基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥治療腹瀉型腸易激綜合征用藥規(guī)律研究

焦云濤，譚海成

（北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300）

腹瀉型腸易激綜合征（diarrhoeal irritable bowel syndrome，IBS-D）作為一類容易出現(xiàn)的功能性腸病，患者主要出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性的腹痛、腹部不適或伴排便習(xí)慣變化。經(jīng)典的異常排便習(xí)慣主要為腹瀉、便秘，或者是兩者之間交替出現(xiàn)，同時(shí)伴有腹部膨脹/腹脹等類似的癥狀[1]。IBS-D作為臨床上最容易出現(xiàn)一個(gè)類型，損害患者的身心健康，影響患者的生活質(zhì)量。IBS-D可歸屬中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”范疇，歷代醫(yī)家對(duì)于“泄瀉”病因病機(jī)及治則治法論述頗多，取得了一定的臨床療效。此次研究擬收集IBS-D相關(guān)的中醫(yī)文獻(xiàn)，借助“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”，探究中醫(yī)藥在IBS-D治療中的用藥規(guī)律，旨在為中醫(yī)藥治療IBS-D提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方的來(lái)源及檢索的相應(yīng)策略 檢索已經(jīng)發(fā)表的IBS-D相關(guān)的中醫(yī)文獻(xiàn)。檢索的主要數(shù)據(jù)庫(kù)：萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等相應(yīng)的服務(wù)平臺(tái)（建庫(kù)至2022年2月）；檢索關(guān)鍵詞：（腹瀉型腸易激綜合征OR泄瀉）AND（醫(yī)案OR病例OR驗(yàn)案）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照羅馬Ⅲ或羅馬Ⅳ腹瀉型腸易激綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 處方納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）使用中藥內(nèi)服復(fù)方制劑的文獻(xiàn)（藥味≥2味藥）；（3）有明確檢索詞的文獻(xiàn)。

1.3 處方排除標(biāo)準(zhǔn) （1）相關(guān)中藥內(nèi)服復(fù)方制劑文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）明顯與檢索詞無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 利用計(jì)算機(jī)對(duì)文獻(xiàn)實(shí)施檢索，通過(guò)文章題目審閱、閱讀摘要和全文相結(jié)合的手段實(shí)施判定、篩選。雙人獨(dú)立、交叉進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、錄入等過(guò)程。

1.5 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化 此次研究主要根據(jù)全國(guó)高等中醫(yī)藥學(xué)校的統(tǒng)編教材《中藥學(xué)》《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.6 數(shù)據(jù)分析方法 將處理之后的醫(yī)案處方錄入V2.5版本的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”內(nèi)，運(yùn)用軟件“數(shù)據(jù)分析”的“方劑分析”實(shí)施相關(guān)處理。該系統(tǒng)購(gòu)買自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，融合了關(guān)聯(lián)、改進(jìn)的互信息法、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等各種數(shù)據(jù)挖掘相關(guān)的方法。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析 此次研究一共納入處方186份，涉及到的中藥142味，用藥頻數(shù)最高的前10味藥依次是白術(shù)、白芍、甘草、茯苓、陳皮、防風(fēng)、黨參、柴胡、木香、山藥。（見(jiàn)表1）

表1 用藥頻數(shù)分析

2.2 四氣五味與歸經(jīng)分析 治療IBS-D的中藥四氣分類以溫性最多，五味以苦味最多，其次為辛、甘，見(jiàn)圖1～2；而藥物歸經(jīng)分析可知，藥物主要?dú)w脾、胃、肺、肝、大腸經(jīng)，見(jiàn)圖3。

圖1 藥物四氣分布雷達(dá)圖

圖2 藥物五味分布雷達(dá)圖

圖3 藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 在“方劑分析”的選項(xiàng)下“組方規(guī)律”條目，根據(jù)方劑的數(shù)量和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)參數(shù)不同情況下預(yù)處理的結(jié)果實(shí)施綜合評(píng)估，調(diào)整支持度的個(gè)數(shù)共75（支持度超過(guò)40%）、置信度為0.9。藥物組合頻數(shù)較高的主要是“白術(shù)、白芍”“白術(shù)、茯苓”“陳皮、白芍”“白術(shù)、甘草”等（見(jiàn)表2）。中藥間相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表3，其網(wǎng)絡(luò)圖則見(jiàn)圖4。核心藥物分別是白術(shù)、茯苓、陳皮、防風(fēng)、白芍等，均是IBS-D治療的常用藥物。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)圖

表2 處方支持度超過(guò)40%條件下的藥物組合

表3 處方內(nèi)的藥物組合相應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9）

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度 根據(jù)方劑數(shù)量并和對(duì)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)，綜合評(píng)估參數(shù)情不同況預(yù)處理的結(jié)果，設(shè)置的懲罰度是10，相關(guān)度是8，實(shí)施聚類分析，將0.018以上關(guān)聯(lián)系數(shù)的藥列表，見(jiàn)表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合 將改進(jìn)互信息方法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果作為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類，推演出3～4味藥物的核心組合。（見(jiàn)表5）

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療IBS-D 的藥物核心組合

2.4.3 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類新處方 在提取用藥的核心組合的基礎(chǔ)上，采用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，獲取了新處方。（見(jiàn)表6）

表6 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類新處方

3 討論

3.1 IBS-D用藥頻數(shù)分析 2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)在《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)》[2]中指出腸易激綜合征的3個(gè)主要環(huán)節(jié)：胃脾虛弱和（或）肝失疏泄作為腸易激綜合征發(fā)病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，脾虛肝郁是造成腸易激綜合征發(fā)生的一個(gè)重要病機(jī)，腎脾陽(yáng)虛、實(shí)虛夾雜是造成疾病遷延難愈的關(guān)鍵性因素。本研究通過(guò)對(duì)中藥頻數(shù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行分析，IBS-D處方用藥多以健脾益氣、疏肝解郁、溫補(bǔ)脾腎藥物為主，這與《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)》指出的該病機(jī)特點(diǎn)相符。因此對(duì)于IBS-D的辨證需抓住這三個(gè)主要環(huán)節(jié)，臨床中應(yīng)根據(jù)脾虛、肝郁、陽(yáng)虛的不同側(cè)重，在健脾益氣、疏肝解郁、溫補(bǔ)脾腎中化裁。

近代醫(yī)家對(duì)于IBS-D的認(rèn)識(shí)大致相同，但各有側(cè)重。強(qiáng)調(diào)肝脾失調(diào)是IBS-D發(fā)病重要因素的觀點(diǎn)有：國(guó)醫(yī)大師徐景藩[3]認(rèn)為IBS-D以肝郁為標(biāo)，脾虛為本，肝郁脾虛相互影響，互為因果，導(dǎo)致疾病纏綿，反復(fù)不愈，臨床喜用痛瀉要方加味。劉沈林認(rèn)為IBS-D病位在腸，與脾肝關(guān)系密切，脾虛肝郁為主要的病機(jī)，脾虛以脾陽(yáng)虛、脾氣虛為主，肝郁易郁而化熱，所以大多形成實(shí)虛并見(jiàn)、熱寒錯(cuò)雜的證候[4]。劉啟泉認(rèn)為肝脾失調(diào)、心神失養(yǎng)為IBS-D主要病機(jī)，以“調(diào)和肝脾、養(yǎng)心安神、解郁理腸、宣肺達(dá)表”為治療大法，在治療中運(yùn)用調(diào)氣、安神、化濕、補(bǔ)虛、宣肺等方法，療效顯著[5]。李永成認(rèn)為IBD-D主要發(fā)病機(jī)制在于肝脾不能正常發(fā)揮其功能，饑飽不適、情志不暢、外邪所傷、操勞過(guò)度等致病因素導(dǎo)致肝失疏泄，脾失運(yùn)化，肝氣不疏，從而使患者出現(xiàn)抑郁惱怒等情緒障礙，而脾失運(yùn)化，則致其清濁不分，停滯中焦，精微隨糟粕并行腸間，發(fā)為泄瀉、腹痛[6]。

側(cè)重中焦脾胃虛弱是IBS-D發(fā)病重要因素的觀點(diǎn)有：譚志康等[7]基于黃元御在《四圣心源》中“一氣周流”理論，認(rèn)為IBS-D以脾胃虛弱、中氣升降失常為主要病因病機(jī)，中氣升降失調(diào)、氣機(jī)周流障礙貫穿疾病的始終，臨床可從調(diào)節(jié)人體中氣的升降沉浮、恢復(fù)氣機(jī)周流通暢的角度，運(yùn)用補(bǔ)益脾胃、疏肝行氣、溫腎助陽(yáng)等方法對(duì)其治療。李軍祥[8]基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“魄門亦為五藏使”理論，對(duì)于IBS-D治療，分別通過(guò)從心論治、從肝論治、從脾論治、從肺論治、從腎論治五個(gè)角度出發(fā)，緊緊抓住“濕盛脾虛”這一關(guān)鍵病機(jī)，始終貫穿化濕健脾止瀉的原則，臨證時(shí)配合宣肺、調(diào)心、疏肝、抑肝、溫腎的法則，讓五臟趨于平衡，從而達(dá)到治療IBS-D的目的。

強(qiáng)調(diào)陽(yáng)氣不足是IBS-D發(fā)病重要因素的觀點(diǎn)有：朱鵬飛等[9]以仝小林提出的“臟腑風(fēng)濕”理論，分析IBS-D的病因病機(jī)為寒濕之邪伏留胃腸，久傷中陽(yáng)，遇寒引動(dòng)，脾失健運(yùn)，發(fā)為泄瀉。治療上重散寒透邪，再攻補(bǔ)兼施，邪除而正氣足，治以散寒溫中健脾，以理中湯合小建中湯隨癥加減治療。魏瑋[10]認(rèn)為該病多由肝、脾、腎功能失調(diào)所致，尤以脾、腎兩臟為主，脾、腎久病耗氣傷陽(yáng)，導(dǎo)致腎陽(yáng)虛衰不能溫養(yǎng)脾陽(yáng)，或脾陽(yáng)久虛不能充養(yǎng)腎陽(yáng)，終則脾腎陽(yáng)氣俱傷而久瀉不愈。何復(fù)東[11]對(duì)于IBS-D總結(jié)出抑木扶土調(diào)肝脾，久瀉不止溫脾腎；療效不佳責(zé)之風(fēng)，從風(fēng)論治辟蹊徑；病情錯(cuò)雜兼虛實(shí)，攻補(bǔ)兼施宜并舉;新說(shuō)頻出不離宗，治脾不能忘了心的治療經(jīng)驗(yàn)。

3.2 四氣五味歸經(jīng)分析 四氣分析顯示，最常見(jiàn)的是溫性藥，其主要發(fā)揮溫中散寒、溫經(jīng)通脈效果，而溫?zé)崴幙梢蕴岣咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的興奮性，加速呼吸、代謝、循環(huán)系統(tǒng)的活動(dòng)。因此，IBS-D治療采用溫性藥物，可抑制腹瀉及止腹痛[12]。五味分析暄示，以苦、辛、甘最為常見(jiàn)，其中IBS-D患者，多脾虛下陷，苦能燥濕，味辛可行氣；味甘則能緩、能補(bǔ)，可健脾、緩急止痛。因此，臨床上IBS-D用藥主要是以燥濕、行氣、健脾為主，與六腑以通為用及腹瀉的治療的原則相似[13]。歸經(jīng)分布分析顯示，頻數(shù)最高的是脾經(jīng)，接下來(lái)依次為胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)。脾的生理特性惡濕喜燥，脾可調(diào)節(jié)體內(nèi)水液代謝，脾虛失于健運(yùn)則易生濕困脾，故用各種入脾經(jīng)的中藥，燥濕、化濕、醒脾等。根據(jù)五行相克關(guān)系可知，肝脾功能相互影響，若肝氣郁滯，則肝氣上乘犯脾，脾失健運(yùn)，大腸傳導(dǎo)功能失司，“通”“降”失常[14-15]。IBS-D的病位在大腸，大腸與肺相表里，肺能治理和調(diào)節(jié)大腸的氣機(jī)，肺氣宣暢，則腸中氣機(jī)暢達(dá)，能改善里急后重等癥狀，則瀉利自除。因此，IBS-D治療多從脾、胃、肺、肝經(jīng)入手[16]。

3.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的IBS-D組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則方劑組方規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)圖能夠直觀顯示，在中央的藥物主要有白術(shù)、茯苓、白芍、黨參、防風(fēng)、陳皮、甘草，可見(jiàn)四君子湯合痛瀉要方是治療IBS-D的核心組方。方中黨參甘溫益氣；健脾養(yǎng)胃；白術(shù)苦溫，健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之力，茯苓甘淡，健脾滲濕，白芍酸寒，柔肝緩解止痛?！稖罕静荨酚涊d“腹中虛痛，脾經(jīng)也，非芍藥不能除”，防風(fēng)可搜肝氣而疏肝郁，升陽(yáng)氣而醒脾，且有風(fēng)能勝濕之功。李東垣謂防風(fēng)“若補(bǔ)脾胃，非此引用不能行”。陳皮辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃。甘草益氣和中，調(diào)和諸藥。這也提示肝郁脾虛是導(dǎo)致IBS-D發(fā)生的重要病機(jī)。

郭震浪等[17]通過(guò)對(duì)四君子湯合痛瀉要方加減治療腹瀉型腸易激綜合征文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果提示與常規(guī)西醫(yī)治療相比，四君子湯合痛瀉要方加減治療可顯著提高臨床有效率[OR=3.75，95%CI（2.43～5.78），P＜0.001]。卓冰帆等[18]納入82例IBS-D患者，試驗(yàn)組予痛瀉要方合四君子湯加減，對(duì)照組予匹維溴銨片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，療程為4周。結(jié)果提示試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）且試驗(yàn)組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示痛瀉要方合四君子湯加減具有保護(hù)IBS-D患者免疫功能的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方合四君子湯能顯著改善IBS-D患者的臨床癥狀，提高其日常的生活質(zhì)量，作用機(jī)制是升高NPY水平，降低VIP和CGRP水平，同時(shí)調(diào)節(jié)腦腸肽的分泌平衡。

3.4 基于熵聚類算法的IBS-D組方規(guī)律分析 藥對(duì)是組方用藥最小單元，基于改進(jìn)互信息方法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析可以發(fā)現(xiàn)17個(gè)經(jīng)常使用的藥物。在這些藥對(duì)中，半夏與黃連配伍，寒熱平調(diào)，辛開(kāi)苦降，與五靈脂配伍，燥濕化痰的同時(shí)活血止痛，與薤白相須為用，可祛痰通陽(yáng)散結(jié)；柴胡與香附相須為用，疏肝解郁；柴胡與郁金為伍，以達(dá)行氣解郁之效；山藥與茯苓配伍，可健脾利濕；附子與干姜相須為用，溫腎暖脾。

本研究通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類手段推演出藥物核心組合共10種，同時(shí)獲得了5個(gè)新處方。其中新處方1主要的組成為柴胡、陳皮、補(bǔ)骨脂、附子、肉豆蔻。方中的柴胡、陳皮理氣疏肝；補(bǔ)骨脂、附子、肉豆蔻補(bǔ)腎溫陽(yáng)，以達(dá)溫陽(yáng)理氣之效。新處方2由神曲、山楂、干姜、雞內(nèi)金組成。方中神曲、山楂、雞內(nèi)金消食化積；干姜溫補(bǔ)脾陽(yáng)，以達(dá)補(bǔ)脾化積之功。新處方3成分主要有山藥、薏苡仁、黃連、白扁豆、黃芩。方中的山藥、薏苡仁、白扁豆健脾化濕，黃連、黃芩苦寒泄熱開(kāi)痞。處方4由半夏、藿香、厚樸、黃芩、白術(shù)組成。方中半夏、厚樸燥濕運(yùn)脾，藿香、厚樸芳香化濕，白術(shù)健脾利濕，黃芩清熱燥濕。處方5由蘇梗、酸棗仁、紫蘇子、百合組成，方中紫蘇子、紫蘇梗調(diào)理氣機(jī)；百合、酸棗仁養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神。這5首處方的組方比較精煉，值得臨床方面的借鑒。

4 結(jié)論

數(shù)據(jù)挖掘是一門交叉的學(xué)科，在中醫(yī)的各個(gè)領(lǐng)域都獲得了使用。此次研究采用數(shù)據(jù)挖掘的技術(shù)探討了IBS-D中醫(yī)用藥方面的規(guī)律，提示益氣健脾、疏肝解郁、溫補(bǔ)脾腎中為其基本治法，四君子湯合痛瀉要方是治療IBS-D的核心組方。經(jīng)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方式能夠推演出藥物的核心組合以及相關(guān)的新處方。這些處方的組方精煉，藥味少，便于醫(yī)務(wù)人員掌握以及臨床上的使用，但是數(shù)據(jù)的挖掘只是一類統(tǒng)計(jì)手段，存在某些方面的局限性，對(duì)于統(tǒng)計(jì)的結(jié)果需用相關(guān)的中醫(yī)理論給予分析判別，并通過(guò)臨床實(shí)踐或?qū)嶒?yàn)加以驗(yàn)證。