基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接研究貓爪草治療乳腺癌的作用機(jī)制

摘要：目的 "基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接方法分析貓爪草治療乳腺癌的作用機(jī)制。方法 "通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)獲得符合條件的有效成分及作用靶蛋白，并使用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)換成靶基因。運(yùn)用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)搜索“breast cancer”的作用靶點(diǎn)，將兩者靶基因利用Venny軟件取交集，利用Cytoscape 3.9.1軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖。基于STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件進(jìn)行分析。運(yùn)用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。結(jié)果 "貓爪草作用于乳腺癌的有效活性成分共10種，其中Truflex OBP、Qtvittadinoside_qt和Mandenol為核心成分；共同作用靶點(diǎn)有26個(gè)，包括CASP8、BAX、PGR、BCL2、PTGS2等基因，其信號(hào)通路主要集中在PI3K-AKT、VEGF信號(hào)通路。分子對(duì)接顯示，Sitosteryl acetate與PRKCA、BAX、CASP8的親和能值均最低，結(jié)合能力均較強(qiáng)；Mandenol與CASP9的親和能值最低，結(jié)合能力最強(qiáng)。結(jié)論 "貓爪草對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制可能是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路起作用。

關(guān)鍵詞：貓爪草；乳腺癌；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類號(hào)：R737.9 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.003

文章編號(hào)：1006-1959（2023）24-0020-06

The Mechanism of Catclaw Buttercup Root Tuber in the Treatment of Breast Cancer

Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

LIU Dong1，YANG Jing2，JIANG Qian-qian1

（1.The First Clinical Medical College，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230012，Anhui，China;

2.Department of Oncology，Xuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xuzhou 221000，Jiangsu，China）

Abstract：Objective "To analyze the mechanism of catclaw buttercup root tuber in the treatment of breast cancer based on network pharmacology and molecular docking.Methods "The eligible active ingredients and target proteins were obtained through the TCMSP database and converted into target genes using the UniProt database. The GeneCards database was used to search for the target of \"breast cancer\". The target genes of the two were intersected by Venny software， and the network diagram was constructed by Cytoscape 3.9.1 software. PPI network was constructed based on STRING database and imported into Cytoscape 3.9.1 software for analysis. GO function and KEGG pathway enrichment analysis of drug targets were performed using DAVID database.Results "A total of 10 active components of catclaw buttercup root tuber were found to be effective in breast cancer， of which Truflex OBP， Qtvittadinoside_qt and Mandenol were the core components. There were 26 common targets， including CASP8， BAX， PGR， BCL2， PTGS2 and other genes， and their signaling pathways were mainly concentrated in PI3K-AKT and VEGF signaling pathways. Molecular docking showed that Sitosteryl acetate had the lowest affinity with PRKCA， BAX and CASP8， and the binding ability was strong; Mandenol had the lowest affinity with CASP9 and the strongest binding ability.Conclusion "The mechanism of catclaw buttercup root tuber on breast cancer may be through multi-component， multi-target and multi-signal pathway.

Key words：Catclaw buttercup root tuber;Breast cancer;Network pharmacology

據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[1]，2020年女性乳腺癌患者病例新增230萬(wàn)左右，已成為最常見的癌癥之一，并且呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。手術(shù)切除依舊是目前治療癌癥的首選治療方式，根據(jù)癌癥分期可以選擇化學(xué)療法、放射療法和靶向治療[2]。乳腺癌作為一種激素依賴型腫瘤，臨床上還要根據(jù)其激素受體的狀態(tài)選擇是否需要內(nèi)分泌治療。目前，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)中藥可以提高機(jī)體免疫力、減輕腫瘤患者因化療所引起的惡心嘔吐等不良反應(yīng)，并且在一定程度上可以延緩腫瘤的發(fā)展，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者壽命的目的[3-5]。貓爪草為毛茛科植物，具有化痰散結(jié)、解毒消腫之功，其含有的多種生物活性成分，都具有良好的抗結(jié)核、抗腫瘤等作用[6，7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接主要是從多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取藥物及疾病的基礎(chǔ)信息，利用多個(gè)軟件對(duì)所獲得的有效信息進(jìn)行加工、處理，從而構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖，可初步明確中藥作用于疾病可能存在的部分藥理機(jī)制[8]。本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接的方法構(gòu)建貓爪草與乳腺之間的多層次網(wǎng)絡(luò)圖，分析中藥貓爪草治療乳腺癌方面的有效活性成分、作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路，以期為臨床上進(jìn)一步研究貓爪草治療乳腺癌的作用機(jī)制提供研究方向及合理依據(jù)。

1資料與方法

1.1獲取貓爪草活性成分和作用靶點(diǎn) "在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）中輸入關(guān)鍵詞“貓爪草”，根據(jù)藥物吸收、分布等相關(guān)條件，去除OB＜30%、DL＜0.18的中藥活性成分。得出相對(duì)應(yīng)的中藥成分及其作用靶點(diǎn)蛋白。利用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）得出對(duì)應(yīng)靶基因，即得到貓爪草的作用靶點(diǎn)。

1.2乳腺癌治療靶點(diǎn)的獲取 "使用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.nrdrs.org.cn/app/rare/repository-GeneCards.html），以“breast cancer”為關(guān)鍵詞，獲得疾病靶點(diǎn)，去除疾病相關(guān)性評(píng)分較低的靶點(diǎn)（relevance score＜4）及非protein coding的疾病靶點(diǎn)，獲得所需要疾病治療靶點(diǎn)。

1.3藥物與疾病共同靶點(diǎn)的篩選 "將貓爪草與乳腺癌的靶點(diǎn)分別輸入Venny軟件（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），得到共同靶點(diǎn)。

1.4網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建與分析 "將貓爪草的活性成分、藥物靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape_v3.9.1軟件中，得到“貓爪草-活性成分－靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖。使用network analyzer工具對(duì)貓爪草的10種活性成分進(jìn)行分析，可以獲得貓爪草主要的活性成分。

1.5構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 "在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//cn.string-db.org/）中輸入共同靶點(diǎn)，選擇homo sapiens，刪除重復(fù)項(xiàng)，獲得所需要的數(shù)據(jù)，然后導(dǎo)入Cytoscape_v3.9.1軟件中，利用network analyzer工具進(jìn)行可視化分析。

1.6分子對(duì)接驗(yàn)證 "分別從TCSMP數(shù)據(jù)庫(kù)和PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.rcsb.org/）中獲取核心活性成分的mol2格式和4種核心基因的3D結(jié)構(gòu)，利用Autodock軟件對(duì)活性成分進(jìn)行加氫處理，獲得pdb.qt格式。利用PyMOL軟件對(duì)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行去水、加氫處理，同樣保存為pdb.qt格式，將獲得的數(shù)據(jù)輸入Autodock軟件中進(jìn)行分子對(duì)接，以親和能作為分子對(duì)接的結(jié)果，親和能＜0 kJ/mol代表靶點(diǎn)蛋白和活性成分能夠在自然狀態(tài)下對(duì)接，親和能＜-5 kJ/mol代表靶點(diǎn)蛋白和活性成分對(duì)接狀態(tài)良好，親和能越小代表結(jié)合能力越強(qiáng)，利用PyMOL軟件對(duì)分子對(duì)接的結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.7通路富集分析 "將共同靶點(diǎn)輸入DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//david.ncifcrf.gov/），選擇H sapiens，進(jìn)行分析，導(dǎo)出貓爪草治療乳腺癌的GO功能富集分析以及KEGG通路富集分析的結(jié)果，通過(guò)R軟件對(duì)GO功能富集分析以及KEGG通路富集分析進(jìn)行可視化。

2結(jié)果

2.1貓爪草的活性成分及作用靶點(diǎn) "共獲得貓爪草化學(xué)成分79種，按照OB≥30%、DL≥0.18的篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到貓爪草潛在活性成分12種，其中編號(hào)為MOL01132、MOL011328的2個(gè)活性成分無(wú)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，故將其刪除，具體結(jié)果見表1。采用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)換，刪除重復(fù)的靶點(diǎn)，得出貓爪草的全部作用靶點(diǎn)基因，共計(jì)39個(gè)，見表2。

2.2貓爪草與乳腺癌的共同靶點(diǎn) "共獲得4104個(gè)符合條件的乳腺癌的靶點(diǎn)基因，將所得的39個(gè)貓爪草靶點(diǎn)、4104個(gè)疾病基因輸入軟件中獲得共同的交集靶點(diǎn)26個(gè)，分別為CASP8、BAX、PGR、BCL2、PTGS2、CASP3、PLAU、CASP9、PIK3CG、PRKCA、NCOA1、NCOA2、NR3C2、PTGS1、ADH1C、RXRA、SLC6A3、PON1、ADRB2、SLC6A4、OPRM1、SCN5A、MAOA、CHRNA2、MAP2、SLC6A2。藥物-疾病靶點(diǎn)映射見圖1。

2.3網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建與分析 "通過(guò)Cytoscape_v3.9.1軟件獲得“藥物-成分－靶基因”網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。其中，Truflex OBP、Vittadinoside_qt、Mandenol這3種中藥成分可能是貓爪草起到治療乳腺癌的核心成分，見表3。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)分析 "利用Cytoscape_v3.9.1軟件得出PPI網(wǎng)絡(luò)，見圖3。根據(jù)度值篩選出排名前20的核心靶點(diǎn)，見圖4。

2.5分子對(duì)接驗(yàn)證 "將度值最大的4個(gè)核心基因與貓爪草的5個(gè)活性成分分別進(jìn)行分子對(duì)接，可知Sitosteryl acetate與PRKCA、BAX、CASP8的親和能值均最低，結(jié)合能力均較強(qiáng)；Mandenol與CASP9的親和能值最低，結(jié)合能力最強(qiáng)，見表4。選取CASP8結(jié)合能力最強(qiáng)的配體Sitosteryl acetate的分子對(duì)接結(jié)果輸入Pymol中作圖，見圖5。

2.6 GO功能及KEGG通路富集分析 "GO功能富集分析顯示，貓爪草抗乳腺癌的細(xì)胞組成主要富集在細(xì)胞器外膜、質(zhì)膜蛋白復(fù)合物、膜筏等，參與細(xì)胞對(duì)有機(jī)環(huán)狀化合物的反應(yīng)、上皮細(xì)胞凋亡過(guò)程、調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)、對(duì)無(wú)機(jī)物質(zhì)的反應(yīng)等生物過(guò)程；并結(jié)合單胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與細(xì)胞凋亡執(zhí)行階段、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合、核類固醇受體活性等分子功能發(fā)揮作用；KEGG信號(hào)通路富集分析顯示，貓爪草抗乳腺癌機(jī)制主要涉及細(xì)胞凋亡-多種物種、雌激素信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、癌癥中的微RNA、VEGF信號(hào)通路、癌癥途徑、PI3K-AKT信號(hào)通路及IL-17信號(hào)通路等，見圖6、圖7。

3討論

本研究根據(jù)中藥活性成分度值得到3種主要核心成分，分別為Truflex OBP（鄰苯二甲酸正丁異辛酯）、Qtvittadinoside_qt（維太菊苷）和Mandenol（亞油酸乙酯）。Fang M等[9]通過(guò)提取貓爪草中的醋酸乙酯進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)果表明其可以有效殺傷人體T細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞死亡，從而達(dá)到治療乳腺癌的目的。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)[10]，貓爪草中含有的皂苷類、多糖類、氯仿、醋酸乙酯、正丁醇等提取物為主要的抗腫瘤活性成分。王會(huì)敏等[11]通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，當(dāng)貓爪草多糖濃度小于200 μg/ml時(shí)，貓爪草多糖的濃度與ANA-1細(xì)胞的增殖呈正相關(guān)；當(dāng)貓爪草多糖濃度大于200 μg/ml時(shí)，貓爪草多糖的濃度與ANA-1細(xì)胞的增殖呈負(fù)相關(guān)，但當(dāng)貓爪草多糖濃度為100 μg/ml時(shí)，其可完全抑制iNOSmRNA的表達(dá)。

本研究依據(jù)PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選出排名前20個(gè)核心靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)主要對(duì)應(yīng)貓爪草植物甾醇類的2個(gè)活性成分β-谷甾醇（beta-sitosterol）、豆甾醇（Stigmasterol）。林明珠等[12]通過(guò)小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可以通過(guò)雙向調(diào)控人體血清組織中的IL-6、IFN-γ和VEGF等表達(dá)的活性，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。另有研究者[13]通過(guò)BAX和BCL2的表達(dá)證實(shí)，豆甾醇是通過(guò)誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其所具有的抗腫瘤細(xì)胞增殖能力。

本研究通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)得到KEGG信號(hào)通路富集，獲得了雌激素信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路及MAPK信號(hào)通路等與乳腺癌相關(guān)的通路。研究表明[14]，雌激素及雌激素信號(hào)通路在乳腺癌等激素依賴型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。雌激素不僅能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，也能與細(xì)胞膜上的ER、G-蛋白偶聯(lián)受體（GPR30）結(jié)合，從而激活激活PI3K、MAPK信號(hào)通路[15]。VEGF及其信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)血管腫瘤生成細(xì)胞，從而誘發(fā)腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展[16]。PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白磷酸化增強(qiáng)能夠引起乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。袁翠堂等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號(hào)通路能夠參與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠骨癌痛脊髓水平的調(diào)節(jié)。另有研究證明[19]，VEGFR2可以通過(guò)PI3K信號(hào)通路、MAPK等信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞正常增殖分裂和細(xì)胞遷移能力。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵信號(hào)通路，包括增殖、分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)。MAPK途徑包括3種主要的激酶，即MAPK激酶激酶、MAPK激酶和MAPK，它們激活和磷酸化下游蛋白質(zhì)、ERK/MAPK信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解和腫瘤血管生成中起到作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，MAPK可以通過(guò)自身的信號(hào)通路來(lái)對(duì)刺激信號(hào)相關(guān)蛋白的活性因子進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)并參與信號(hào)調(diào)控，表現(xiàn)為在乳腺癌組織中的表達(dá)異?；钴S，明顯高于癌旁正常組織。p53是一種腫瘤抑制蛋白，能夠控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)。研究表明[22]，激活p53信號(hào)通路可以影響其下游Bax、Bcl-2基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞停止在細(xì)胞周期中的S期中，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，其也有可能參與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯，進(jìn)而促進(jìn)其凋亡的過(guò)程[23]。

綜上所述，貓爪草對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制可能是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路起作用。

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收稿日期：2023-07-05；修回日期：2023-07-17

編輯/杜帆