信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝細(xì)胞肝癌的療效及安全性

邱作棟 余會(huì)麗 戶軍燕 于 婷

不可切除的肝細(xì)胞癌指的是難以通過手術(shù)進(jìn)行完整切除的肝臟細(xì)胞癌,通常與肝癌腫瘤的大小、數(shù)量、腫瘤位置以及是否靠近血管等多方面因素有關(guān)[1-2],若進(jìn)行完整切除,則患者的肝臟難以維持正常的生理功能。在過去的幾年中,隨著分子靶向治療藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物聯(lián)合治療方案的層出不窮,肝癌治療方案的選取也出現(xiàn)了翻天覆地的改變。信迪利單抗是一種創(chuàng)新PD-1抑制劑,商品名達(dá)伯舒,能夠有效增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的監(jiān)視功能以及殺傷能力[3],目前已在淋巴瘤、肝癌、胃癌、肺癌以及食管癌等多種惡性腫瘤的治療上獲得了廣泛的應(yīng)用。對(duì)于部分不可切除肝癌患者而言,單獨(dú)使用信迪利單抗的治療效果并不理想,因此,采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)不可切除干細(xì)胞肝癌的治療措施開始獲得重視,為了進(jìn)一步探究信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的效果,本研究采用回顧性分析的思路對(duì)64例患者展開分析研究,旨在探究信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于不可切除肝癌的應(yīng)用效果,為治療方案的選取提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年3月至2023年3月期間,本院收治的不可切除肝細(xì)胞肝癌患者共計(jì)64例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)估為不可切除性肝癌;②符合接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的適應(yīng)證;③臨床資料齊全,相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)以及診斷明確無異議;排除標(biāo)準(zhǔn):①合并不可切除肝細(xì)胞肝癌之外其他器官或組織的惡性腫瘤者;②由于不可抗拒因素未完成整個(gè)治療流程或中途轉(zhuǎn)院者;③精神狀態(tài)異常者;④合并免疫功能異常、血液系統(tǒng)疾病者;⑤在治療過程中配合程度差、依從性差者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審議并批準(zhǔn)通過。按治療方案的不同,將患者分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組。常規(guī)治療組(n=31)中男性16例;女性15例;年齡范圍35～71歲;平均年齡(53.14±9.36)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(21.45±1.78)kg/m2。聯(lián)合治療組(n=33)中男性17例;女性16例;年齡范圍34～74歲;平均年齡(54.78±10.25)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(21.48±1.85)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組患者接受信迪利單抗治療(信達(dá)生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190016,規(guī)格:100 mg×10 mL);體質(zhì)量<60 kg患者靜脈輸注3 mg/kg;對(duì)于體質(zhì)量≥60 kg的患者,靜脈輸注200 mg。聯(lián)合治療組接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療(Roche Pharma Ltd.,批準(zhǔn)文號(hào)S20170035);用藥劑量7.5 mg/kg(首日)。治療均是21 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療有效率。療效判定[5],完全緩解:經(jīng)影像學(xué)檢查,腫瘤組織完全消失;部分緩解:經(jīng)影像學(xué)檢查,腫瘤直徑縮小幅度≥50%;腫瘤直徑變化幅度≤25%為穩(wěn)定;腫瘤直徑出現(xiàn)增加且增幅≥25%為進(jìn)展。疾病控制率的計(jì)算方式為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定病例數(shù)占全部研究對(duì)象的百分比。(2)采集患者接受治療前后的全血樣本,靜置待有肉眼可見的血清析出后,置于離心機(jī)以3500 r/min離心處理10 min,提取上層血清待用。采用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化免疫一體機(jī)檢測(cè)患者癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、糖類抗原125(CA125)水平。(3)采集患者全血標(biāo)本,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者治療前后的CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞水平。(4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

聯(lián)合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規(guī)治療組的38.70%(χ2=6.194,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效的比較(例,%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平比較

對(duì)比結(jié)果顯示,2組接受治療前,CEA、VEGF以及CA125水平差異無統(tǒng)計(jì)系意義(P>0.05),接受相應(yīng)干預(yù)后,均出現(xiàn)下降,且聯(lián)合治療組低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組研究對(duì)象腫瘤標(biāo)志物的比較

2.3 2組免疫細(xì)胞水平的比較

接受治療前,CD3+、CD4+水平差異無統(tǒng)計(jì)系意義(P>0.05),接受相應(yīng)治療后均出現(xiàn)下降,但聯(lián)合治療組高于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組免疫細(xì)胞水平的比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

對(duì)比結(jié)果顯示,2組患者接受治療后,不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.047,P=0.828)。見表4。

表4 2組研究對(duì)象接受治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(例,%)

3 討論

肝細(xì)胞癌是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌,盡管早期可以通過切除、肝移植或消融療法進(jìn)行治愈,但仍有部分患者無法通過常規(guī)手術(shù)切除的方法進(jìn)行治愈。不可切除肝細(xì)胞肝癌通常同腫瘤大小、位置以及患者肝功能以及其他基礎(chǔ)疾病相關(guān)。一般認(rèn)為,腫瘤直徑大于5 cm、腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)程已經(jīng)侵犯了門靜脈或是下腔靜脈即不再適合進(jìn)行手術(shù)治療[6]。信迪利單抗是一種主要應(yīng)用于治療霍奇金淋巴瘤的PD-1抑制劑,能夠阻斷免疫抑制反應(yīng),進(jìn)而增強(qiáng)患者抗腫瘤的免疫效應(yīng)[7]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,可應(yīng)對(duì)多種類型的轉(zhuǎn)移性癌癥。本研究探究上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于不可切除肝細(xì)胞肝癌的治療效果。

研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規(guī)治療組的38.70%;另外,聯(lián)合治療組在接受干預(yù)后,CEA、VEGF以及CA125水平相比常規(guī)治療組出現(xiàn)了更顯著的下降,表明,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于不可切除肝細(xì)胞肝癌具有更高的治療有效率。分析其原因,貝伐珠單抗能夠精準(zhǔn)靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),通過抗血管生成治療促進(jìn)腫瘤血管的結(jié)構(gòu)趨于正?；?同時(shí)抑制腫瘤新生血管的生成,持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)[7-8];而信迪利單抗的主要作用機(jī)制是有力地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合,進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能[9]。由于上述兩種藥物的作用機(jī)制以及作用靶點(diǎn)均有所不同,聯(lián)合用藥相當(dāng)于從雙重途徑對(duì)肝癌病變組織發(fā)揮作用,因此聯(lián)合用藥治療有效率更高。

另外,研究結(jié)果顯示,接受治療后,CD3+、CD4+水平相比治療前均出現(xiàn)下降,然而聯(lián)合治療組高于常規(guī)治療組。分析其原因,在單獨(dú)使用信迪利單抗的過程中,可對(duì)患者的免疫系統(tǒng)造成影響。用藥期間心電圖T波異常、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、T淋巴細(xì)胞百分比降低等均為較常見的副反應(yīng)。分析其原因,在PD1/PDL1藥物所激發(fā)的免疫過度反應(yīng)可能引起細(xì)胞因子釋放綜合征,這種情況可能會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能紊亂,進(jìn)而對(duì)人體細(xì)胞免疫機(jī)制發(fā)揮負(fù)面影響[10]。而本研究結(jié)果顯示,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠聯(lián)合治療能夠在一定程度上改善了治療過程對(duì)細(xì)胞免疫造成的影響。由于晚期癌癥患者通常面臨不同程度的免疫功能下降,因此通過聯(lián)合用藥的途徑減輕患者可能受到的毒副作用具有較高的應(yīng)用價(jià)值。另外,2組用藥不良反應(yīng)無顯著差異,表明聯(lián)合用藥方案具有較高的安全性。本研究的不足之處在于,受限于研究時(shí)間的局限性,未能對(duì)本研究的觀察對(duì)象給予足夠時(shí)間的回訪,因此無法對(duì)2組研究對(duì)象出院后的生活質(zhì)量等方面的指標(biāo)予以評(píng)價(jià)。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療能夠提高不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的治療有效率,且具有較高的安全性。