HR-MRI 聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄性腦梗死患者的預(yù)后價(jià)值?

周壇雷 劉振麗,* 張 幸 韓 朝 于向前

1.河北省第七人民醫(yī)院(河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)放射科 (河北 定州 073000)

2.河北省第七人民醫(yī)院(河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)一科 (河北 定州 073000)

3.河北省定州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科(河北 定州 073000)

4.河北省第七人民醫(yī)院(河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)檢驗(yàn)科 (河北 定州 073000)

腦梗死是一種病因復(fù)雜且致殘率較高的缺血性腦血管疾病，且病情進(jìn)展較快，患者可伴有不同程度意識(shí)障礙，甚至誘發(fā)腦疝，嚴(yán)重威脅全世界人民健康[1]。大腦中動(dòng)脈(MCA)是顱內(nèi)動(dòng)脈中供血范圍較為廣泛的血管，易于發(fā)生狹窄或閉塞，而MCA狹窄(MCAS)是腦梗死常見(jiàn)病因，發(fā)病率高于其他部位，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后較差[2]。因此，迫切需要尋找可靠性高的MCAS腦梗死預(yù)測(cè)評(píng)估指標(biāo)，有助于及時(shí)防治，促進(jìn)預(yù)后轉(zhuǎn)歸。高分辨率磁共振成像(HR-MRI)是一項(xiàng)實(shí)現(xiàn)了直觀觀察腦血管疾病患者血管壁結(jié)構(gòu)的新型診斷技術(shù)，可更好表現(xiàn)動(dòng)脈壁病變，使動(dòng)脈硬化斑塊直接成像，從而使臨床醫(yī)師能深入了解患者的顱內(nèi)病變情況[3]。臨床研究證實(shí)HR-MRI對(duì)腦梗死預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值較高[4]。堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)又稱(chēng)為FGF2，是一種含有146個(gè)氨基酸且具有多效能的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，研究表明腦梗死后患者bFGF水平升高，bFGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并為內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移創(chuàng)造有利環(huán)境，并對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，促進(jìn)血管新生、血運(yùn)重建、血管側(cè)支循環(huán)建立，有利于腦梗死的預(yù)后[5-6]。血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)定位于人19q13.3，已發(fā)表研究表明ANGPTL4與炎癥、糖代謝、血管生成、能量穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化等病理生理過(guò)程有關(guān)，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[7]，并證實(shí)與腦梗死患者預(yù)后有關(guān)[8]。基于此，本研究分析了HR-MRI參數(shù)聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4對(duì)MCAS性腦梗死預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能，以期為改善MCAS性腦梗死患者生活質(zhì)量及神經(jīng)功能恢復(fù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2021年10月至2023年3月本院確診的MCAS性腦梗死患者78例，其中女性35例，男性43例，年齡38～76(61.61_9.93)歲，均在發(fā)病24h內(nèi)入院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)MRI、MRA、TCD及臨床表現(xiàn)確診為MCAS；首次發(fā)生腦梗死；HR-MRI檢查距發(fā)病時(shí)間小于7d，HR-MRI圖像清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦卒中；有溝通交流障礙；既往腦卒中史、腦部外傷史、顱內(nèi)感染；合并其他顱內(nèi)血管狹窄者；嚴(yán)重腎、心、肺疾??；近期使用糖皮質(zhì)激素、抗凝藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢查方法 MCAS性腦梗死患者均在入組7d內(nèi)采用Achieva 3.0 T(飛利浦公司)掃描儀進(jìn)行掃描，線圈為高分辨率32通道頭顱專(zhuān)用，仰臥位，將頭部置于線圈中心，耳部用隔音海綿，線圈中心對(duì)眉間線，矢狀面定位平行于大腦中線。依次進(jìn)行頭顱常規(guī)DWI、三維時(shí)間飛躍法(3D-TOF)、HR-MRI序列掃描，對(duì)比劑為Gd-DTPA，劑量為0.2mmol/kg，掃描結(jié)束后將圖像導(dǎo)入PACS系統(tǒng)，掃描序列見(jiàn)下表1。

表1 各序列掃描參數(shù)

1.2.2 圖像分析 成像分析由2名高年資影像科醫(yī)師進(jìn)行分析，根據(jù)HR-MRI圖像對(duì)MCA斑塊形態(tài)學(xué)特征分析，并獲取相關(guān)參數(shù)：斑塊負(fù)荷、斑塊T2WI及T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)、斑塊強(qiáng)化率、最狹窄處管腔面積；根據(jù)Samuels標(biāo)準(zhǔn)[10]測(cè)量狹窄率。

1.2.3 血清bFGF、ANGPTL4水平檢測(cè) 患者入院1h內(nèi)采集靜脈血，離心取血清，利用華美生物公司的人bFGF ELISA檢測(cè)試劑盒(貨號(hào)：CSB-E08000h)、人ANGPTL4 ELISA檢測(cè)試劑盒(貨號(hào)：CSB-EL001712HU)獲得血清標(biāo)本中bFGF、ANGPTL4水平，遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.4 預(yù)后評(píng)估 治療后3個(gè)月，78例MCAS腦梗死患者評(píng)定預(yù)后參照mRS量表[11]分為預(yù)后良好組(42例，0～2分)與預(yù)后不良組(36例，>2分)。

1.3 觀察指標(biāo)(1)比對(duì)2組一般資料差異。(2)分析2組HR-MRI參數(shù)。(3)分析2組血清bFGF、ANGPTL4水平。(4)多因素Logistic回歸分析MCAS性腦梗死患者預(yù)后的影響因素。(5)ROC曲線獲取HR-MRI參數(shù)、血清bFGF、ANGPTL4對(duì)MCAS性腦梗死患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料(如年齡、斑塊負(fù)荷、ANGPTL4)用()表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料(如高血脂、戶籍地)以n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。MCAS性腦梗死后預(yù)后不良影響因素采用多因素Logistic回歸。HR-MRI參數(shù)及血清bFGF、ANGPTL4對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能利用ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同預(yù)后組患者一般資料比較2組間戶籍地、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、文化程度、收縮壓、高血脂、血Fib等基線資料無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后組患者一般資料比較

2.2 不同預(yù)后患者HR-MRI參數(shù)比較與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組最狹窄處管腔面積降低，斑塊強(qiáng)化率、T2WI和T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后患者HR-MRI參數(shù)比較

2.3 不同預(yù)后患者血清bFGF、ANGPTL4水平比較與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者血清bFGF、ANGPTL4水平明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同預(yù)后患者血清bFGF、ANGPTL4水平比較

2.4 影響預(yù)后的多因素Logistic回歸分析將上述單因素分析中差異顯著的最狹窄處管腔面積(實(shí)測(cè)值)、T2WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)(實(shí)測(cè)值)、斑塊強(qiáng)化率(實(shí)測(cè)值)、bFGF(實(shí)測(cè)值)、ANGPTL4(實(shí)測(cè)值)、T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)(實(shí)測(cè)值)為自變量，以預(yù)后不良為因變量(是=1，否=0)，納入多因素Logistic回歸分析(逐步后退法)，結(jié)果顯示，T2WI和T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)、bFGF、ANGPTL4、最狹窄處管腔面積是預(yù)后不良的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 影響預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

2.5 HR-MRI參數(shù)對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值HR-MRI參數(shù)最狹窄處管腔面積預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0.798，截?cái)嘀禐?.09mm2，T2WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0.771，截?cái)嘀禐?.81，T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0.806，截?cái)嘀禐?.79，而以上三個(gè)參數(shù)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC為0.906。見(jiàn)圖1、表6。

圖1 HR-MRI參數(shù)預(yù)測(cè)預(yù)后不良的ROC曲線；圖2 HR-MRI參數(shù)聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4預(yù)測(cè)預(yù)后不良的ROC曲線

表6 HR-MRI參數(shù)聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能比較

2.6 HR-MRI參數(shù)聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能分析血清bFGF單獨(dú)對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)AUC為0.873，截?cái)嘀等?7.12pg/mL，ANGPTL4預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0.821，截?cái)嘀禐?1.80ng/mL。將HR-MRI參數(shù)與血清bFGF、ANGPTL4聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.972，優(yōu)于HR-MRI參數(shù)、bFGF、ANGPTL4檢測(cè)結(jié)果(Z=2.161、2.204、3.105，P=0.030、0.027、0.001)。見(jiàn)圖2、表6。

3 討論

MCA是對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈的延續(xù)，其控制著大腦區(qū)域的血液循環(huán)，且與人體運(yùn)動(dòng)，感覺(jué)，語(yǔ)言功能有關(guān)。MCAS是腦梗死主要病理基礎(chǔ)之一，起病急驟，病情兇險(xiǎn)，神經(jīng)功能缺損程度嚴(yán)重，并可能導(dǎo)致偏癱、失語(yǔ)癥等嚴(yán)重后遺癥[12]。Han等[13]研究顯示，562例腦梗死患者中，MCAS患者占比44.31%(249/562)。因而若能精準(zhǔn)測(cè)量MCA病變情況，可為臨床腦梗死患者M(jìn)CAS提供客觀性、定量參數(shù)，以利于預(yù)測(cè)預(yù)后。然而，以MRA、CT血管造影、DSA為主的血管成像技術(shù)均存在自身局限性，且無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)MCAS斑塊體積、血管壁形態(tài)的精準(zhǔn)測(cè)量[14]。

HR-MRI是一種應(yīng)用黑血成像序列的新穎無(wú)創(chuàng)性血管壁成像技術(shù)，信噪比高，能清晰顯示病變區(qū)域，并可進(jìn)一步定性或定量分析狹窄處血管壁特征，并具備無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、無(wú)電離輻射等優(yōu)勢(shì)，在腦血管病病情及預(yù)后評(píng)估中有廣闊應(yīng)用前景[15]?；讵?dú)特的黑血技術(shù)，HR-MRI檢查可獲得較為可靠的狹窄動(dòng)脈壁特征及斑塊成分，揭示潛在病理過(guò)程[10]。本研究中，相較于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組患者最狹窄處管腔面積較低，T2WI和T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)較高，進(jìn)一步回歸分析證實(shí)，三者是MCAS性腦梗死患者預(yù)后不良影響因素，與瑪依拉·夏侃[16]研究一致，提示上述HR-MRI參數(shù)與預(yù)后不良密切相關(guān)，可用于預(yù)測(cè)預(yù)后，以助于預(yù)后轉(zhuǎn)歸。研究顯示，HR-MRI可對(duì)MCA粥樣硬化斑塊的斑塊位置、形態(tài)等進(jìn)行評(píng)估，且最狹窄處管壁面積、管腔面積等均對(duì)癥狀性狹窄有一定診斷價(jià)值[17]。余浩佳等[10]研究顯示，將HR-MRI參數(shù)與血清指標(biāo)聯(lián)合可較好的預(yù)測(cè)MCAS患者預(yù)后。本研究進(jìn)一步ROC結(jié)果顯示，HR-MRI參數(shù)聯(lián)合及單一最狹窄處管腔面積、T2WI和T1WI信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC為0.906、0.798、0.771、0.806，表明單一HR-MRI參數(shù)均對(duì)預(yù)后有較好預(yù)測(cè)效能，但三項(xiàng)參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)果更佳，以降低漏診、誤診病例數(shù)。

bFGF也是一種血管活性肽，以往研究證實(shí)，bFGF可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白酶產(chǎn)生、細(xì)胞間間隙連接通訊等誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞反應(yīng)性，同時(shí)bFGF可激活多種信號(hào)通路或關(guān)鍵因子表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而促進(jìn)血管新生，保護(hù)血腦屏障完整性，利于腦梗死后新生血管生成，改善梗死區(qū)血供[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清bFGF水平在預(yù)后不良者中降低，提示bFGF與MCAS性腦梗死患者預(yù)后有關(guān)，若升高bFGF水平可能改善患者預(yù)后，為臨床治療提供新方向?；貧w分析表明，高水平bFGF是MCAS性腦梗死患者預(yù)后獨(dú)立保護(hù)因素，表明高水平bFGF是MCAS患者預(yù)后的保護(hù)指標(biāo)，究其原因可能是循環(huán)bFGF水平較高可促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù)，促進(jìn)血管新生，有利于建立側(cè)支循環(huán)，改善腦梗死血供，從而改善神經(jīng)功能，故此類(lèi)患者預(yù)后較好，反之bFGF水平較低則不利于MCAS腦梗死患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸。近期，李易蒸等[6]研究顯示側(cè)支循環(huán)良好者bFGF水平高于側(cè)支循環(huán)不良者，且對(duì)急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究ROC結(jié)果顯示，血清bFGF對(duì)預(yù)后不良預(yù)測(cè)的AUC為0.873，截?cái)嘀等?7.12pg/mL，提示若患者入院時(shí)血清bFGF水平低于17.12pg/mL，則可能出現(xiàn)預(yù)后不良，需引起臨床醫(yī)師關(guān)注。

ANGPTL4是內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等分泌的分泌型蛋白，其在腦梗死中參與諸多病理過(guò)程。ANGPTL4還可通過(guò)抑制MLCK活性、抵消VEGFR、抑制PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞有著保護(hù)作用，進(jìn)而抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展；亦或通過(guò)抑制LPL活性，阻礙泡沫細(xì)胞形成，調(diào)節(jié)脂代謝，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[20]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4還可調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)、氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管通透性以及維持內(nèi)皮細(xì)胞完整性，對(duì)腦梗死后組織修復(fù)有著積極作用[21]。近期夏瑞雪等[22]在急性腦梗死的研究發(fā)現(xiàn)，血清ANGPTL4水平在疾病人群中降低，ANGPTL4可作為斑塊不穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究中，預(yù)后不良者血清ANGPTL4水平降低，表明發(fā)病后，急性期ANGPTL4水平升高可能是機(jī)體的代償反應(yīng)，起著保護(hù)功能。本研究回歸分析發(fā)現(xiàn)，低水平ANGPTL4是MCAS性腦梗死患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，表明ANGPTL4表達(dá)水平降低可能致使MCAS性腦梗死患者治療后3個(gè)月較差的神經(jīng)功能。推測(cè)可能是ANGPTL4與腦梗死內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程有關(guān)，若患者機(jī)體ANGPTL4較低，則不利于組織修復(fù)，繼而發(fā)生預(yù)后不良。通過(guò)ROC分析發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4預(yù)測(cè)MCAS性腦梗死患者治療后3個(gè)月預(yù)后不良的效能較高，可作為MCAS腦梗死患者預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，為了提高單一檢測(cè)指標(biāo)敏感度，進(jìn)一步將HR-MRI參數(shù)與血清bFGF、ANGPTL4采用并聯(lián)方式評(píng)估預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)的AUC、敏感度為0.972、91.70%，優(yōu)于單一指標(biāo)，且未明顯降低特異度，提示可將HR-MRI參數(shù)聯(lián)合血清bFGF、ANGPTL4用于早期評(píng)估MCAS性腦梗死患者預(yù)后，以助于改善治療效果。

綜上，HR-MRI參數(shù)、血清bFGF和ANGPTL4水平在評(píng)估MCAS性腦梗死患者預(yù)后中有重要作用，聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能更高，可為臨床預(yù)測(cè)MCAS性腦梗死患者預(yù)后提供參考。但本研究?jī)H納入78例MCAS性腦梗死患者，對(duì)臨床推廣價(jià)值還需多中心數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。