IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測在宮頸癌診斷及分化程度評估中的應(yīng)用價值?

王雯智 石建勇 鄭 蕾 金 雯,*

1.陜西省人民醫(yī)院婦科 (陜西 西安 710000)

2.西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 (陜西 西安 710000)

宮頸癌屬于常見婦科腫瘤，具有較高發(fā)病率與致死率，可對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅。有調(diào)查表明，全世界宮頸癌新發(fā)患者數(shù)約50萬/年，我國新發(fā)患者約14萬/年，且臨床發(fā)病率具有逐年升高趨勢，在婦科惡性腫瘤中，其僅次于乳腺癌[1-2]。由于宮頸癌發(fā)病具有隱秘性，患者癥狀表現(xiàn)不典型，不少患者產(chǎn)生典型癥狀入院診治時已經(jīng)發(fā)展至中晚期，從而導(dǎo)致失去手術(shù)機會。臨床早期診斷并予以及時有效治療，對減小宮頸癌患者死亡風(fēng)險，改善預(yù)后意義重大。常規(guī)宮頸癌診斷方法為宮頸刮片以及陰道鏡檢等，因為宮頸癌早期癥狀隱匿，表現(xiàn)出多中心性，故較易產(chǎn)生漏診或誤診情況[3]。宮頸癌診斷中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)屬于最佳影像檢查手段，體素內(nèi)不一致運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)相較于擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)更具優(yōu)勢，其基于“雙指數(shù)模型”發(fā)展而來，能夠定量測定不同解析模型參數(shù)，并對水分子運動過程中擴散運動成分以及微循環(huán)灌注成分進(jìn)行量化[4-5]?，F(xiàn)階段，IVIM用于腫瘤診斷逐漸成為研究熱點。血清腫瘤標(biāo)志物可在宮頸癌病變輔助診斷、患者預(yù)后評估中發(fā)揮作用，得到了臨床廣泛應(yīng)用，其取樣簡單，患者容易配合，重復(fù)性好。廣泛腫瘤標(biāo)志物包括糖類抗原-125(cancer associated antigen，CA125)、CA199、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)與鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)，均能用于早期診斷宮頸癌以及卵巢癌等病變[6-7]。本文探究了IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在宮頸癌診斷及分化程度評估中的應(yīng)用價值，希望為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年1月至2023年2月本院94例宮頸癌患者(宮頸癌組)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：大于等于18歲；經(jīng)病理學(xué)檢查證實為宮頸癌；影像學(xué)檢查資料清晰且完整；在接受檢查前沒有相關(guān)治療史；精神與智力正常，意識清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)或者免疫系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變或者其他婦科疾??；子宮先天畸形、妊娠期、哺乳期或者其他惡性腫瘤患者；佩帶心臟起搏器、存在動脈瘤夾或者人工金屬瓣膜等；合并活動性感染病變。并取同期50例體檢健康女性(宮頸正常，無病變)作為對照組。均簽署知情同意書。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。按照分化程度，將宮頸癌患者分為低分化組、中分化組與高分化組。宮頸癌組與對照組年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法IVIM-DWI檢查：采取MR掃描儀(型號：Skyra 3.0T，廠家：德國Siemens)及十八通道體部線圈完成IVIM-DWI檢查過程。IVIM-DWI序列參數(shù)如下：8組b值：0s/mm2、50s/mm2、100s/mm2、150s/mm2、200s/mm2、400s/mm2、800s/mm2、1000s/mm2，重復(fù)時間(repetition time，TR)3900ms，回波時間(echo time，TE)70ms，層間距與層厚分別為0mm、3.5mm，視野為200mm×200mm，控制掃描時間3min。在MITK Diffusion軟件之中導(dǎo)入IVIM-DWI攝取的圖像予以后處理。通過T2加權(quán)成像(T2weighted imaging，T2WI)確定腫瘤位置，然后對感興趣區(qū)(region of interest，ROI)進(jìn)行手動勾畫，并由軟件自動分析出ROI相關(guān)定量參數(shù)，主要為偽擴散系數(shù)(pseudodiffusion coefficient，D?)、純擴散系數(shù)(true molecular diffusion coefficient，D)、灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)以及表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)。ROI具體勾畫方式：(1)宮頸癌患者：于DWI圖像(當(dāng)b值等于1000s/mm2時)取腫瘤實性部分且呈現(xiàn)均勻信號區(qū)域勾畫ROI，控制ROI面積至少20mm2，注意避開明顯壞死以及囊變部分。(2)宮頸正常者：于宮頸最大層面和與之上下相鄰層面，順著宮頸內(nèi)膜組織勾畫ROI，其中涉及結(jié)合帶與肌層。所有受檢者ROI均連續(xù)測量3次，然后取平均值。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測：采集清晨空腹條件下靜脈血樣本5 mL，將其于恒溫(37℃)環(huán)境靜置30min，接著予以15min離心處理，控制速率為3500r/min，獲得血清，采取全自動化學(xué)發(fā)光儀(型號：Lumiray1200，廠家：深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司)進(jìn)行CA125、CA199以及CEA表達(dá)水平測定，并以酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行SCCA表達(dá)水平測定，相關(guān)試劑盒由深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司提供，嚴(yán)格依據(jù)說明書完成操作過程。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)資料，計量資料均經(jīng)正態(tài)分布檢驗，表示為()，兩組間以獨立樣本t 檢驗，多組比較使用單因素方差分析法，多組兩兩比較使用LSD-t法；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對宮頸癌、高分化的診斷價值。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組IVIM-DWI參數(shù)比較見表2。宮頸癌組D、f、ADC顯著小于對照組(P<0.05)。

表2 兩組IVIM-DWI參數(shù)比較

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較見表3。宮頸癌組血清CA125、CA199、CEA及SCCA水平顯著高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 不同分化程度患者IVIM-DWI參數(shù)比較見表4。不同分化程度組D?、f比較無顯著差異(P>0.05)；D、ADC為：低分化組＜中分化組＜高分化組(P<0.05)。

表4 不同分化程度患者IVIM-DWI參數(shù)比較

2.4 不同分化程度患者血清腫瘤標(biāo)志物比較見表5。CA125、CA199、CEA、SCCA水平為：低分化組＞中分化組＞高分化組(P<0.05)。

表5 不同分化程度患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5 IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對宮頸癌診斷分析表6為IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌曲線下面積(area under curve，AUC)參數(shù)；D、f、ADC、CA125、CA199、CEA、SCCA單獨及聯(lián)合診斷宮頸癌AUC依次為0.605、0.788、0.788、0.870、0.921、0.898、0.843及0.992，聯(lián)合診斷方式AUC最大，敏感度為97.93%，特異度為94.02%。ROC曲線圖見圖1。

圖1 IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌ROC曲線圖

表6 AUC相關(guān)參數(shù)

2.6 IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對宮頸癌高分化的診斷分析表7為IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌高分化AUC參數(shù)；D、ADC、CA125、CA199、CEA、SCCA單獨及聯(lián)合評估高分化AUC分別為0.734、0.818、0.661、0.838、0.923、0.790、0.965，聯(lián)合評估AUC最大，敏感度為99.23%，特異度為81.38%。ROC曲線圖見圖2。

圖2 IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物評估宮頸癌高分化ROC曲線圖

表7 AUC相關(guān)參數(shù)

3 討論

臨床普遍認(rèn)為，宮頸癌的出現(xiàn)和生活環(huán)境、性生活紊亂、吸煙、多產(chǎn)、過度使用避孕藥以及早年分娩等存在緊密聯(lián)系[8]。近年來，由于人們生活習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，宮頸癌臨床發(fā)病率呈現(xiàn)日益年輕化趨勢，對我國女性生命健康造成了嚴(yán)重?fù)p害[9]。宮頸癌患者缺乏明顯臨床特征。以往報道稱，隨著宮頸癌相關(guān)檢測技術(shù)不斷進(jìn)步，宮頸癌患者病死率也越來越低[10]。故選擇一種準(zhǔn)確可靠宮頸癌診斷方法非常重要。

IVIM-DWI技術(shù)利用多b值DWI掃描序列，并經(jīng)雙指數(shù)曲線擬合目標(biāo)組織之中信號衰減情況，所示參數(shù)能夠有效反映水分子擴散狀態(tài)及毛細(xì)血管網(wǎng)之中血液流動造成的擴散效應(yīng)[11-12]。D?主要代表血流灌注擴散運動情況；f主要指在整個體素容積之中毛細(xì)血管容積占比，可以反映微循環(huán)灌注信息；D與ADC主要反映組織里面水分子彌散變化。本研究顯示，與正常宮頸組織相比，宮頸癌D、f、ADC顯著減小。分析原因：宮頸癌細(xì)胞一般增殖較快，細(xì)胞數(shù)目與細(xì)胞之中蛋白質(zhì)合成明顯增多，限制了水分子擴散運動，從而導(dǎo)致D、ADC變??；宮頸癌細(xì)胞之間排列緊密，因此間質(zhì)壓力升高，壓迫到病灶中血管，使得毛細(xì)血管血流量降低，同時宮頸腺管內(nèi)腺體合成與導(dǎo)管之中液體流動亦能放大腫瘤擴散效應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)灌注效應(yīng)變?nèi)?，故f值減小[13-14]。葉瑞婷等[15]研究表明，宮頸癌組織D?明顯小于正常宮頸組織。但本研究中兩組D?無顯著差異。考慮該差異與以下原因有關(guān)：(1)D?具有較差穩(wěn)定性與檢測重復(fù)性，導(dǎo)致其測量結(jié)果具有一定程度偏差；(2)采用的MR設(shè)備以及b值選取差異，影響到研究結(jié)果；(3)樣本量、病理類型等存在較大差異也會影響研究結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌分化程度越低，D、ADC越小?？赡芤驗榉只潭仍降?，病灶細(xì)胞數(shù)越多，導(dǎo)致其密度增加，細(xì)胞異型性也更大，核漿比升高，細(xì)胞外空間明顯變小，影響到細(xì)胞外水分子擴散行為[16]。

腫瘤標(biāo)志物主要為人體血液內(nèi)可以反映惡性腫瘤疾病發(fā)生、發(fā)展情況及在治療之后出現(xiàn)相應(yīng)反應(yīng)的特征性物質(zhì)，其表達(dá)水平可將癌細(xì)胞數(shù)目變化、增殖、凋亡與擴散等狀態(tài)直接反映出來，故近年來已經(jīng)在腫瘤病變篩查以及診斷中得到廣泛應(yīng)用。以往有研究表明，惡性腫瘤患者產(chǎn)生典型癥狀與影像學(xué)變化前大約幾個月，部分血清腫瘤標(biāo)志物水平就有升高變化，從而為早期診治提供指導(dǎo)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，宮頸癌組血清CA125、CA199、CEA及SCCA水平明顯升高，與張瑜[18]研究結(jié)果相符。說明宮頸癌患者血清CA125、CA199、CEA及SCCA存在表達(dá)異常升高變化，可輔助宮頸癌臨床診斷。CA125屬于人體廣譜腫瘤標(biāo)志物，其于肺癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌以及子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤患者血液中均呈現(xiàn)明顯升高變化。以往研究指出，高表達(dá)CA125可為宮頸癌診斷與患者預(yù)后評估提供指導(dǎo)[19]。CA199屬于糖鏈抗原，主要合成于消化道腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究表明，卵巢癌患者CA199具有高表達(dá)變化，且和CA125表達(dá)水平范圍互補[20]。CEA屬于蛋白多糖復(fù)合物，主要于胚胎時胃腸道、胰腺以及肝臟中合成并分泌，正常人血清里面可有微量表達(dá)。CEA亦為廣譜腫瘤標(biāo)志物，可以反映多種腫瘤病變，為肺癌、大腸癌以及乳腺癌等臨床診斷、病情發(fā)展以及預(yù)后判定提供指導(dǎo)[21-23]。SCCA屬于糖蛋白物質(zhì)，主要分布在鱗狀上皮細(xì)胞癌胞質(zhì)內(nèi)，特別是非角化癌細(xì)胞內(nèi)具有較高水平SCCA，惡性鱗狀上皮細(xì)胞可以合成大量SCCA并且進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致外周血SCCA表達(dá)上調(diào)，故能夠通過檢測血清SCCA指導(dǎo)宮頸癌病變臨床診斷，特別是宮頸癌鱗癌診斷[24-26]。本研究顯示，宮頸癌分化程度越低，血清CA125、CA199、CEA、SCCA水平越高。主要由于這些腫瘤標(biāo)志物參與了宮頸癌生長以及浸潤，分化程度越低，惡性程度越高，CA125、CA199、CEA、SCCA表達(dá)隨之升高。本研究進(jìn)一步創(chuàng)新性分析發(fā)現(xiàn)，IVIM-DWI參數(shù)(D、f、ADC)聯(lián)合CA125、CA199、CEA、SCCA診斷宮頸癌AUC達(dá)0.992，IVIM-DWI參數(shù)(D、ADC)聯(lián)合CA125、CA199、CEA、SCCA評估高分化AUC達(dá)0.965，具有較高宮頸癌診斷效能及分化程度評估價值。

綜上，IVIM-DWI參數(shù)—D、f、ADC聯(lián)合血清CA125、CA199、CEA、SCCA診斷宮頸癌效能較高，IVIM-DWI參數(shù)—D、ADC聯(lián)合血清CA125、CA199、CEA、SCCA對宮頸癌分化程度具有較高評估價值，可為臨床診治提供有效指導(dǎo)依據(jù)。