冠狀動(dòng)脈CT血管造影定量參數(shù)聯(lián)合血清NTproBNP、sdLDL-C對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者治療后主要心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值?

金亞?wèn)| 王俊青 王 珂

1.周口市中心醫(yī)院CT室(河南 周口 466000)

2.周口市中心醫(yī)院心內(nèi)三科(河南 周口 466000)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)血運(yùn)重建的重要策略，改善冠脈的血流灌注，開(kāi)通狹窄的冠狀動(dòng)脈，提高患者生存率，但是部分患者PCI術(shù)后仍可發(fā)生管腔再狹窄、心肌缺血、心源性休克、惡性心律失常等主要心血管不良事件(MACE)，嚴(yán)重影響PCI的遠(yuǎn)期療效，增加再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。對(duì)冠心病患者進(jìn)行MACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有助于指導(dǎo)臨床治療和干預(yù)，改善患者預(yù)后。冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CCTA)是冠心病輔助診斷的常用手段，在評(píng)估冠脈病變方面有較高的靈敏度和特異度[2]，基于CCTA定量分析獲得血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFRCT)與冠脈病變以及狹窄程度密切相關(guān)[3]。但是單獨(dú)FFRCT評(píng)估較復(fù)雜，分析過(guò)程較長(zhǎng)，因此需要結(jié)合檢測(cè)更為便捷的指標(biāo)。末端腦利鈉肽原(NT-proBNP)是心血管疾病患者預(yù)后的標(biāo)志物，與心肌缺血水平、心功能以及死亡均密切相關(guān)[4]。低密度脂蛋白膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的患病率和死亡率有關(guān)，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)在低密度脂蛋白膽固醇中最具有致動(dòng)脈粥樣硬化的潛力，與心血管疾病發(fā)展更為密切[5]。本研究擬探討CCTA定量參數(shù)FFRCT以及血清NT-proBNP、sdLDL-C與冠心病患者PCI術(shù)后MACE的關(guān)系，以期為臨床治療、預(yù)防和預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究已經(jīng)周口市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。招募2019年2月至2021年2月我院收治的248例冠心病的患者為研究對(duì)象，男154例，女94例，年齡55～79歲，平均(66.65±7.85)歲，體質(zhì)量指數(shù)20～29 kg/m2，(24.53±4.01)kg/m2?；A(chǔ)疾?。禾悄虿?48例、高脂血癥152例、高血壓171例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：至少有1支主要冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度超過(guò)70%；經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影確診，符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；符合PCI手術(shù)指征；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受冠脈旁路移植或保守治療者；嚴(yán)重心功能、肝腎功能不全者；近期接受手術(shù)、器官移植患者；既往PCI治療史；18歲以下、妊娠或哺乳期患者。

1.2 CCTA檢查所有患者PCI術(shù)前均接受CCTA檢查，儀器為Aquilion One Vision 320排CT掃描儀(日本東芝公司)，準(zhǔn)直器320×0.5mm，管旋轉(zhuǎn)時(shí)間為0.5s，管電壓80～120kV，管電流100～400mA，層間距0.75mm，層厚0.75mm，掃描時(shí)間10～12s，延遲時(shí)間3～5s。自適應(yīng)前瞻性心電門控序列掃描技術(shù)進(jìn)行軸向掃描，采集時(shí)相根據(jù)心率調(diào)整(<75次/min，在R-R間期的65%～75%采集；≥75次/min，在R-R間期的40%～50%采集，心律不齊患者采用心電圖編輯處理分析，方法參考文獻(xiàn)[7])，掃描范圍自氣管隆突到膈肌，截面厚度為0.75mm。以5mL/s的速度靜脈靜脈注射50mL碘比醇注射液(規(guī)格100mL：30g，法國(guó)Guerbet公司)，后用20mL鹽水沖管。使用SureStart 技術(shù)觸發(fā)掃描，感興趣區(qū)域放置在降主動(dòng)脈中，閾值設(shè)置為300HU。圖像分析：由我院CT室兩名10年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用雙盲法評(píng)估，圖像和CCTA 數(shù)據(jù)導(dǎo)入后臺(tái)工作站(Vitrea fX 6，Vital Images)，評(píng)估梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈的管腔狹窄程度，專用軟件uCT-FFR 1.5版(上海聯(lián)影醫(yī)療技術(shù)集團(tuán)有限公司)計(jì)算冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端2cm處的FFRCT，以任何 FFRCT值≤0.8的病變血管為缺血性病變。

1.3 血清NT-proBNP、sdLDL-C以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所有患者PCI術(shù)前采集外周空腹肘靜脈血3 mL注入干燥試管，待血液凝固后取上層液離心(相對(duì)離心力×700g，時(shí)間5min)獲得血清標(biāo)本，-80℃保存?zhèn)錂z，2mL注入抗凝試管混勻備檢。采用e 411 電化學(xué)發(fā)光分析儀(德國(guó)Roche公司)檢測(cè)血清NT-proBNP水平，NTproBNP試劑盒購(gòu)自武漢賽培生物科技公司。采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800)檢測(cè)血清sdLDL-C、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇水平，購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，試劑盒購(gòu)自北京賽諾利康生物技術(shù)有限公司。取抗凝試管血標(biāo)本，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(BC-5000)檢測(cè)血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。TR3膠體金法檢測(cè)儀(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)膠體金法檢測(cè)心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶，試劑盒購(gòu)自隆基生物技術(shù)有限公司。穩(wěn)豪血糖儀(美國(guó)強(qiáng)生公司)檢測(cè)末梢血空腹血糖水平。

1.4 隨訪以及相關(guān)臨床資料收集患者出院后由兩名心內(nèi)科醫(yī)師通過(guò)電話或門診隨訪形式隨訪1年，統(tǒng)計(jì)MACE發(fā)生情況，MACE定義為緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或不穩(wěn)定型心絞痛、全因死亡、心肌梗死、心源性卒中[8]。收集患者性別、飲酒史、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、梗死相關(guān)動(dòng)脈、冠脈病變支數(shù)、冠脈病變長(zhǎng)度、置入支架數(shù)量、是否存在冠脈夾層、冠脈痙攣、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像指標(biāo)、術(shù)前TIMI血流分級(jí)等。左室重量指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)通過(guò)超聲心動(dòng)圖獲得，冠脈夾層：冠狀動(dòng)脈造影提示冠脈內(nèi)膜撕裂累及中膜，形成動(dòng)脈壁真假兩腔分離狀態(tài)。冠脈痙攣：創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析SPSS 25.00進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)計(jì)量資符合正態(tài)分布以()表示，實(shí)施t檢驗(yàn)，偏態(tài)計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以率(%)表示計(jì)數(shù)資料，實(shí)施用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，并建立多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的回歸評(píng)估模型，采用受試者工作特征曲線(ROC)分析FFRCT聯(lián)合NT-proBNP、sdLDL-C預(yù)測(cè)冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 MACE和非MACE組基線資料比較248例患者中隨訪失聯(lián)2例，余246例患者發(fā)生MACE 62例(MACE組)，未發(fā)生MACE184例(非MACE組)。MACE組年齡、糖尿病比例、高脂血癥比例、置入支架數(shù)量、冠脈病變長(zhǎng)度、冠脈病變3支及以上比例、術(shù)前TIMI 0級(jí)比例、空腹血糖、肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I、低密度脂蛋白膽固醇水平高于非MACE組(P<0.05)，兩組性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓比例、吸煙史、飲酒史、梗死相關(guān)動(dòng)脈、左心室射血分?jǐn)?shù)、左室重量指數(shù)、尿酸、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、冠脈夾層、冠脈痙攣等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 MACE和非MACE組基線資料

2.2 MACE和非MACE組FFRCT、血清NT-proBNP、sdLDL-C水平比較MACE組FFRCT低于非MACE組(P<0.05)，血清NTproBNP、sdLDL-C水平高于非MACE組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 MACE和非MACE組FFRCT、血清NT-proBNP、sdLDL-C水平差異

2.3 冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析建立非條件Logistic回歸模型，賦值：0=非MACE，1=發(fā)生MACE，以前述單因素分析中P<0.10的因素為自變量，以逐步后退法設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果顯示：年齡、冠脈病變支數(shù)3支及以上、術(shù)前TIMI 0級(jí)、高NT-proBNP、高sdLDL-C是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，F(xiàn)FRCT是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的保護(hù)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 預(yù)測(cè)價(jià)值分析以MACE組為陽(yáng)性樣本(n=62)，以非MACE組為陰性樣本(n=184)，建立ROC預(yù)測(cè)分析模型，Log(P/1-P)=-0.660×FFRCT+0.008×NT-proBNP +0.477×sdLDL-C為聯(lián)合應(yīng)用的虛擬概率量指標(biāo)，分析結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT、NT-proBNP、sdLDL-C單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的曲線下面積分別為0.742、0.726、0.711、0.854，其中聯(lián)合應(yīng)用診斷效能很高，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均較各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)有明顯提升。見(jiàn)表4和圖1。

圖1 ROC圖

表4 預(yù)測(cè)效能分析

2.5 典型病例圖像分析(圖2和圖3)

圖2A-圖2D 患者男，73歲，圖2A-圖2C示冠狀動(dòng)脈多發(fā)斑塊，圖2D為左前降支曲面重建圖像，可見(jiàn)左前降支近段管壁可見(jiàn)局限性鈣化斑塊，管腔中重度狹窄。

圖3A-圖3D 患者女，58歲，圖3A-圖3C示冠狀動(dòng)脈多發(fā)斑塊，圖3D為左前降支曲面重建圖像，可見(jiàn)左前降支管壁多發(fā)局限性鈣化斑塊，管腔輕度狹窄。

3 討論

冠心病是導(dǎo)致心血管死亡的主要原因，其特點(diǎn)是冠狀動(dòng)脈血管壁內(nèi)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致血管狹窄或堵塞，繼而引起心肌梗塞或慢性缺血，其病理學(xué)涉及由缺血缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自噬、細(xì)胞凋亡、微循環(huán)障礙等[10]。PCI是冠心病患者首選的血運(yùn)重建治療策略，隨著PCI在臨床的不斷推廣，操作者經(jīng)驗(yàn)不斷增加，加上新支架(藥物洗脫支架)的出現(xiàn)，PCI相關(guān)并發(fā)癥率顯著降低，但是PCI后MACE的風(fēng)險(xiǎn)依然存在[11]。較早識(shí)別MACE風(fēng)險(xiǎn)因素、影像學(xué)特征以及生物學(xué)標(biāo)志物，并進(jìn)行個(gè)體化管理，對(duì)改善患者預(yù)后十分重要。

CCTA是無(wú)創(chuàng)評(píng)估心臟和冠狀動(dòng)脈病變的非侵入性成像方式，具有靈敏度高且應(yīng)用廣泛的特點(diǎn)，隨著CT采集技術(shù)和后期圖像處理技術(shù)的不斷提高，可快速準(zhǔn)確定量評(píng)估冠脈狹窄程度[12]。基于冠狀動(dòng)脈造影獲得的FFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該方法有創(chuàng)、輻射危害大且費(fèi)用昂貴，而基于CCTA的FFRCT測(cè)定技術(shù)無(wú)需增加額外藥物和放射劑量，結(jié)合計(jì)算流體力學(xué)進(jìn)行FFR無(wú)創(chuàng)評(píng)估，通過(guò)重建冠脈三維圖像和專用軟件模擬冠脈血流情況[13]。研究顯示FFRCT在評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病患者冠脈特異性缺血的方面具有較高的準(zhǔn)確性[14]。本研究顯示FFRCT在冠心病患者PCI術(shù)后MACR評(píng)估方面也有較高價(jià)值，F(xiàn)FRCT是冠心病患者PCI術(shù)后MACR的保護(hù)因素，現(xiàn)有研究也顯示FFRCT降低是冠心病患者冠脈血流阻塞和冠脈血運(yùn)重建后發(fā)生不良臨床結(jié)果的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[7,13]，但是FFRCT也存在一定局限性，F(xiàn)FRCT計(jì)算是模擬的，不是實(shí)際狀況下的冠狀動(dòng)脈充血狀態(tài)，同時(shí)FFRCT受微血管病變、左心室肥厚、側(cè)枝循環(huán)和既往心肌梗死的影響[13]，另外，由于CCTA技術(shù)復(fù)雜，對(duì)操作者技術(shù)要求較高，冠狀動(dòng)脈在心動(dòng)周期中都有不同程度的運(yùn)動(dòng)，降低成像質(zhì)量，影響最終的判斷結(jié)果，因此需要結(jié)合其它指標(biāo)綜合評(píng)估MACE的風(fēng)險(xiǎn)。

NT-proBNP是腦利鈉肽的前體蛋白，在心肌細(xì)胞受到壓力或容量超負(fù)荷刺激時(shí)由心室肌細(xì)胞合成，在心肌缺血刺激下心室舒張和收縮功能急劇下降，導(dǎo)致NT-proBNP釋放顯著增多，血清NT-proBNP濃度明顯升高，NT-proBNP參與擴(kuò)張血管和抑制醛固酮的分泌，產(chǎn)生利尿作用，以維持血壓和血容量間的平衡，因此NT-proBNP水平可反映心室負(fù)荷、心肌梗死面積和左心室功能障礙，2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性冠脈綜合征管理指南推薦使用NT-proBNP評(píng)估患者預(yù)后[4,15]。臨床報(bào)道顯示NT-proBNP與急性冠脈綜合患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，并可增加全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)評(píng)分預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值[16]。本研究結(jié)果顯示血清NT-proBNP水平增高與冠心病患者PCI術(shù)后MACE的發(fā)生有關(guān)，預(yù)測(cè)MACE的曲線下面積達(dá)0.726，表明NT-proBNP可作為冠心病PCI術(shù)后預(yù)測(cè)的標(biāo)志物，為冠心病患者預(yù)后評(píng)估提供重要信息。

sdLDL-C被定義為平均直徑<25.5nm的低密度脂蛋白膽固醇，含抗氧化維生素對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感，可增加修飾低密度脂蛋白膽固醇水平，修飾的低密度脂蛋白膽固醇可通過(guò)誘導(dǎo)受體依賴性炎癥反應(yīng)促使血管管壁局部炎癥反應(yīng)，sdLDL-C還可刺激免疫細(xì)胞、增加粘附分子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)，以促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[17]。研究顯示心肌梗死患者血清sdLDL-C水平顯著增高[18]，較高的sdLDL-C水平與較高的冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]，sdLDL-C可作為穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者未來(lái)心血管事件的預(yù)測(cè)因子[20]。本研究發(fā)現(xiàn)sdLDL-C水平升高與冠心病患者PCI術(shù)后MACE也存在密切的關(guān)系，sdLDL-C在預(yù)測(cè)冠心病患者PCI術(shù)后MACE方面具有一定的價(jià)值。分析原因?yàn)椋弘S著LDL顆粒由大變小，膽固醇和磷脂的相對(duì)含量降低，而甘油三酯和蛋白質(zhì)含量顯著升高，sdLDL-C顆粒表面載脂蛋白B-100構(gòu)象變化導(dǎo)致LDL受體親和力和血漿清除率降低，在血液循環(huán)中停留時(shí)間長(zhǎng)，使sdLDL-C有更多時(shí)間發(fā)生唾液酸化、糖基化和氧化，加之sdLDL-C直徑小，使其更容易穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞，并通過(guò)修飾的低密度脂蛋白膽固醇受體易被巨噬細(xì)胞吞噬，巨噬細(xì)胞吞噬sdLDL-C后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和MACE的發(fā)生[21]。

將FFRCT與NT-proBNP、sdLDL-C聯(lián)合后預(yù)測(cè)冠心病患者PCI術(shù)后MACE的曲線下面積明顯增大，可見(jiàn)聯(lián)合影像學(xué)參數(shù)和血清生物學(xué)指標(biāo)更有助于評(píng)估MACE風(fēng)險(xiǎn)，更具有臨床價(jià)值?；貧w分析中年齡、冠脈病變支數(shù)3支及以上、術(shù)前TIMI 0級(jí)與冠心病患者PCI術(shù)后MACE也存在密切關(guān)系，提示年齡越大、冠脈病變累支數(shù)越多、阻塞程度越重，PCI術(shù)后MACE風(fēng)險(xiǎn)越大，臨床應(yīng)結(jié)合高危因素、CCTA參數(shù)FFRCT和血清NT-proBNP、sdLDL-C綜合評(píng)估患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，冠心病PCI術(shù)后MACE患者CCTA參數(shù)FFRCT降低，血清NT-proBNP、sdLDL-C水平升高，低FFRCT，高水平NTproBNP、sdLDL-C是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的相關(guān)因素，聯(lián)合FFRCT與NT-proBNP、sdLDL-C可在一定程度上提高預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。