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    齊墩果酸鹽的選擇及理化性質(zhì)研究

    2023-12-18 13:08:54王路施斌孫晨尹民關凱琳賀敦偉
    生物化工 2023年5期
    關鍵詞:哌嗪乙二胺膽堿

    王路,施斌,孫晨,尹民,關凱琳,賀敦偉,*

    (1.中國海洋大學 醫(yī)藥學院,山東青島 266003;2.則正(上海)生物科技有限公司,上海 201807)

    處方前研究旨在提供藥品研究中所需的必要數(shù)據(jù)(特別是原輔料和包裝材料的物理化學、物理機械力學和生物藥劑學特性),這些數(shù)據(jù)可能會影響處方設計、原料藥和藥品的生產(chǎn)方法,最終影響產(chǎn)品的藥代動力學、生物藥劑學特性以及產(chǎn)品的包裝穩(wěn)定性。

    在大型制藥公司,有許多指導方針和標準來確定化合物的物理化學性質(zhì)是否良好。在所有重要的物理化學性質(zhì)中,熔點、分解起始溫度、顆粒的形態(tài)和粒徑、晶癖、結(jié)晶度、吸濕性、固體穩(wěn)定性、溶解度和滲透性是最重要的因素。

    為了更好地了解預配方在藥物開發(fā)中發(fā)揮的作用,本研究選擇了齊墩果酸(OA)作為候選藥物進行物理和化學表征。齊墩果酸廣泛存在于多種植物中,OA 及其衍生物具有抗真菌、抗病毒、利尿、降血糖和抗腫瘤以及護肝和抗炎等藥理作用[1-4]。根據(jù)團隊前期觀測結(jié)果(未發(fā)表),在X 射線粉末衍射(XRPD)中原料藥表現(xiàn)了較差的結(jié)晶性,在差示掃描熱量法(DSC)中出現(xiàn)了冷結(jié)晶,在熱重分析(TGA)中,從環(huán)境溫度到120 ℃重量損失為1.593%,這可能是由于晶格中的溶劑或者水的損失導致。經(jīng)動態(tài)水蒸氣吸附(DVS)試驗證實,在相對濕度為95%的條件下,該化合物的吸濕率為4.43%。OA 在pH 值為1 ~6的緩沖液中的溶解度小于0.001 mg/mL,在模擬胃液(SGF)、禁食狀態(tài)小腸液(FaSSIEF)和飽食狀態(tài)小腸液(FeSSIF)中的溶解度分別為0.081 mg/mL、0.001 mg/mL 和0.038 mg/mL。在人結(jié)直腸腺癌細胞(Caco-2)模型中測得的表觀滲透率為1.2×10-6cm/s。油水分配系數(shù)(LogP)和藥物解離常數(shù)(pKa)分別為4.67 和2.52。在臨床上使用的劑量是30 ~50 mg。根據(jù)溶解度、劑量(40 mg)和滲透率數(shù)據(jù),計算出溶解度數(shù)(Dn)為1.510 9,劑量數(shù)(Do)為4.210 5,滲透性數(shù)(An)為1.340 0。根據(jù)生物制藥分類系統(tǒng)(BCS)的定義,OA 為BCS Ⅱ(高滲透性和低溶解性)化合物。對于這種化合物,溶解度和溶解性可能限制其吸收。此外,在晶型篩選中,OA 可以形成水合物、甲醇溶劑化物、乙醇溶劑化物和異丙醇溶劑化物。根據(jù)以上表征結(jié)果,發(fā)現(xiàn)OA 存在結(jié)晶度差、水合物和溶劑化物形成能力強以及溶解度較低等問題。

    為了改善OA 的物理化學性質(zhì),計劃對化合物進行重結(jié)晶和成鹽反應,并對所有鹽的理化性質(zhì)進行表征;采用Johnson 法和Gastroplus 軟件,以滲透性、溶解度、溶出系數(shù)、粒徑及其logP 和pKa 為輸入數(shù)據(jù),計算最大吸收劑量(MAD)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    齊墩果酸,純度99.0%,成都超人植物化工發(fā)展有限公司;氫氧化鈉(NaOH)、甲乙酮,分析純,上海潤捷化學試劑有限公司;膽堿,分析純,鄭州浩力化工有限公司;氫氧化鉀(KOH),85%,美國Alfa Aesar公司;無水哌嗪,99%,美國Alfa Aesar 公司;異丙醇(IPA)、甲醇,色譜級,美國Sigma-Aldrich 公司;乙腈(ACN),色譜級,美國Burdick & Jackson 公司;乙酸乙酯,分析純,美國Fisher 公司;乙二胺,分析純,比利時Acros 公司。

    Q1000 DSC 儀、Q500 熱重分析儀,美國TA 公司;S40K 型pH 計、MX5 電子天平,瑞士Mettler Toledo 公司;水冷ZX98-1 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海魯伊工貿(mào)有限公司;SHB-S ⅢA 型循環(huán)水式多用真空泵,上海豫康科教儀器設備有限公司;DMLP 偏振光顯微鏡,德國Leica 公司;labquaker 三維旋轉(zhuǎn)振蕩器,美國Thermo Scientific 公司;1200 高效液相色譜(配備DAD 檢測器)、XDB-d C18色譜柱(4.6 mm×150 mm,粒徑 5μm),美國Agilent 公司。

    1.2 OA 的重結(jié)晶

    稱量99.1 mg 齊墩果酸至20 mL 容量瓶中,加入4.0 mL 水飽和乙酸乙酯。將樣品在大約55 ℃下攪拌,緩慢加入7 mL 乙腈作為反溶劑直至曇點。樣品慢慢冷卻至大約25 ℃后,通過真空過濾將固體分離,在真空干燥箱中45 ℃干燥過夜,收率為74.97%。其中,收率=目的產(chǎn)物實際生成量/目的產(chǎn)物理論生成量×100%=生成目的產(chǎn)物的原料量/原料進料量×100%(下同)。

    1.3 OA 鹽的合成

    取5 個20 mL 容量瓶,分別加入169.2 mg、115.0 mg、112.1 mg、114.8 mg、210.9 mg 重結(jié)晶齊墩果酸,然后分別加入5.885 mL 甲乙酮、4.000 mL 甲乙酮、4.000 mL異丙醇、3.000 mL 水飽和乙酸乙酯、8.000 mL 異丙醇。將5 份樣品在55 ℃下攪拌,分別加入370 μL 的1 mol/L NaOH水溶液、250 μL的1 mol/L KOH水溶液、1 000 μL 的0.25 mol/L 哌嗪甲醇溶液、500 μL 的0.25 mol/L 乙二胺甲醇溶液、460 μL 的1mol/L 膽堿水溶液。晶體逐漸析出形成懸浮液,將5 份樣品55 ℃繼續(xù)攪拌3 h,然后慢慢冷卻到25 ℃。通過真空過濾分離固體,并在真空干燥箱中45 ℃干燥過夜,分別得到OA 的鈉鹽、鉀鹽、哌嗪鹽、乙二胺鹽、膽堿鹽,收率依次為85.22%、87.74%、76.40%、45.52%、81.24%。

    1.4 結(jié)構表征

    1.4.1 X 射線粉末衍射(XRPD)分析

    工作電壓:40 kV;工作電流強度:40 mA;檢測器:LynxEye 檢測器;掃描角度(2θ):4°~40°;步長值為0.05°;掃描速度為0.05°/s;分析軟件:MDI Jade 軟件。

    1.4.2 偏光顯微鏡

    顯微照片通過佳能Power Shot S80 數(shù)碼相機連接偏振光顯微鏡獲得,其中目鏡放大10 倍,物鏡放大20 倍。粒徑用徠卡有限公司的測微尺(每格10 μm)測量。

    1.5 理化性質(zhì)表征

    1.5.1 DSC/TGA 分析

    (1)差示掃描量熱:樣品(2 ~3 mg)在非密封鋁鍋中以5 ℃/min 的速率從25 ℃加熱到300 ℃。(2)熱重分析:樣品(約10 mg)在開放式鋁盤中以5 ℃/min 的速率從25 ℃加熱到300 ℃,氮氣流速為60 mL/min。

    1.5.2 溶解度測定

    在25 ℃下測定化合物在SGF、FaSSIF 和FeSSIF中的溶解度。過量的活性藥用成分(API,2 mg)懸浮在液體(1 mL)中,在三維旋轉(zhuǎn)振蕩器上恒溫旋轉(zhuǎn)(250 r/min)16 h,樣品用0.45 μm 孔徑濾膜過濾,并記錄濾液/上清液的pH 值。用高效液相色譜法分析濾液濃度。

    1.5.3 DVS 分析

    水分吸附-解吸等溫線采用動態(tài)蒸汽吸附儀測定。稱取約10 mg 樣品在25 ℃下用干燥氮氣進行預干燥。相對濕度按照5%/min 的速度由0 升至95%或75%再降回到0%;增重平衡標準:設定每步相對濕度5 min 內(nèi)達到重量變化率(dm/dt)小于0.01%即為平衡;最長平衡時間:120 min。

    1.5.4 水/水-有機相混懸平衡實驗

    每個10 mL 容量瓶中分別放入約25 mg 的化合物,分別加入400 μL 水、乙酸乙酯-水(體積比97.06 ∶2.94)和異丙醇-水(體積比4 ∶1)溶液。將小瓶密封并在旋轉(zhuǎn)儀上以250 r/min 的轉(zhuǎn)速25 ℃旋轉(zhuǎn)70 h,樣品經(jīng)過干燥后為固體粉末,進行XRD分析。

    1.5.5 固體穩(wěn)定性研究

    將樣品在40 ℃、50 ℃、70 ℃、40 ℃/75%RH、50 ℃/75%RH 條件下分別存放7 d 和14 d,進行穩(wěn)定性研究。保存結(jié)束后放置于-20 ℃的冰箱中,用高效液相色譜儀進行含量、溶解度測定,以評估化學穩(wěn)定性。在不同的時間間隔測定DSC 和XRPD 以確定藥物的化學和物理穩(wěn)定性。

    1.5.6 色譜條件

    進樣量10 μL,EZchromElite 軟件控制色譜系統(tǒng)。流動相A 為0.025%三氟乙酸乙腈溶液,流動相B 為0.025%三氟乙酸水溶液,流動相組成為A∶B=80∶20。流速為1 mL/min,檢測波長為215 nm。

    樣品制備:精密稱定25 mg 樣品,置100 mL 容量瓶,加入適量乙醇溶解樣品后稀釋定容,搖勻后得樣品溶液。

    1.5.7 最大吸收劑量計算

    本研究采用一種相對簡單的方法(Johnson 模型)來計算最大吸收劑量,如公式(1)~(3)所示[5-6]。

    式中,MAD為最大吸收量,mg;S為pH=6.5(FaSSIE)或5.5(FeSSIE)時的溶解度,mg/mL;Ka為經(jīng)腸吸收速率常數(shù),min-1;VSIW為小腸水容量,取250 mL;TSIT為小腸轉(zhuǎn)運時間,取270 min;Peff為人體有效滲透率;R為人體小腸半徑,取1.5 cm;PCaco-2是Caco-2模型中的表觀滲透系數(shù)。為對比不同模型的計算差異,另外采用本團隊開發(fā)的基于生理的藥代動力學(BSPK)模型對MAD進行模擬,其中小腸轉(zhuǎn)運時間取值為1 440 min,包括胃排空時間15 min,小腸通過時間200 min,大腸通過時間1 225 min。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 重結(jié)晶OA 及其鹽的結(jié)構和基礎理化特性

    OA 及其鹽的結(jié)晶形式見表1 和圖1 ~圖4。對于OA 重結(jié)晶樣品,此晶型有某種不明晶癖,粒徑為10 ~50 μm,從25 ℃升溫到127 ℃時失重為0.28%;該晶型在311.51 ℃開始熔化;吸濕性強,在0 ~75%相對濕度范圍吸濕增重為0.501 3%,在0 ~95%相對濕度范圍吸濕增重為0.601 8%。5 種OA 鹽晶體中哌嗪鹽吸濕情況較為樂觀(低于重結(jié)晶樣品),因此選擇OA 哌嗪鹽進行后續(xù)表征分析。OA 哌嗪鹽從25 ℃升溫到187 ℃失重1.469%。在219.35 ℃時出現(xiàn)明顯的吸熱峰,此時TGA 失重10.23%。在311.90 ℃出現(xiàn)另一個吸熱峰,該峰可能是失去哌嗪后的游離OA 熔化產(chǎn)生。

    圖2 樣品的DSC/TGA 熱圖

    圖3 樣品的XRPD 圖

    圖4 樣品的DVS 等溫線

    表1 OA 及其鹽類的結(jié)構和基礎理化特性

    2.2 溶解度

    如圖5 所示,OA 在SGF、FaSSIF 中的溶解度很差;雖然是游離酸,但OA 在SGF 中的溶解度高于FaSSIF 和FeSSIF,說明十二烷基硫酸鈉的加入比卵磷脂和?;悄懰岬缺砻婊钚詣└茱@著提高OA 的溶解度。在SGF 中,OA 鈉鹽、哌嗪鹽、乙二胺鹽和膽堿鹽的溶解度也有所提高。在FaSSIF 中,OA 鈉鹽和乙二胺鹽的溶解度分別大幅提高了約562 倍和318倍。在FeSSIF 中,OA 鈉鹽、鉀鹽、哌嗪鹽、乙二胺鹽和膽堿鹽的溶解度分別提高了16.76、0.37、4.55、4.50、10.97 倍。就溶解度而言,OA 鈉鹽、OA 膽堿鹽是最佳的候選鹽型。

    圖5 OA 哌嗪鹽的水/水-有機混合物混懸平衡XRPD 圖

    圖6 OA 不同鹽型的溶解度

    2.3 OA 哌嗪鹽的水/水-有機混合物混懸平衡試驗

    原始樣品和水/水有機混合物漿體樣品之間的XRPD 圖譜無顯著差異,表明該化合物在漿料(83%~100%水活度)中相當穩(wěn)定,見圖5。

    2.4 OA 哌嗪鹽的固體穩(wěn)定性

    OA 哌嗪鹽在所選實驗條件下均表現(xiàn)出很好的穩(wěn)定性(見表2),含量沒有明顯下降,HPLC 圖譜顯示有關物質(zhì)總量沒有明顯增加,即雜質(zhì)未明顯增加。在極端條件下(包括70℃和50℃/75%RH)暴露的樣品的DSC 圖也基本沒有變化(未展示)。

    表2 OA 哌嗪鹽的固體穩(wěn)定性

    2.5 OA 哌嗪鹽的最大吸收量

    采用Johnson 模型和BSPK 模型計算的MAD,如表3 所示。Johnson 模型中,粒徑設置為10 μm;擴散常數(shù)為0.000 005 cm2/s;當顆粒半徑小于30 μm 時,擴散層厚度等于顆粒半徑;若顆粒半徑不小于30 μm,則擴散層厚度為30 μm;固體藥物濃度為1 200 mg/cm3[6]。BSPK 模型中,不考慮顆粒半徑范圍,固定擴散層厚度等于顆粒半徑;其余條件與Johnson 模型一致。

    表3 根據(jù)臨床所需劑量(40 mg)計算MAD

    結(jié)果表明,Johnson 模型和BSPK 模型計算的禁食狀態(tài)下的重結(jié)晶樣品MAD分別為0.46 mg 和0.33 mg,遠低于臨床給藥劑量40 mg。然而,攝食后MAD顯著升高,分別達到17.30 mg 和21.41 mg。但該MAD仍不能滿足臨床平均40 mg 的需求。而OA 哌嗪鹽的MAD在Johnson 模型模擬的空腹和飽腹狀態(tài)下分別達到24.13 mg 和78.75 mg,在BSPK 模型模擬的空腹和飽腹狀態(tài)下分別達到30.04 mg 和94.87 mg。因此,隨著飽腹狀態(tài)下溶解度的提高,OA 哌嗪鹽可應用于臨床,40 mg 時吸收率可達91%。

    3 結(jié)論

    本文以OA 為模型藥物,合成了鈉、鉀、哌嗪、乙二胺和膽堿的OA 鹽,在五種鹽類中,哌嗪鹽具有較低的吸水性,在95% RH 環(huán)境下,其吸水率為0.247 4%,其他鹽類在5%~80% RH 環(huán)境下可形成水合物。與游離酸相比,哌嗪鹽在SGF、FaSSIF 和FeSSIF 中的溶解度分別提高了6.80 倍、53.00 倍和4.55 倍。在BSPK 模型模擬的飽腹狀態(tài)下,10 μm 粒徑下OA 哌嗪鹽的MAD達到94.87 mg。OA 可用于臨床使用劑量為40 mg,吸收率高達91%。這為進一步開發(fā)OA哌嗪鹽的制劑奠定了基礎。

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