甲狀腺刺激性免疫球蛋白的測定及現(xiàn)狀

摘要：甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI），又稱甲狀腺刺激性抗體（TSAb），是促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）中的一種，其在自身免疫性疾病，尤其是甲狀腺疾病中的作用尤為重要。TSI的測定不僅對Graves?。℅D）、Grave眼病（GO）的診斷、治療以及預后評估有著重要的臨床意義，對新生兒甲狀腺功能亢進、妊娠期甲狀腺功能亢進以及其他的甲狀腺異常的風險評估也有重要價值。本文重點闡述TSI的測定原理以及在GD等甲狀腺相關(guān)疾病中診斷、鑒別診斷、治療、預后風險評估等重要作用的研究進展，以期為TSI在臨床上的應用提供指導。

關(guān)鍵詞：甲狀腺刺激性免疫球蛋白；甲狀腺刺激性抗體；Graves病

中圖分類號：R581 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.044

文章編號：1006-1959（2023）24-0188-05

Determination and Present Situation of Thyroid Stimulating Immunoglobulin

LIN Ming-xu1，CAI Pei-shan1，CHEN Yu-hua1，2，NING Jie1，3

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Endocrinology，Shenzhen Longgang District People’s Hospital，Shenzhen 518172，Guangdong，China;

3.Department of Endocrinology，Shenzhen Longhua District Central Hospital，Shenzhen 518110，Guangdong，China）

Abstract：Thyroid stimulating immunoglobulin （TSI）， also known as thyroid stimulating antibody （TSAb）， is one of the thyroid stimulating hormone receptor antibodies （TRAb）. It plays an important role in autoimmune diseases， especially in thyroid diseases. The determination of TSI has important clinical significance not only for the diagnosis， treatment and prognosis evaluation of Graves disease （GD） and Grave ophthalmopathy （GO）， but also for the risk assessment of neonatal hyperthyroidism， pregnancy hyperthyroidism and other thyroid abnormalities. This article focuses on the determination principle of TSI and the research progress of its important role in diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognostic risk assessment of thyroid related diseases such as GD， in order to provide guidance for the clinical application of TSI.

Key words：Thyroid stimulating immunoglobulin;Thyroid stimulating antibody;Graves disease

促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）的自身抗體在自身免疫性甲狀腺疾病中特異性存在，是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性生物標志物，當與TSHR結(jié)合時，因結(jié)合位點不同而產(chǎn)生不同的生理效應。在自身免疫性橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）和相關(guān)的甲狀腺外表現(xiàn)的患者中也可以發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素受體抗體。對于甲狀腺相關(guān)疾病的診斷、鑒別診斷、預測復發(fā)風險，評估妊娠期甲狀腺疾病以及胎兒和新生兒甲狀腺功能障礙的發(fā)生風險也有著重要意義[1]。因此，本綜述就TSI的測定原理及應用進展做一綜述，以期為臨床工作提供指導。

1 TRAb的分類及TSI的致病機制

促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）是一組針對促甲狀腺激素受體的異質(zhì)性抗體[2]，根據(jù)生物學效應及對甲狀腺細胞的作用，TRAb共可分為3種，分別為甲狀腺阻斷性抗體（TSHR blocking immunoglobulin，TSBAb）、甲狀腺刺激性抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb，亦稱thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）及中性抗體3種。TSAb可競爭性抑制TSH與TSHR的結(jié)合，且刺激作用強于TSH，故可促進甲狀腺細胞的增殖及激素的分泌；TSBAb競爭性抑制TSH與TSHR結(jié)合，但本身不產(chǎn)生刺激作用，故可阻斷TSH對TSHR的效應；中性抗體可與TSHR特異性結(jié)合，但由于中性抗體結(jié)合位點與TSH不同，故不影響TSH與TSHR的結(jié)合及產(chǎn)生相應的生物學效應。目前認為，GD、GO等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展主要與TSI有關(guān)，TSI可促進甲狀腺細胞生長增殖，是Grvaes病導致甲狀腺腫的主要致病因子，在GD中TSI的作用占主導地位。

2 TSI的測定方法及原理

2.1 ThyretainTMTSI測定法 "該方法使用表達嵌合TSH-R（MC4）和cAMP依賴性熒光素酶表達的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞，其中C端部分上的TBAb表位被來自大鼠促黃體生成素（LH）受體（Mc4）的73個氨基酸殘基取代，該受體在不受TBAb干擾的情況下特異性檢測TSI，與TSI結(jié)合后，細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的產(chǎn)生會使熒光素酶按比例增加，結(jié)果生成TSI指數(shù)報告，即患者樣本產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸與健康者參考值的環(huán)腺苷酸的比率[3-5]。

2.2 Immulite TSI測定法 "2015年，西門子公司成為了可用于臨床的化學發(fā)光TSI檢測法的第一個開發(fā)者，它采用了一對重組人TSHR（hTSHR）結(jié)構(gòu)，以橋接形式捕獲和信號受體。捕獲受體由人類TSHR的N端和黃體生成素-絨毛膜促性腺激素受體的氨基酸序列構(gòu)成，取代了hTSHR的261-370殘基，其可以與TSI結(jié)合。通過針對TSHR胞漿尾部的抗體將其固定在聚苯乙烯珠上。通過人TSH嵌合受體直接檢測患者血清中TSI的濃度，去除了TSBAb的主要結(jié)合位點。信號受體由TSHR的胞外結(jié)構(gòu)域（氨基酸21-261）與堿性磷酸酶融合而成。TSI分子一只手臂與捕獲受體相連，另一只手臂與信號受體相連。TSI結(jié)合的量由堿性磷酸酶與發(fā)光底物反應產(chǎn)生的化學發(fā)光信號的強度決定[6，7]。

2.3 TurboTMTSI的測定法 "TurboTMTSI 的測定法是一種基于HCBS-TSHR-Mc4細胞來測定TSI的方法。同質(zhì)cAMP生物傳感器（homogenous cAMP biosensor，HCBS）是一種基于螢火蟲熒光素酶突變形式的cAMP生物傳感器（GloSensor，Promega，Madison，WI），其中蛋白激酶a（PKA）的cAMP結(jié)合域在N-末端和C-末端之間融合，熒光素酶在cAMP與cAMP結(jié)合位點結(jié)合前無活性，因此其活性與細胞內(nèi)cAMP水平呈正比，能夠?qū)崟r監(jiān)測活細胞中的cAMP動態(tài)。簡而言之，將血清樣品添加到平板孔中，并在含有熒光素酶底物的反應緩沖液中與HCBS-TSHR-Mc4細胞混合，如患者血清中存在TSI，TSI則可與細胞表面的TSHR結(jié)合，并誘導信號級聯(lián)反應，導致細胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生增加。這種cAMP的增加可通過cAMP生物傳感器熒光素酶活性的增加來證明，熒光素酶活性可以通過完整細胞中的光度計測量為相對光單位[8，9]。

2.4 OTS-TSI測定 "OTS-TSI（the aequorin TSAb assay）測定方法由大冢制藥有限公司（日本東京）生產(chǎn)，當TSI連接TSHR可激活腺苷酸環(huán)化酶并增加細胞內(nèi)cAMP水平，導致Ca2+通道激活，通過鈣通道的鈣內(nèi)流導致細胞內(nèi)Aeqourin發(fā)出藍光，并且與TSI抗體的滴度呈正比[10，11]。

3 TSI測定的臨床意義

3.1 TSI在GD診斷、治療、監(jiān)測中的應用 "Graves?。℅raves’disease，GD）是一種特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進癥（甲亢）中的主要類型，也是一種常見的內(nèi)分泌疾病。促甲狀腺激素受體抗體刺激性抗體是GD的致病抗體，存在于90%以上的患者中，TSI的檢測對于GD的診斷、治療、監(jiān)測意義重大，TSI目前已應用于臨床，在GD診斷、治療、疾病監(jiān)測中發(fā)揮著重要的作用。

在GD的診斷方面，一項納入493例甲狀腺毒癥患者的回顧性分析顯示[12]，TSI和TBII法（TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白）檢測在區(qū)分GD和其他甲狀腺毒癥原因方面表現(xiàn)出相似的性能。另一項納入338例臨床確診的Graves病患者及20例健康受試者的研究中顯示[13]，TSI與TRAB診斷Graves病的靈敏度與特異性分別為89.0% vs. 49.0%、94.7% vs 54.7%。而在另一項研究中，在52例未經(jīng)治療的GD患者中，TSI和TRAb檢測的敏感性分別為98.10%和94.20%，特異性分別為92.30%和96.70%，并且在23例未確診的患者中22例（5例AIT、16例GD、1例亞急性甲狀腺炎）患者的診斷與TSI的檢測結(jié)果一致，1例（GD）與TRAb的檢測結(jié)果一致。此外，該研究表明TSI與TRAb聯(lián)合檢測在GD與其他甲狀腺疾病的初步鑒別診斷中可能比TRAb或TSI更有價值[6]。多項研究結(jié)果同樣證明了TSI的診斷性能優(yōu)于或相當于TRAb這一結(jié)論[10，14]。由此可見，TSI檢測用于診斷GD的意義比TRAb更有價值，或者說，至少與當前TRAb的檢測在診斷GD的性能方面相當。

在GD的治療與監(jiān)測方面，有研究顯示[14]，TSI水平可作為新診斷GD患者對甲巰咪唑反應性的預測指標，對于確定初始治療的最佳劑量具有重要意義；同時，這一研究檢測了患者的TRAb和TSI滴度，并且出現(xiàn)了高度不同的結(jié)果，這一發(fā)現(xiàn)引起了對抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）治療的最佳持續(xù)時間、停藥標準和GD預后的關(guān)注。對于血清TRAb呈陰性而TSI仍呈陽性的患者，長期的ATD治療是否有益，這有待進一步深入的研究。在一項前瞻性、縱向觀察性研究中，77例Graves病患者TRAb陰性時停用ATD并測定TSI，結(jié)果表明復發(fā)患者的甲狀腺刺激性免疫球蛋白值和陽性率明顯高于緩解患者，其中21例患者TSI檢測呈陽性，19例患者復發(fā)，在復發(fā)患者中，13例陽性，6例陰性[4]。TSI在預測Graves病復發(fā)方面也有重要作用，這一研究發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥時的TSI評估有助于預測ATD治療的Graves病患者的復發(fā)，然而，ATD停藥時的TRAb不能預測GD甲亢復發(fā)，這提示在ATD停藥前測量TSI有助于GD患者的臨床決策[15]。同樣的，在一項納入了94例ATD治療后的GD患者的研究中，分別在結(jié)束時進行TSI和TRAb檢測，并且隨訪后發(fā)現(xiàn)，TSI的檢測具有更高的預測價值[16]。以上研究表明，TSI的檢測在GD的治療與監(jiān)測方面有著優(yōu)于TRAb的性能，這提示著TSI有著不容小覷的應用前景。

3.2 TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中的應用 "TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中也有著重要的作用。Graves病對妊娠和胎兒構(gòu)成重大威脅，妊娠期甲狀腺機能亢進患者發(fā)生自然流產(chǎn)、胎兒生長受限和死產(chǎn)的風險較大。Graves病與TSI的功能直接相關(guān)，在理論上，胎兒甲亢的疾病過程是由母體TSI轉(zhuǎn)移到胎兒循環(huán)引起的，導致胎兒甲狀腺活動增加。目前國內(nèi)外大量關(guān)于母體甲狀腺抗體與新生兒甲狀腺毒癥發(fā)展之間相關(guān)性的文獻集中在TRAb上，關(guān)于TSI及其對圍產(chǎn)期結(jié)局影響的報道很少。一項為期10年的回顧性研究共納入14例患者，發(fā)現(xiàn)患有Graves病且TSI水平升高的母親生下甲狀腺機能亢進新生兒的風險增加，證實了TSI在這方面的意義[17]。在一項對29例有GD病史患者的研究中，TSI＞5 IU/L預測新生兒甲亢的敏感性為100%，特異性為76.0%，這提示TSI是在預測新生兒甲亢方面是比較敏感的指標[18]。而TRAb在預測新生兒甲亢方面，特異性則明顯不足，僅為43%[19]。由此可見，TRAb在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢方面的應用性能不如TSI，未來TSI可能成為妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢的主要檢測手段之一，但目前國內(nèi)外關(guān)于TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中應用的研究較少，仍需要大量的循證醫(yī)學證據(jù)，為TSI更好的應用于臨床提供證據(jù)。

3.3 TSI在甲狀腺相關(guān)性眼病中的應用 "甲狀腺相關(guān)性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）為自身免疫甲狀腺疾病最常見的甲狀腺外病變，在Graves病患者中的發(fā)病率為25%，主要臨床表現(xiàn)包括眼瞼攣縮、眼球外突、復視、限制性斜視、甲狀腺功能異常引起的視神經(jīng)病變，嚴重時會出現(xiàn)角膜損傷和視力減退，甚者可導致失明，嚴重影響生活質(zhì)量[20]。

TSI在TAO的發(fā)病機制和嚴重程度中起著重要作用，一項納入了65例伴有限制性肌病的TAO患者中，研究發(fā)現(xiàn)TSI初始滴度越高，眼外肌偏移限制恢復的預后越差，而初始TRAb水平與眼外肌偏移限制的預后無關(guān)[21]。并且一些研究已經(jīng)對嚴重的甲狀腺眼病亞型進行了分類，并證實了在TAO患者中TRAb和TSI與限制性肌病的嚴重程度的相關(guān)性，高滴度TSI可能預示限制性肌病預后不良，此外，如果TSI滴度在隨訪中沒有降低，它也可能導致限制性肌病的不良預后。一項研究評價評價了TSI檢測在Graves 眼?。℅raves' ophthalmopathy，GO）中的作用，該研究納入了136例日本的GO患者，結(jié)果顯示高滴度TSI患者的臨床活動評分顯著高于低滴度患者，且TSI水平與激素沖擊治療前磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估的增大眼肌和眼球突出的信號強度比顯著相關(guān)。Seo S等[22]總結(jié)了26篇TRAbs和GO之間的關(guān)系，提示TSI與未來的GO發(fā)病和嚴重程度密切相關(guān)，且TSI水平似乎更可靠。研究顯示[23]，TSI檢測比TRAb檢測更敏感，尤其是在正常甲狀腺功能正常的GO患者中。這些研究結(jié)果表明，TSI檢測能評估TAO的嚴重程度以及預后，并且性能優(yōu)于TRAb，有著重要的應用前景，這對于甲狀腺眼病患者來說是一種重要的評估手段。

關(guān)于TAO的治療及監(jiān)測方面，在TAO放療聯(lián)合類固醇沖擊治療后的預后的預測方面，TSI可作為其預測因素，高TSI是眼眶放療聯(lián)合類固醇沖擊治療甲狀腺眼病后累積復發(fā)的重要危險因素，這也首次報道了較高的TSI與激素沖擊聯(lián)合放療后較差的初始反應或較差的2年累積復發(fā)率之間的關(guān)聯(lián)[24]。但這方面的研究較少，仍需大量的證據(jù)以證實這一結(jié)論。

橋本甲狀腺炎患者很少發(fā)生TAO，但目前有研究表明[25]，TSI與HT患者的TAO風險相關(guān)，與單純的HT患者相比，TAO+HT患者的TSI更高，與輕度和非活動期TAO患者相比，TSI值在活動期和重度TAO患者中最高，TSI僅出現(xiàn)在9%的HT患者中，在沒有甲狀腺相關(guān)性眼病的HT患者中，TSI僅占5.5%，而在有甲狀腺相關(guān)性眼病的HT患者中，TSAb的比例超過三分之二，這些結(jié)果表明，TSI與HT患者的甲狀腺相關(guān)性眼病風險相關(guān)，且TSI值與嚴重程度相關(guān)。對于HT合并TAO患者來說，TSI的檢測有著重要的作用，因其在評價HT患者的TAO風險方面有著獨到的應用，并且可以評估其嚴重程度，但HT患者很少發(fā)生TAO，且這一方面的報道很少，未來需要更多的研究來證實。

3.4其他甲狀腺疾病中的應用 "TSI除了在上述疾病中的應用外，也在其他一些甲狀腺相關(guān)疾病中有著重要作用。目前有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TSI可以預測GD患者的亞臨床甲狀腺功能亢進。大多數(shù)患者在出現(xiàn)明顯甲狀腺功能亢進之前存在一定時期的亞臨床Graves病，即使甲狀腺正常，血清中也存在TSH受體抗體，尤其是TSI，建議當患者的臨床表現(xiàn)與實驗室檢測結(jié)果不一致時，結(jié)合TSI和TRAb檢測，以提高診斷的準確性[14]。在鑒別診斷方面，與TRAb相比，TSI也表現(xiàn)出優(yōu)越的應用價值，一項研究中檢測出，在18例TSI值陰性、TRAb陽性的患者中，8例為甲狀腺良性結(jié)節(jié)和甲狀腺囊腫，游離T4水平正常的患者，4例為橋本甲狀腺炎患者，2例為自身免疫性甲狀腺功能減退患者[26]。另外，在一項關(guān)于絕經(jīng)后Graves病患者椎體骨折風險的危險因素的研究中顯示[27]，TSI似乎是絕經(jīng)后Graves病患者椎體骨折的一個危險因素，這提示在Graves病患者診斷時應進行椎體骨折風險的評估。TSI在鑒別甲狀腺疾病方面有著良好的性能，優(yōu)于TRAb，但TSI聯(lián)合TRAb檢測的作用要大于單獨的TSI檢測或TRAb檢測，不僅能提高敏感性，也可提高特異性，對于臨床工作而言意義重大。而在絕經(jīng)后Graves病患者檢測TSI以評估椎體骨折風險方面，有可能成為預測因素之一，但需要開展更多的研究進一步去證實。

4總結(jié)

TSI在診斷Graves病、Graves眼病及其治療過程中的監(jiān)測與預測有著重要作用，在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中也有著不容小覷的應用前景，且在鑒別診斷方面，性能更佳?？偟膩碚f，TSI檢測在診斷甲亢相關(guān)的疾病方面至少不遜于TRAb檢測的臨床價值，目前TSI已逐步用于臨床工作中，有望成為甲狀腺相關(guān)疾病中重要的檢測手段。

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收稿日期：2023-01-12；修回日期：2023-01-28

編輯/王萌