黃連丸劑、黃連湯劑及效應(yīng)物小檗堿對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝的影響*

姜淑君，鄒 欣，董 慧，李井彬，周儷姍，陸付耳，魏世超，徐麗君

（1．華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030；2．華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院/武漢市婦幼保健院，湖北 武漢 430016）

糖尿病是由胰島素分泌不足和胰島素敏感性降低導(dǎo)致的,以高血糖為特點(diǎn)的代謝性疾病[1]。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括腎臟疾病、心血管疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變[2]。糖尿病的患病率在世界范圍內(nèi)迅速上升，國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）的最新調(diào)查顯示糖尿病影響著全球4.5億多人。預(yù)計(jì)到2045年，這一數(shù)字將達(dá)到6.93億[3]。2型糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”范疇，黃連用于治療消渴病已有兩千多年的歷史。

黃連是一種常見的中草藥，主要成分有小檗堿、黃連堿、甲基黃連堿、巴馬亭、藥根堿、表小檗堿、木蘭花堿等[4-5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃連中某些成分具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂作用[6-7]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可以改善胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素釋放[8]。古代醫(yī)籍中黃連丸劑治療消渴病應(yīng)用廣泛。前期研究通過對(duì)古方的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)黃連在治療消渴病時(shí)大多制成藥丸或粉末[9]，而很少使用湯劑。有學(xué)者認(rèn)為，黃連在制成湯劑時(shí)，部分有效成分可能被破壞、轉(zhuǎn)化或沉淀[10]。為了探索中國古代醫(yī)家將黃連制成丸劑治療消渴病的科學(xué)依據(jù)，本研究比較了黃連丸劑、黃連湯劑和小檗堿在降血糖、調(diào)節(jié)血脂和改善胰島素抵抗方面的作用。

1 材料

1.1 主要試劑 黃連飲片（批號(hào)：20201221）購自武漢中藥材加工廠，經(jīng)湖北中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥鑒定研究室張秀橋教授鑒定為正品。黃連對(duì)照藥材（批號(hào)：121752-201801）為湖北中醫(yī)藥大學(xué)標(biāo)本庫標(biāo)本；鹽酸小檗堿（批號(hào)：180711）購自成都亞邦藥業(yè)有限公司；鹽酸小檗堿對(duì)照品（批號(hào)：110713-201613）購自中國食品藥品檢定研究院；鏈脲佐菌素（批號(hào)：S0130）購自Sigma-Aldrich有限公司；血清胰島素放射免疫分析試劑盒（批號(hào)：110220）購自北京北方生物技術(shù)研究院；甘油三酯（TG）試劑盒（批號(hào)：2022040210）、膽固醇（TC）試劑盒（批號(hào)：2022032245）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）試劑盒（批號(hào)：2022042232）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）試劑盒（批號(hào)：2022040642）、游離脂肪酸（FFA）試劑盒（批號(hào)：2022061122）、葡萄糖試劑盒（批號(hào)：2022032132）均購自東鷗生物工程有限公司；血糖試紙(批號(hào)：473076)購自Hoffmann-La Roche有限公司。

1.2 主要儀器 Waters600高效液相色譜儀（美國Waters公司）；ND2000超微量分光光度計(jì)（美國Thermo Scientific公司）；RCZ-12A智能藥物溶出度儀（上海銳析儀器設(shè)備有限公司）；L3180半自動(dòng)生化分析儀（上海科華驗(yàn)系統(tǒng)有限公司）；723PC可見分光光度計(jì)（上海舜華儀器有限公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 46只健康SPF級(jí)雄性Wistar大鼠，體質(zhì)量200～220 g，購自湖北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（湖北）2021-0027，飼養(yǎng)在同濟(jì)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心SPF級(jí)環(huán)境中。在控制溫度（22±1）℃和濕度（45%～55%）的條件下，所有動(dòng)物都能自由獲得食物和水，光照周期為12 h。所有的研究均按照美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的出版物和華中科技大學(xué)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用和護(hù)理原則進(jìn)行。

2 方法

2.1 色譜條件 色譜柱型號(hào):Waters XTerra@RP（250 mm×4.6 mm，5 μm)；柱溫:30 ℃；流動(dòng)相：乙腈50 mmol/L，磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH為3.0）（體積比為45∶55），含25 mmol/L SDS；流速：0.5 mL/min；檢測(cè)波長：345mm；進(jìn)樣量：20 μL。

2.2 溶液的制備 胃液中黃連丸劑、黃連湯劑和小檗堿含量的指紋圖譜：取25 g黃連粉末（采用120目篩過濾）和黃連湯劑，分別放入1 000 mL燒杯中。根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》采用攪拌籃法，模擬900 mL胃液[V（動(dòng)物胃液）∶V（人工胃液）=1∶1]作為黃連粉末或黃連湯劑的溶出介質(zhì)，溫度控制在37 ℃，轉(zhuǎn)速50 r/min。黃連粉末或黃連湯劑溶解30 min后室溫冷卻，添加模擬胃液將黃連粉末或黃連湯劑稀釋至1 000 mL，混合均勻后用0.45 μm微孔濾器過濾，然后收集濾液進(jìn)行高效液相色譜分析[11]。

2.3 藥物準(zhǔn)備 將黃連磨碎篩成粉，放入干燥器中保存。在丸劑的制造過程中，粉末是丸劑之前的形式。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，藥丸大多被磨成粉末，制成易于灌胃的懸浮液。因此，在本研究用粉末代替丸劑。將1.1 kg黃連粉末溶于600 mL 5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）中制成懸浮液用于灌胃。取同批次1.1 kg黃連搗成粗粒（大小與大豆相近，使有效成分容易煮出），用蒸餾水煎煮3次，煎煮時(shí)保持水位高出藥物上端位5 cm。取湯液濃縮至579 mL，4 ℃保存。根據(jù)文獻(xiàn)[12]和預(yù)實(shí)驗(yàn)，確定小檗堿對(duì)2型糖尿病大鼠的有效治療劑量為156 mg/kg，本實(shí)驗(yàn)將其確定為小檗堿高劑量組。根據(jù)黃連丸劑的有效治療劑量及多次試驗(yàn)驗(yàn)證，黃連的治療量確定為黃連粉末在模擬胃液中能溶解出78 mg小檗堿的用量。因此，本實(shí)驗(yàn)將78 mg/kg確定為小檗堿低劑量組。通過指紋圖譜得出1 g黃連粉末中能溶出66.8 mg小檗堿，由此可計(jì)算出胃液中能溶解出78 mg小檗堿需要1.17 g黃連粉末，從而確定黃連丸劑和黃連湯劑的治療劑量為1.17 g/kg。黃連丸劑組大鼠用上述制備好的黃連粉末懸浮液（1.1 kg黃連粉溶于600 mL 5%羧甲基纖維素鈉）灌胃，按1.17 g/kg的治療劑量，得出黃連丸劑組的灌胃劑量為0.64 mL/kg。黃連湯劑組大鼠用上述制備好的黃連湯劑濃縮液（1.1 kg濃縮成579 mL）灌胃，按1.17 g/kg的治療劑量，可計(jì)算出黃連湯劑組的灌胃劑量為0.62 mL/kg。

2.4 造模與分組 所有大鼠普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)取6只大鼠作為對(duì)照組，其余40只大鼠給予高脂飲食（15%豬油、15%糖、2%膽固醇和0.5%膽鹽組成）喂養(yǎng)4周后，禁食12 h，尾靜脈注射26 mg/kg的鏈脲佐菌素（STZ）。1周后采用口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）篩查糖尿病大鼠，以空腹血糖＞7 mmol/L或餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L視為造模成功。將造模成功的30只大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組、小檗堿高劑量組、小檗堿低劑量組、黃連丸劑組、黃連湯劑組，每組6只。

2.5 實(shí)驗(yàn)給藥 小檗堿高劑量組大鼠予高劑量小檗堿混懸液灌胃，156 mg/（kg·d）；小檗堿低劑量組大鼠予低劑量小檗堿混懸液灌胃，78 mg/（kg·d）；黃連丸劑組大鼠予黃連粉末混懸液灌胃，0.64 mL/（kg·d）；黃連湯劑組大鼠予黃連煎劑濃縮液灌胃，0.62 mL/（kg·d）。1次/d，連續(xù)給藥63 d。

2.6 觀察指標(biāo)

2.6.1 口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT） 給藥63 d后，大鼠禁食12 h。根據(jù)體質(zhì)量按2.2 g/kg給予50%葡萄糖溶液灌胃。分別在0、1、2 h用血糖試紙檢測(cè)尾靜脈血糖。根據(jù)獲得的葡萄糖水平數(shù)據(jù)繪制成圖表，并計(jì)算OGTT的曲線下面積（AUC）。

2.6.2 空腹血糖、空腹胰島素和胰島素敏感性指標(biāo)（ISI） 給藥后第0、9、18、27、36、45、54、63天，大鼠禁食12 h，采集大鼠眼眶血，采用半自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FBG）水平。用放射免疫分析試劑盒測(cè)定空腹胰島素（FINS）水平。ISI=ln[1/（FBG值×FINS值）]。

2.6.3 血脂 給藥結(jié)束后各組大鼠禁食12 h，腹腔內(nèi)注射0.4%戊巴比妥鈉（50 mg/kg）麻醉。從腹主動(dòng)脈采集血液樣本，置于離心機(jī)中4 ℃，3 000 r/min離心15 min（離心半徑為9.6 cm），取上清液，使用試劑盒檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、總甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和游離脂肪酸（FFA）的含量。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示。采用單因素方差分析，兩兩比較采用Dunnett's t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 黃連丸劑和黃連湯劑在模擬胃液中的HPLC分析結(jié)果小檗堿標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖如圖1A所示；黃連丸劑和黃連湯劑在模擬胃液中的色譜圖如圖1B、圖1C所示；模擬胃液的色譜圖如圖1D（圖中標(biāo)注色譜峰，校正色譜峰坐標(biāo)）。黃連丸劑和黃連湯劑中均含有小檗堿成分。

圖1 各治療藥物HPLC 圖譜

3.2 黃連丸劑和黃連湯劑在模擬胃液中小檗堿的含量 黃連丸劑和黃連湯劑在模擬胃液中小檗堿的含量見表1。黃連丸劑在模擬胃液中小檗堿的平均溶出量為66.8 mg/g，黃連湯劑在模擬胃液中小檗堿的平均溶出量為38.3 mg/g。（見表1）

表1 黃連丸劑和黃連湯劑在模擬胃液中小檗堿的溶出量/（mg/g）

3.3 各組大鼠給藥63 d后OGTT比較 模型組大鼠FBG、餐后1 h血糖和餐后2 h血糖均高于對(duì)照組（P＜0.01）。黃連丸劑組、黃連湯劑組和小檗堿高劑量組大鼠FBG、餐后1 h血糖和餐后2 h血糖均低于模型組（P＜0.01），而小檗堿低劑量組大鼠各時(shí)間點(diǎn)血糖與模型組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。黃連丸劑組大鼠FBG、餐后1 h血糖均低于黃連湯劑組（P＜0.05）。兩組餐后2 h血糖比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。黃連丸劑組大鼠FBG、餐后1 h血糖和餐后2 h血糖均低于小檗堿高劑量組（P＜0.05或P＜0.01）。（見表2）黃連丸劑組OGTT曲線下面積（AUC）均小于黃連湯劑組和小檗堿低、高劑量組（P＜0.05或P＜0.01）。（見圖2）提示黃連丸劑的降糖作用明顯優(yōu)于黃連湯劑和低、高劑量小檗堿。

表2 各組大鼠給藥63 d 后OGTT 比較 （，mmol/L）

表2 各組大鼠給藥63 d 后OGTT 比較 （，mmol/L）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.01；與黃連丸劑組比較，cP＜0.05，dP＜0.01。

?

圖2 各給藥組大鼠給藥63 d 后OGTT 及AUC 比較（，n=6）

3.4 各組大鼠FBG比較 所有大鼠不同時(shí)間點(diǎn)FBG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時(shí)間效應(yīng)；6組大鼠FBG總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)。對(duì)照組FBG維持在穩(wěn)定正常水平，而模型組大鼠FBG水平持續(xù)高于正常水平。小檗堿低劑量組大鼠各時(shí)間點(diǎn)FBG水平無明顯改善，其他給藥組大鼠FBG水平均有不同程度改善。此外，黃連丸劑組大鼠FBG水平從第9天開始顯著低于模型組（P＜0.05或P＜0.01），黃連湯劑組和小檗堿高劑量組從第18天開始低于模型組（P＜0.05）。從第45天開始，黃連丸劑組大鼠FBG水平的改善效果優(yōu)于黃連湯劑組和小檗堿高劑量組（P＜0.05）。時(shí)間因素與分組因素間存在交互效應(yīng)（P＜0.05），即各組大鼠FBG降低幅度不一致。（見表3、圖3）

表3 各組大鼠FBG 比較 （，mmol/L）

表3 各組大鼠FBG 比較 （，mmol/L）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=3.103，P時(shí)間主效應(yīng)=0.009；F分組主效應(yīng)=91.350，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=6.152，P交互效應(yīng)=0.001；與對(duì)照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01；與黃連丸劑組比較，dP＜0.05。

?

圖3 FBG 交互效應(yīng)輪廓圖

3.5 各組大鼠FINS比較 所有大鼠不同時(shí)間點(diǎn)FINS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時(shí)間效應(yīng)；6組大鼠FINS總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)。模型組大鼠各時(shí)間點(diǎn)FINS水平高于對(duì)照組。黃連丸劑組大鼠FINS水平從第27天開始顯著下降，而黃連湯劑組FINS水平從第45天開始下降，小檗堿高劑量組FINS水平從第54天開始下降，但小檗堿低劑量組大鼠FINS水平無明顯改善。此外，第63天，黃連丸劑組大鼠FINS水平明顯低于黃連湯劑組和小檗堿高劑量組。時(shí)間因素與分組因素間存在交互效應(yīng)（P＜0.05），即各組大鼠FINS降低幅度不一致。（見表4、圖4）

表4 各組大鼠FINS 比較 （，mIU/L）

表4 各組大鼠FINS 比較 （，mIU/L）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=19.001，P時(shí)間主效應(yīng)=0.001；F分組主效應(yīng)=49.957，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=69.928，P交互效應(yīng)=0.012；與對(duì)照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01；與黃連丸劑組比較，dP＜0.05。

?

圖4 FINS 交互效應(yīng)輪廓圖

3.6 各組大鼠ISI比較 所有大鼠不同時(shí)間點(diǎn)ISI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時(shí)間效應(yīng)；6組大鼠ISI總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)。模型組大鼠ISI水平低于對(duì)照組，提示糖尿病大鼠胰島功能受損。黃連丸劑組大鼠從第9天開始ISI高于模型組，黃連湯劑組大鼠從第18天開始ISI高于模型組，小檗堿高劑量組大鼠從第27天開始ISI高于模型組（P＜0.05或P＜0.01）。此外，從第45天開始黃連丸劑組大鼠ISI水平高于黃連湯劑組（P＜0.01），從第54天開始黃連丸劑組大鼠ISI水平高于小檗堿高劑量組（P＜0.01），說明黃連丸劑組大鼠ISI的改善效果較黃連湯劑組和小檗堿高劑量組更快、更好。時(shí)間因素與分組因素間存在交互效應(yīng)（P＜0.05），即各組大鼠ISI上升幅度不一致。（見表5、圖5）

表5 各組大鼠ISI 比較 （）

表5 各組大鼠ISI 比較 （）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=45.785，P時(shí)間主效應(yīng)=0.038；F分組主效應(yīng)=8.525，P分組主效應(yīng)=0.02；F交互效應(yīng)=2.381，P交互效應(yīng)=0.002；與對(duì)照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01；與黃連丸劑組比較，dP＜0.01。

?

圖5 ISI 交互效應(yīng)輪廓圖

3.7 各組大鼠血脂比較 給藥63 d后模型組大鼠TG、TC、LDL-C、FFA高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。黃連丸劑組、黃連湯劑組和小檗堿高劑量組大鼠TG、TC、LDL-C和FFA水平均低于模型組（P＜0.01或P＜0.05）；黃連丸劑組大鼠HDL-C水平高于模型組（P＜0.01）。表明黃連丸劑、黃連湯劑和高劑量小檗堿均能降低糖尿病大鼠TG、TC、LDL-C和FFA水平，黃連丸劑能升高糖尿病大鼠HDL-C水平。低劑量小檗堿對(duì)血脂無明顯改善作用。黃連丸劑組、黃連湯劑組和小檗堿高劑量組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 各組大鼠給藥63 d 后血脂水平比較 （）

表6 各組大鼠給藥63 d 后血脂水平比較 （）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01。

?

4 討論

2型糖尿?。═2DM）是一種以血糖水平升高為特征的慢性代謝性疾病。隨著人們生活方式的改變，如體育鍛煉的減少和肥胖的增加，糖尿病的發(fā)病率正在逐年升高。胰島腺β細(xì)胞的自身免疫破壞導(dǎo)致胰島素分泌不足及機(jī)體細(xì)胞對(duì)胰島素的內(nèi)源性抵抗是糖尿病發(fā)生的主要原因[1]。黃連為毛茛科植物黃連、云南黃連、三角葉黃連的根莖，味苦、性寒，入心、肝、胃、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。黃連藥材中含有生物堿、香豆素、木脂素、甾體、黃酮、萜類、有機(jī)酸、揮發(fā)油、多糖等多種化學(xué)成分，從而表現(xiàn)出廣泛的藥理活性，如降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗菌、抗心律失常、抗腫瘤等[13]。其中，黃連用于糖尿病的治療已有悠久的歷史且有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[14]。中醫(yī)古籍中有超過3.2萬份方劑涉及黃連，黃連通常以粉末、丸劑、湯劑或片劑的形式出現(xiàn)。其中，丸劑是歷代醫(yī)家用黃連治療糖尿病的主要?jiǎng)┬汀｜S連中主要成分是生物堿類化合物，其中小檗堿（黃連素）含量最高。研究證實(shí)小檗堿對(duì)糖脂代謝具有良好的改善作用[15]。

根據(jù)文獻(xiàn)和課題組前期研究，小檗堿對(duì)2型糖尿病大鼠的治療劑量為156 mg/kg[12]。因此，本研究將156 mg/kg小檗堿治療量定為小檗堿高劑量。黃連粉末在模擬胃液中能溶解出78 mg小檗堿的黃連量為1.17 g。研究表明黃連丸劑對(duì)糖尿病大鼠的有效治療劑量為1 g/kg[16]。因此，根據(jù)黃連丸劑的有效治療劑量及多次試驗(yàn)驗(yàn)證，本研究確定治療劑量為1.17 g/kg。為了進(jìn)一步說明在降血糖、調(diào)節(jié)血脂及改善胰島素敏感性方面黃連中除了小檗堿以外還有其他成分發(fā)揮作用，本研究將78mg/kg小檗堿治療量確定為小檗堿低劑量。本研究結(jié)果表明，低劑量小檗堿對(duì)血糖、胰島素敏感性和血脂水平均無明顯改善作用，而黃連在降血糖、調(diào)節(jié)血脂、增強(qiáng)胰島素敏感性方面具有明顯作用。黃連丸劑組與小檗堿低劑量組的小檗堿含量是相同的，提示黃連中除了小檗堿具有降糖作用外，還有其他成分與小檗堿協(xié)同調(diào)節(jié)血糖和血脂的代謝。有研究發(fā)現(xiàn)黃連中的藥根堿、黃連堿、阿魏酸、巴馬汀等也具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂的作用[17-18]。因此，黃連治療2型糖尿病的作用可能與多種效應(yīng)物質(zhì)的多靶點(diǎn)協(xié)同作用有關(guān)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證前人用黃連丸劑代替黃連湯劑治療糖尿病的合理性，本研究比較了黃連丸劑和黃連湯劑對(duì)糖尿病大鼠糖脂代謝的作用。結(jié)果表明，黃連丸劑改善血糖、胰島素敏感性的效果優(yōu)于黃連湯劑。藥丸多由藥粉與蜂蜜或水混合制成，其制作過程基本為常溫，其化學(xué)物質(zhì)也以原始狀態(tài)保留于藥物粉末中。而湯劑是加水煎煮，其中的化學(xué)物質(zhì)通過100 ℃的水而溶解提取。在此過程中，因水的容量有限，其溶出的化學(xué)成分有限，特別是有效成分的不足或有效成分群組成不科學(xué)而導(dǎo)致療效不足。而且中藥中化學(xué)成分復(fù)雜，在100 ℃的介質(zhì)水中會(huì)發(fā)生很多種化學(xué)反應(yīng)，其中，不乏H+或OH-的遷移而導(dǎo)致其原本的化學(xué)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[19]。所以，煎煮提取某些藥物的有效成分時(shí)，很難達(dá)到完全提取，而且在提取的過程中有效成分可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)改變而有所損失。這與本研究結(jié)果一致，模擬胃液中黃連的主要有效成分小檗堿在黃連丸劑中的溶出量明顯高于湯劑中的溶出量。研究表明，藥物起效的決定因素包括兩部分:首先，藥物必須達(dá)到一定的濃度才能產(chǎn)生藥理作用。其次，藥物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體相互作用形成復(fù)合物后，才能誘發(fā)化學(xué)和物理變化[20]。特定化學(xué)結(jié)構(gòu)通過結(jié)構(gòu)互補(bǔ)與作用位點(diǎn)的大分子產(chǎn)生特殊的親和力，立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可影響藥物作用效果。綜上所述，黃連丸劑因其化學(xué)結(jié)構(gòu)完整、有效成分比例合理而對(duì)糖尿病大鼠血糖及胰島素敏感性的改善具有更快、更好的作用。

因此在治療糖尿病時(shí)黃連應(yīng)制成丸劑，不宜制成湯劑入藥。本研究結(jié)果驗(yàn)證了中醫(yī)古方中黃連以丸劑形式治療糖尿病的合理性。黃連丸劑的結(jié)構(gòu)和有效物質(zhì)的比例，以及糖尿病多靶點(diǎn)治療的機(jī)制和特點(diǎn)還有待進(jìn)一步探索。