Web of Science，CNKI，PubMed，EMBASE and other databases，collected，sorted，selected，and refined the domestic and foreign literature on RJ research，and made comprehensive introduction and elaboration." ResultAs a bee product with multiple functions，RJ can improve perimenopausal syndrome symptom scores，genitourinary symptoms and blood lipid levels by activating estrogen receptors in perimenopausal women. RJ has a high safety profile，allergic reactions are rare，and the hormone content is usually well below the limit of detection or quantification of estrogen in milk or general animal-derived foods. Conclusion RJ can relieve symptoms of perimenopausal syndrome and improve blood lipid levels in perimenopausal woman.

Keywords： royal jelly; perimenopausal syndrome; estrogen-like effects; perimenopausal woman