當(dāng)歸四逆湯相關(guān)研究可視化分析

摘要：目的 "了解當(dāng)歸四逆湯的發(fā)展現(xiàn)狀和研究熱點，以期為相關(guān)研究提供借鑒。方法 "計算機檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)、CBM數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月31日收錄的當(dāng)歸四逆湯相關(guān)研究文獻。使用NoteExpress3.6軟件對數(shù)據(jù)進行合并和去重，然后使用CiteSpace5.7.R5軟件繪制作者、機構(gòu)和關(guān)鍵詞的知識圖譜進行分析。結(jié)果 "納入文獻1970篇，當(dāng)歸四逆湯研究發(fā)文量整體呈波動上升趨勢；來源期刊發(fā)文較多的為《新中醫(yī)》（74篇），發(fā)文較多的作者為趙國平（8篇）、張伯禮（6篇）、馬紅梅（6篇），發(fā)文最多的機構(gòu)是中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院；共納入473個關(guān)鍵詞，高頻關(guān)鍵詞有“當(dāng)歸四逆湯加減”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“《傷寒論》”“臨床應(yīng)用”等，形成11個具有代表性的合理聚類及15個突現(xiàn)詞。結(jié)論 "當(dāng)歸四逆湯研究熱點主要集中在方劑研究、臨床應(yīng)用及實驗研究等相關(guān)領(lǐng)域，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法探索相關(guān)通路作用機制是本領(lǐng)域的研究趨勢。

關(guān)鍵詞：當(dāng)歸四逆湯；糖尿病周圍神經(jīng)病變；CiteSpace

中圖分類號：R285.6 " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標(biāo)識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.002

文章編號：1006-1959（2023）24-0014-06

Visual Analysis of Correlative Studies on Danggui Sini Decoction

WANG Rong1，HU Ya-qian1，YE Xin-ping2

（1.School of Nursing，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410208，Hunan，China;

2.Department of Health Management，the First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine，

Changsha 410007，Hunan，China）

Abstract：Objective "To investigate the development status and research hotspot of Danggui Sini decoction， in order to provide reference for related research.Methods "The related research literatures of Danggui Sini decoction collected by CNKI， VIP， Wanfang Data and CBM database from the establishment of the database to December 31， 2022 were searched by computer. NoteExpress3.6 software was used to merge and deduplicate the data， and then CiteSpace5.7.R5 software was used to draw the knowledge map of authors， institutions and keywords for analysis.Results "There were 1970 literatures included， and the number of published papers on Danggui Sini decoction showed an overall trend of fluctuation and increase. The number of published papers in source journals was Journal of New Chinese Medicine （74 articles）. The authors who published more articles were ZHAO Guo-ping （8 articles）， ZHANG Bo-li （6 articles） and MA Hong-mei （6 articles）. Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences published the most papers. High-frequency keywords included \"modified Danggui Sini decoction\" \"diabetic peripheral neuropathy\" \"Treatise on Cold-Attack\" \"clinical application\"， etc.Conclusion "The research hotspots of Danggui Sini decoction mainly focus on the related fields such as prescription research， clinical application and experimental research. Exploring the mechanism of related pathways based on network pharmacology and other methods is the research trend in this field.

Key words：Danggui Sini decoction;Diabetic peripheral neuropathy;CiteSpace

當(dāng)歸四逆湯（Danggui Sini decoction）為常用溫里劑，最早出現(xiàn)在漢代張仲景的《傷寒論》中，該湯劑由七種藥材組成，包括當(dāng)歸、桂枝、芍藥、細(xì)辛、通草、甘草和大棗[1]，其主要作用是溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈，可用于治療血虛寒厥證，且在現(xiàn)代臨床中多用于治療冠心病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、雷諾氏癥、痛經(jīng)、凍瘡等疾病[2]。本方養(yǎng)血和營、溫陽通脈，擅治氣血不和、營衛(wèi)陰陽失調(diào)諸證[3]。近年來，當(dāng)歸四逆湯的相關(guān)研究報道數(shù)量逐年增加，但關(guān)于該研究相關(guān)的計量學(xué)統(tǒng)計文獻較少。CiteSpace是由陳超美教授開發(fā)的基于Java的研究工具，通過對某一知識領(lǐng)域進行時空維度的評估，且以直觀形式展示呈現(xiàn)出相關(guān)文獻信息全貌，可捕捉到該領(lǐng)域的熱點和趨勢，現(xiàn)已被廣泛運用于各專業(yè)學(xué)科領(lǐng)域[4，5]。為了解當(dāng)歸四逆湯的研究熱點及動態(tài)前沿，本研究利用CiteSpace對當(dāng)歸四逆湯相關(guān)文獻進行可視化分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源與檢索策略 "計算機檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)、CBM，檢索條件為“主題”，檢索詞為“當(dāng)歸四逆*”，來源為所有期刊，檢索時間范圍為建庫至2022年12月31日。

1.2文獻篩選標(biāo)準(zhǔn) "納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表的與當(dāng)歸四逆湯研究相關(guān)的文獻。排除標(biāo)準(zhǔn)：英文文獻、會議論文、報紙、通知、學(xué)位論文、綜述、系統(tǒng)評價類論文；重復(fù)發(fā)表；已撤回的文獻；無作者、年份、關(guān)鍵詞等信息的文獻。

1.3數(shù)據(jù)整理與分析 "將篩選后的文獻題錄以Refworks格式導(dǎo)出，并使用NoteExpress v3.6軟件合并去重。去重后將最終文件命名為“download＿X”格式，由CiteSpace5.7.R5軟件繪制圖譜。采用Excel2019繪制年發(fā)文量趨勢圖。依據(jù)普賴斯理論[6]，核心期刊計算公式為Mp=0.749■（npmax為發(fā)表相關(guān)文獻最多的期刊所發(fā)表的文獻量），核心作者最低發(fā)文量計算公式為N=0.749■（N為核心作者發(fā)文量的最低數(shù)，nmax為最高發(fā)文量作者的發(fā)文數(shù)）。用CiteSpace5.7.R5軟件繪制作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞知識圖譜。其中，知識圖譜中節(jié)點大小與頻次相關(guān)；節(jié)點間的線數(shù)與合作的頻率相關(guān)；相同的顏色表示相同的研究主題[7]。關(guān)鍵詞分析中，在對意義相近的詞進行整合后，通過CiteSpace5.7.R5軟件對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)及聚類分析。聚類分析中網(wǎng)絡(luò)模塊度（Q）＞0.3顯示為有效聚類，平均輪廓值（S）＞0.5顯示高度的聚類同質(zhì)性，同時為合理的結(jié)果。設(shè)置時間為2012-2022年，時區(qū)劃分為1年，對關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，突變強度越大表明影響力越大。通過繪制聚類結(jié)果的時間軸，即X軸為引文發(fā)表年份，Y軸為聚類編號，得到各聚類發(fā)展的時間范圍和研究的演變情況。

1.4參數(shù)設(shè)置 "軟件參數(shù)設(shè)置：時間跨度（Time Slicing）為1954-2022年，時間切片為“1”年，節(jié)點類型（Node Type）選取作者（Author）、機構(gòu)（Institution）、關(guān)鍵詞（Keywords）。設(shè)置“Top N”為50，其余為軟件默認(rèn)設(shè)置。

2結(jié)果

2.1發(fā)文量分布 "檢索結(jié)果顯示，CNKI 1493篇，萬方數(shù)據(jù)1406篇，VIP 358篇，CBM 1429篇，合并去重后最終納入1970篇。1954-2022年當(dāng)歸四逆湯相關(guān)研究熱度整體呈波動式上升，首篇文章發(fā)表于1954年，1954-1982年年發(fā)文量較少，均在10篇以下；1983-1993年，發(fā)文量略有增加；1994-2014年，發(fā)文量明顯增加；2015年至今年發(fā)文量顯著增加，且每年年發(fā)文量在80篇以上。2022年截至12月31日發(fā)文量為64篇，出現(xiàn)輕微下降，可能與相關(guān)文獻延遲發(fā)表有關(guān)，見圖1。

2.2來源期刊 "1970篇文獻來源于425種期刊，其中《新中醫(yī)》發(fā)文最多（74篇）。根據(jù)普賴斯理論得npmax=74，Mp≈6.44，載文量≥6篇的期刊為該領(lǐng)域研究核心期刊。經(jīng)計算，核心期刊為92種，占期刊總數(shù)的21.65%，發(fā)文量排名前10的期刊見表1。

2.3疾病類型 "統(tǒng)計出現(xiàn)次數(shù)較多的疾病為糖尿病周圍神經(jīng)病變，排名前10的疾病分布見表2。

2.4作者分布 "共納入499名作者，發(fā)文量最多的是趙國平（8篇），依據(jù)普賴斯理論得N≈2.13，有2篇及以上論文的作者是該領(lǐng)域研究的核心作者。核心作者總數(shù)為197人，占總數(shù)的39.48%。作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜可見，主要形成以趙國平（8篇）、張伯禮（6篇）、馬紅梅（6篇）、王昕（5篇）、鄧毅（5篇）為主的作者合作群，見圖2。

2.5機構(gòu)分布 "共有473家機構(gòu)，網(wǎng)絡(luò)密度為0.00，表明研究機構(gòu)之間幾乎沒有建立起合作關(guān)系，見圖3。發(fā)文量大于等于3篇的有15家，主要研究機構(gòu)為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（11篇）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（9篇）等中醫(yī)院及中醫(yī)藥類高校。

2.6關(guān)鍵詞分析

2.6.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 "關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜顯示，N=507，E=727，Density=0.0057。結(jié)合關(guān)鍵詞信息可知，當(dāng)歸四逆湯研究涵蓋范圍較廣，主要研究方向集中在糖尿病周圍神經(jīng)病變、痛經(jīng)及雷諾氏病等疾病的中醫(yī)藥療法及療效觀察方面，見圖4。對前10的關(guān)鍵詞進行統(tǒng)計分析，高頻關(guān)鍵詞有當(dāng)歸四逆湯、當(dāng)歸四逆湯加減、糖尿病周圍神經(jīng)病變、《傷寒論》、臨床應(yīng)用等，見表3。

2.6.2關(guān)鍵詞聚類分析 "當(dāng)歸四逆湯關(guān)鍵詞聚類圖譜中Q值為0.867，S值為0.9698，說明聚類結(jié)構(gòu)顯著，結(jié)果可信。選取前11個聚類標(biāo)簽進行展示，分別是#0當(dāng)歸四逆湯加減、#1當(dāng)歸四逆湯加減、#2少陰病、#3痛經(jīng)、#4肥大性脊柱炎、#5溫經(jīng)散寒、#6當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯、#7經(jīng)方、#8中醫(yī)藥療法、#9糖尿病周圍神經(jīng)病變、#10炙甘草。其中，#2、#3、#4、#9探討了主要研究疾病，#0、#1、#6、# 7、#8探討了主要研究內(nèi)容，#5探討了主要作用、#10探討了主要成分，見圖5。

2.6.3關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 "在過去10年中，關(guān)鍵詞突現(xiàn)時間普遍較短且強度較低，說明該領(lǐng)域的關(guān)鍵詞更替速度較快，其總體研究特征為：①主要集中于當(dāng)歸四逆湯的臨床應(yīng)用、方劑研究、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；②研究疾病以痛經(jīng)、周圍神經(jīng)病變、肩周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性蕁麻疹為主；③方劑研究以經(jīng)典名方、當(dāng)歸四逆湯加減為主；④西藥聯(lián)合應(yīng)用以甲鈷胺為主；⑤治療證型以寒凝血瘀型為主，見圖6。

2.6.4關(guān)鍵詞時間線圖分析 "通過時間線圖可以了解該領(lǐng)域的發(fā)展過程及趨勢，11個聚類分別為#0當(dāng)歸四逆湯、#1當(dāng)歸四逆湯加減、#2少陰病、#3痛經(jīng)、#4肥大性脊柱炎、#5溫經(jīng)散寒、#6當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯、#7經(jīng)方、#8中醫(yī)藥療法、#9糖尿病周圍神經(jīng)病變、#10炙甘草，其在形成時間和持續(xù)時間上各不相同。其中，#0當(dāng)歸四逆湯貫穿整個研究過程，時間跨度較長的領(lǐng)域還有#1當(dāng)歸四逆湯加減、#2少陰病、#3痛經(jīng)、#5溫經(jīng)散寒、#10炙甘草，方劑研究、發(fā)病機制、動物實驗及藥理作用等是如今研究的熱點。

3討論

本研究發(fā)文量分析表明，近年來當(dāng)歸四逆湯相關(guān)研究整體呈現(xiàn)出波動式增長，這表明中醫(yī)藥在國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所占據(jù)的重要地位已經(jīng)日益凸顯[8，9]。主要的機構(gòu)協(xié)作關(guān)系集中于中醫(yī)藥領(lǐng)域的高校及其附屬的醫(yī)院，但大部分機構(gòu)之間交流合作稀少。同時，研究者合作不緊密，尚未形成核心作者群，可能會限制該領(lǐng)域的發(fā)展，建議加強研究機構(gòu)之間的交流與合作，形成大規(guī)模的合作研究團隊。

通過對關(guān)鍵詞進行整理分析，當(dāng)歸四逆湯研究熱點主要側(cè)重于方劑研究、臨床應(yīng)用及實驗研究。方劑研究主要表現(xiàn)在當(dāng)歸四逆湯與其他中藥方劑的聯(lián)合運用，如吳茱萸生姜湯、四妙勇安湯、小柴胡湯、黃芪桂枝五物湯、五苓散、補陽還五湯、桃紅四物湯等聯(lián)合使用。當(dāng)歸四逆湯的臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在2個方面，首先是中醫(yī)綜合療法，聯(lián)合中藥足浴、溫針灸、中藥熏洗、懸灸、穴位敷貼等中醫(yī)操作；其次是當(dāng)歸四逆湯與西藥（甲鈷胺、甲氨蝶呤、阿司匹林等）合用。通過大量文獻分析發(fā)現(xiàn)[10-14]，中醫(yī)綜合療法具有顯著的優(yōu)越性，以中醫(yī)辨證為基礎(chǔ)，中醫(yī)綜合療法對復(fù)雜疾病的治療效果更好，副作用更小。而隨著中醫(yī)藥整體性的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合對臨床藥師來說越來越重要，許多研究者在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合作為一種綜合治療方法，可以在治療某些疾病時獲得較單純使用西藥更好的療效。這種綜合治療方法不僅可以很好地緩解癥狀，還可提高患者的整體健康水平，并降低治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和副作用的風(fēng)險，具有臨床應(yīng)用價值[15-17]。當(dāng)歸四逆湯藥理作用為抗凝血[18]、抑制心肌缺血、抗炎鎮(zhèn)痛、解痙、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、抗氧化[19]及保肝等，機制研究方向重點在通道蛋白、炎癥因子、細(xì)胞因子和信號通路等領(lǐng)域。劉志超等[20]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯可通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽和多種氨基酸代謝等方面對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等進行通路干預(yù)。另有研究發(fā)現(xiàn)[21，22]，當(dāng)歸四逆湯可有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機制，可能與該方中多靶點、神經(jīng)組織的信號通路表達(dá)共同發(fā)揮作用有關(guān)。施嵐?fàn)柕萚23]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯治療2型糖尿病主要是通過參與氧化應(yīng)激、蛋白結(jié)合、細(xì)胞凋亡等發(fā)揮作用的。此外，于丹等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯抗多囊卵巢綜合征藥理機制是通過10個活性化合物來調(diào)節(jié)相關(guān)通路中的AR、TNF等14個潛在靶點發(fā)揮作用。王永濤等[25]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯通過調(diào)控蛋白表達(dá)和抑制通路，促進自噬基因的表達(dá)，增強膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自我降解系統(tǒng)（自噬），從而緩解膝關(guān)節(jié)組織退化。研究表明[26，27]，當(dāng)歸四逆湯的炙甘草成分能夠通過干預(yù)氧化應(yīng)激、減輕心肌再灌注損傷，其芍藥苷通過抑制信號通路和炎癥因子的表達(dá)來調(diào)控蛋白凋亡，這有助于深入探索當(dāng)歸四逆湯的具體作用機制，為發(fā)現(xiàn)新的靶點和途徑提供了新視角，并促進其更高水平的開發(fā)和利用。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)表明，當(dāng)歸四逆湯在循環(huán)系統(tǒng)疾?。ㄌ悄虿≈車窠?jīng)病變、凍瘡）、運動系統(tǒng)疾?。缰苎祝?、生殖系統(tǒng)疾?。ㄍ唇?jīng)）及免疫系統(tǒng)疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）方面應(yīng)用廣泛，尤其在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面應(yīng)用最為頻繁，成為該領(lǐng)域的研究熱點。此外，對于“當(dāng)歸四逆湯加減”這一關(guān)鍵詞，有大量的研究對原方進行了改良和調(diào)整。筆者推測，這主要是因為原方的藥味較為單一，而臨床上患者情況千差萬別，需要根據(jù)具體情況進行靈活的加減處理。對關(guān)鍵詞突現(xiàn)進行分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸四逆湯的早期研究主要集中在治療痛經(jīng)的效果。然而，自2017年起，研究學(xué)者開始逐漸關(guān)注該方對于周圍神經(jīng)病變、肩周炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療作用。隨著對該方認(rèn)識的加深和研究的不斷深入，治療范圍也越來越廣泛，包括膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性蕁麻疹等。

近年來，有關(guān)當(dāng)歸四逆湯的科學(xué)文獻逐漸增多，然而該方缺乏高質(zhì)量隨機對照試驗，這說明該方的學(xué)術(shù)研究影響力還需要進一步提升。此外，雖然當(dāng)歸四逆湯被廣泛用于治療各種疾病，但其現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)仍需進一步發(fā)展和完善，在基礎(chǔ)科學(xué)方面仍有很大的研究空間。根據(jù)對作者的分析，可以得知張伯禮和馬紅梅在早期主要研究不同比例的當(dāng)歸四逆湯是否存在腎毒性問題，但2001年之后未見合作文章發(fā)表；鄧毅等[28]以當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯對肝臟、腎臟組織細(xì)胞研究為主。在作者和機構(gòu)之間的合作方面，跨學(xué)科和區(qū)域的合作還比較少，需要進一步加強。此外，當(dāng)歸四逆湯在臨床上常采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，但由于大多數(shù)研究的樣本量較小，研究的局限性較大，客觀指標(biāo)數(shù)據(jù)較少，其可靠性仍有待提高。最后，在探究當(dāng)歸四逆湯的作用機制方面，網(wǎng)絡(luò)藥理研究多基于單一途徑，對不同作用方式之間的深層關(guān)系缺乏系統(tǒng)研究，同時其安全性和不良反應(yīng)也需要進一步明確。因此，為了更好地利用其潛在價值，建議加強研究人員和機構(gòu)之間的團隊合作；增加臨床試驗的樣本量，嚴(yán)格遵守隨機對照試驗的要求，使結(jié)果更有信服力；深入研究當(dāng)歸四逆湯的多種有效成分和作用機理，了解配方中所涉及的成分和功效，有助于發(fā)現(xiàn)其治療效果，為今后的研究提供依據(jù)。另外，通過以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，在藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等領(lǐng)域展開跨學(xué)科研究，可以更加系統(tǒng)和深入地闡明中藥方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物靶點及其作用機制，以此解釋中藥對于復(fù)雜機體的作用機制，揭示當(dāng)歸四逆湯對預(yù)防和治療疾病的科學(xué)意義。此外，對本方中的基本信息，如藥物成分、規(guī)定劑量、使用方法等進行系統(tǒng)回顧和研究，將為臨床應(yīng)用和相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

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收稿日期：2023-07-06；修回日期：2023-07-17

編輯/杜帆