不同中藥物料對(duì)丸劑溶出的影響及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)

陳天朝+胡玉青+劉瑞霞+于蘭蘭+馬彥江+常倩倩+李瑞穎

摘要：目的 研究5類不同中藥物料對(duì)丸劑溶出的影響，評(píng)價(jià)其體內(nèi)外相關(guān)性，并對(duì)中藥物料的輔料功能進(jìn)行探索。方法 采用均勻設(shè)計(jì)法，自擬8個(gè)處方，用淀粉類、纖維類、蛋白類、油脂類、多糖類中藥物料制備不同模型丸劑，HPLC測定丸劑中鹽酸小檗堿體外累積釋放度、家兔體內(nèi)血藥濃度，考察中藥物料對(duì)丸劑體內(nèi)外釋藥行為的影響，并進(jìn)行丸劑體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)。結(jié)果 淀粉、纖維類物料對(duì)丸劑溶出有促進(jìn)作用，蛋白、油脂類物料對(duì)丸劑溶出有阻滯作用，多糖類物料對(duì)丸劑溶出無顯著作用；丸劑體內(nèi)外相關(guān)性顯著。結(jié)論 中藥物料具有“藥輔統(tǒng)一”的性質(zhì)，可通過調(diào)節(jié)處方中物料細(xì)粉比例控制丸劑溶出度及生物有效性；丸劑的體內(nèi)外相關(guān)性良好。

關(guān)鍵詞：中藥物料；鹽酸小檗堿；丸劑；溶出；體內(nèi)外相關(guān)性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.02.019

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）02-0083-06

Effects of Different Chinese Medicine Materials on Dissolution of Pills

and Their in Vitro - in vivo Evaluation

CHEN Tian-chao1，2， HU Yu-qing1， LIU Rui-xia3， YU Lan-lan4， MA Yan-jiang2， CHANG Qian-qian1， LI Rui-ying1

1. Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450008， China； 2. The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China； 3. Zhongmou County Hospital， Zhengzhou 451450， China； 4. Henan Province Third People's Hospital， Zhengzhou 450000， China

Abstract： Objective To study the effects of five different kinds of Chinese medicine materials on dissolution of pills； To evaluate their in vitro - in vivo correlation. Methods Five different types of traditional Chinese medicine materials， such as starch， fiber， protein， grease and polysaccharide materials， were selected by uniform design to the proposed 8 model formulation and preparation of pills， and the cumulative release rate and in vivo plasma concentration of berberine hydrochloride were determined by HPLC. The effects of Chinese medicine materials on the drug release behavior of pills in vitro - in vivo were investigated. And the in vitro - in vivo correlation of the pills was evaluated. Results Starch and fiber materials could promote the release of the pills， and protein and grease materials has a blocking effect on the pills dissolution. Polysaccharide materials have no significant effect on the dissolution of the pills. Pills in vitro - in vivo correlation was significant. Conclusion Chinese medicine materials have the characteristics of medicine-assisted unity， which can control the dissolution and bioavailability of pills by adjusting the proportion of powder in the prescription. And the pills have good correlation in vitro - in vivo.

Keywords： Chinese medicine materials； berberine hydrochloride； pill； dissolution； correlation in vivo - in vitro

中藥丸劑是指藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜粘合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑。研究表明，輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料及重要的組成部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用，它不僅賦予藥物一定劑型，并且與提高藥物療效、降低毒副作用有很大的關(guān)系[1]。但長期以來，藥用輔料導(dǎo)致的不良反應(yīng)、藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平參差不齊等影響了藥品質(zhì)量、溶出度、生物利用度和工藝穩(wěn)定性[2]。有研究顯示，丸劑中所含中藥物料（藥物細(xì)粉）既是藥物成分，又具有制劑輔料功能，即中藥物料具有“藥輔統(tǒng)一”性質(zhì)[3]。發(fā)掘中藥的“藥輔統(tǒng)一”功能，可減少藥用輔料的用量和不良反應(yīng)，提高丸劑的載藥量、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性[4]，為丸劑處方及制備工藝的優(yōu)化提供依據(jù)。本研究通過調(diào)整中藥物料比例（藥物細(xì)粉與提取物比例）制備不同模型丸劑，測定其體內(nèi)外釋放度，探討中藥物料是否具有輔料功能，能否改變中藥丸劑溶出過程，實(shí)現(xiàn)速釋或緩釋，達(dá)到控制藥效的目的。endprint

生物利用度能在一定程度上反映藥物的有效性。藥物的生物利用度試驗(yàn)操作過程復(fù)雜，在實(shí)際工作中，當(dāng)一種制劑體內(nèi)外特征具有相關(guān)性時(shí)，可通過體外釋放曲線預(yù)測其體內(nèi)情況[5]，從而減少藥物體內(nèi)研究數(shù)量，一定程度上簡化了處方篩選，對(duì)藥物制劑的研究開發(fā)和質(zhì)量控制具有重要意義[6]。本試驗(yàn)考察模型丸劑體內(nèi)外溶出過程，評(píng)價(jià)其體內(nèi)外相關(guān)性，為模型丸劑的處方篩選、質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 儀器、試藥與動(dòng)物

1260高效液相色譜儀（安捷倫公司），AEC-200電子天平（日本島津公司），GZX-9070MBE數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（上海博訊儀器設(shè)備有限公司），20B萬能粉碎機(jī)（江陰市盛田機(jī)械制造有限公司），ZB-1自動(dòng)崩解時(shí)限檢查儀（上海新諾儀器設(shè)備有限公司），303AB-1型隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海申光儀器儀表有限公司），IKA-天才3渦旋混勻器（德國IKA公司）。

升麻、山藥、茯苓、僵蠶、火麻仁均購自安徽人民中藥飲片公司，經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部陳天朝主任藥師鑒定，均符合2015年版《中華人民共和國藥典》（一部）飲片項(xiàng)下各項(xiàng)規(guī)定。鹽酸小檗堿（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)110713-201212，純度≥98%），磷酸（北京迪馬公司，色譜純），乙腈、甲醇（Sigma試劑有限公司，色譜純），氯化鈉（天津永大化學(xué)試劑有限公司），一次性使用負(fù)壓采血容器，一次性使用靜脈血樣采血針等。

普通級(jí)70 d齡家兔10只，雌雄各半，體質(zhì)量2.5～3.0 kg，河南康大實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)SYXK（豫）2015-0005。家兔飼養(yǎng)于室溫（20±1）℃、濕度60%～70%環(huán)境，自由飲水進(jìn)食，適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 不同模型丸劑的制備

2.1.1 模型丸劑的處方組成

中藥物料因其所富集的成分不同，可大體分為纖維類、淀粉類、蛋白類、多糖類、油脂類、樹脂類、礦物類7種基本類型。根據(jù)前期試驗(yàn)所測飲片成分含量以及藥典所載丸劑處方中飲片使用頻率，選擇具有代表性的中藥物料：升麻（纖維類），山藥（淀粉類），茯苓（多糖類），僵蠶（蛋白類），火麻仁（油脂類）。

黃連是中國傳統(tǒng)中藥之一，藥理應(yīng)用廣泛，以黃連中含量最高的鹽酸小檗堿作為丸劑溶出的指標(biāo)物質(zhì)。根據(jù)中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)及前期試驗(yàn)測得飲片成分含量，黃連藥材具纖維性，為減少干擾因素，將黃連提取后再加入各處方中制丸。

根據(jù)藥材自身性質(zhì)及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，使該處方能泛制成水丸并確保每種藥物在處方中所占比例盡量最大，結(jié)合預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，處方量擬定4000 g，各藥的處方比例見表1。

2.1.2 均勻設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)模型丸劑處方

采用U8*（85）設(shè)計(jì)表，以升麻（纖維類）、山藥（淀粉類）、茯苓（多糖類）、僵蠶（蛋白類）、火麻仁（油脂類）5種物料為5個(gè)因素，模型丸劑設(shè)計(jì)總處方中各輔料粉碎成細(xì)粉（剩余為提取物加入），比例為8個(gè)水平均勻設(shè)計(jì)，得到8組處方。各處方中5 種物料的具體比例見表2。

2.1.3 不同物料比例模型丸劑的制備

各物料飲片干燥、粉碎，過80目篩，備用；黃連及各物料飲片制備提取物，備用。每組處方按表2比例，將各物料及其提取物相對(duì)含量相等的黃連提取物混勻，以泛制法[7-8]泛丸、干燥，制備8批規(guī)格為0.3 g的模型丸劑。另選擇處方3物料比例，不加黃連提取物，同法制成陰性丸劑。

2.2 體外釋放度試驗(yàn)

2.2.1 色譜條件

采用AgiLent SB-Aq色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 ?m），流動(dòng)相為乙腈-0.05 moL/L磷酸二氫鉀溶液（50∶50，每100 mL中加十二烷基硫酸鈉0.4 g，再以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.0），流速1.0 mL/min，檢測波長345 nm。

2.2.2 測定方法

按2015年版《中華人民共和國藥典》溶出度測定法XC第二法（槳法）[9]，溶出介質(zhì)為脫氣純水900 mL，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度（37±0.5）℃。模型丸劑投入后的不同時(shí)間點(diǎn)每次取樣10 mL，立即補(bǔ)充相同體積、溫度的溶出介質(zhì)。

2.2.3 方法特異性

按上述色譜條件，對(duì)鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液、模型丸劑及陰性丸劑4 h時(shí)溶出液進(jìn)行測定，色譜圖見圖1。鹽酸小檗堿保留時(shí)間約為10.5 min，無雜質(zhì)峰干擾，且峰形良好。

2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

配制40.0 ?g/mL鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液，分別進(jìn)樣0.5、2、4、8、10、14 ?L測定，以藥物濃度對(duì)峰面積進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=3800.9X+1.329 6（r?=0.999 9），線性范圍為0.020～0.560 ?g/mL。

2.2.5 精密度試驗(yàn)

取任一處方模型丸劑4 h溶出液，于當(dāng)日內(nèi)連續(xù)5次進(jìn)樣測定，結(jié)果RSD=0.62%，表明本法精密度良好。

2.2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取任一處方模型丸劑6 g，精密稱定，按“2.2.2”項(xiàng)下方法取4 h溶出液，于處理后0、2、4、6、12、24 h進(jìn)樣測定，結(jié)果RSD=1.02%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.7 重復(fù)性試驗(yàn)

取任一處方模型丸劑6 g，平行6份，精密稱定，按“2.2.2”項(xiàng)下方法取4 h溶出液分別進(jìn)樣測定，結(jié)果RSD=1.18%，表明本法重復(fù)性良好。

2.2.8 加樣回收率試驗(yàn)

取任一處方模型丸劑6 g，平行取6份，按“2.2.2”項(xiàng)下方法得6份溶出液，分別加入一定量對(duì)照品溶液，進(jìn)樣測定，結(jié)果平均回收率為98.1250%，RSD=1.54%，見表3。

2.2.9 丸劑釋放度測定endprint

各處方模型丸劑按“2.2.2”項(xiàng)下方法分別在2、5、10、20、30、60、120、240、480 min取樣液，進(jìn)樣測定，計(jì)算累積釋藥量，各丸劑體外釋放曲線見圖2。8組處方模型丸劑釋放度均不同，說明不同中藥物料對(duì)丸劑釋放的影響不同；中藥物料具有輔料功能，影響制劑釋放速度。

2.3 不同中藥物料與丸劑體外釋放度關(guān)系模型

2.3.1 溶出參數(shù)的計(jì)算

根據(jù)Weibull分布模型F=1-exp（-（t-α）^m/β），擬合并估算出處方1～8模型丸劑中鹽酸小檗堿的溶出參數(shù)T40分別為8.49、11.48、18.09、17.35、10.33、8.82、3.26、4.37 min。

2.3.2 線性模型擬合

為了解中藥物料與丸劑釋放度的定量關(guān)系，引入多元線性數(shù)學(xué)模型Y=α+β1X1+β2X2+β3X3+β4X4+β5X5。根據(jù)模型丸劑中鹽酸小檗堿體外累積釋放參數(shù)，通過SPSS20.0軟件建立回歸模型[10-12]?；貧w方程為YT40=5.696-0.014X12-0.159X2+0.029X1X4+0.623X5，其中，Y為8個(gè)處方的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的溶出百分率，T40為樣品累積溶出40%時(shí)的溶出時(shí)間，X1、X2、X4、X5分別為淀粉類、纖維類、油脂類、蛋白類的處方含量比例。

由該模型可以得出：X1、X2與Y呈負(fù)相關(guān)，說明淀粉類、纖維類物料對(duì)模型丸劑中鹽酸小檗堿的溶出有促進(jìn)作用；X4、X5與Y呈正相關(guān)，說明蛋白類、油脂類物料對(duì)模型丸劑中鹽酸小檗堿的溶出有阻滯作用；多糖類物料對(duì)模型丸劑中鹽酸小檗堿的溶出無顯著影響。

2.4 家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

2.4.1 色譜條件

同“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件。

2.4.2 試驗(yàn)方案

將家兔隨機(jī)分為3個(gè)處方組，每組3只。給藥前禁食24 h，自由飲水。在家兔胃與食管連接處開口實(shí)施插管手術(shù)[13-15]，按40 mg/kg（以鹽酸小檗堿計(jì)）劑量分別給予家兔處方3、處方6、處方7丸劑。分別于給藥前（0 h）及給藥后10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min經(jīng)家兔耳緣靜脈采血約1.5 mL于肝素化一次性使用負(fù)壓采血容器中，4000 r/min離心25 min，吸取上層血漿，置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆肹16-17]。

2.4.3 溶液配制及血漿樣品處理

精密稱取9.98 mg鹽酸小檗堿對(duì)照品于100 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，制成99.8 ?g/mL的鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液，備用。取家兔血漿500 ?L，加1.5 mL甲醇，超聲處理（功率200 W，頻率53 kHz）15 min，渦旋混合1 min，12 000 r/min離心15 min，取上清液于另一干凈的離心管中，45 ℃水浴氮?dú)饬鲹]干，加100 ?L流動(dòng)相溶解殘?jiān)?，渦旋混合2 min，超聲處理（功率200 W，頻率53 kHz）5 min，12 000 r/min離心15 min，吸取上清液[18]，得血漿樣品，進(jìn)樣80 ?L分析。

2.4.4 方法特異性

取家兔空白血漿、空白血漿加鹽酸小檗堿對(duì)照品、家兔口服后血漿樣品進(jìn)樣，色譜圖見圖3。血漿中鹽酸小檗堿保留時(shí)間約為10.3 min，無雜峰干擾，且峰形良好。

2.4.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

分別精密量取家兔空白血漿500 ?L，加入不同濃度的鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液100 ?L，配制成相當(dāng)于鹽酸小檗堿血漿濃度分別為0.003 1、0.006 2、0.012 5、0.025 0、0.049 9、0.099 8、0.199 6 ?g/mL的血漿樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下血漿樣品處理方法操作，記錄峰面積。以藥物質(zhì)量濃度對(duì)藥物峰面積進(jìn)行線性回歸，得線性方程Y=2672.2X+4.887 6（r2=0.999 8），線性范圍為0.003 1～0.199 6 ?g/mL。

2.4.6 精密度試驗(yàn)

分別用家兔空白血漿配制成低、中、高濃度（0.006 2、0.025 0、0.149 7 μg/mL）的含鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液。1 d內(nèi)測定5次，計(jì)算日內(nèi)精密度；每日測定1次，連續(xù)5 d，計(jì)算日間精密度。結(jié)果低、中、高濃度溶液的日內(nèi)精密度RSD分別為4.07%、2.60%、2.33%，日間精密度RSD分別為4.87%、4.40%、3.37%，表明精密度良好，可滿足生物樣品分析方法要求。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

配制“2.4.6”項(xiàng)下高、中、低3種濃度對(duì)照品溶液，室溫放置0、2、6、12、24 h，進(jìn)樣測定，結(jié)果RSD分別為2.84%、4.87%、4.53%，表明此樣品在室溫條件下24 h內(nèi)穩(wěn)定。同法配制上述3種濃度對(duì)照品溶液，置于-20 ℃冰箱中24 h，取出，40 ℃加速條件下至完全融化后再次放入-20 ℃冰箱中，循環(huán)3次，進(jìn)樣測定，結(jié)果平均RSD分別為2.84%、4.43%、4.75%，表明血漿樣品凍融3次后穩(wěn)定性良好。

2.4.8 加樣回收率試驗(yàn)

配制“2.4.6”項(xiàng)下高、中、低3種濃度對(duì)照品溶液，進(jìn)樣測定，記錄峰面積A測。另用純品溶劑溶解并稀釋，使其濃度與前者處理后濃度一致，進(jìn)樣測定并記錄峰面積A實(shí)。提取回收率（%）=A測÷A實(shí)×100%。結(jié)果平均回收率分別為85.75%、85.80%、89.28%，RSD均小于5%，符合生物樣品分析方法的提取回收率標(biāo)準(zhǔn)，見表4～表6。

2.4.9 血藥濃度測定

取“2.4.2”項(xiàng)下血漿樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)樣測定，得處方3、6、7模型丸劑家兔體內(nèi)的平均藥時(shí)曲線，見圖4。對(duì)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用DAS3.1.4藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行房室模型擬合并計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[19]。經(jīng)擬合，模型丸劑的家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)為非房室模型，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表7。處方3、6、7在家兔體內(nèi)血藥濃度的平均達(dá)峰時(shí)間分別為90、60、30 min，存在較大差異，且與對(duì)應(yīng)處方體外溶出速度具有一致性。endprint

2.5 體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性

采用反卷積分法處理家兔口服丸劑后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)，得丸劑不同時(shí)間點(diǎn)藥物體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)（Fa）。以體外累積釋放百分率（Q）為自變量，F(xiàn)a為因變量，進(jìn)行線性回歸，求得線性方程和相關(guān)系數(shù)，判定體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性[19-20]，結(jié)果見表8。根據(jù)相關(guān)系數(shù)臨界值表，r0.01，8=0.765，可知r值均大于臨界值（P<0.01）[21]，表明3組模型丸劑體內(nèi)外相關(guān)性顯著。

3 討論

本試驗(yàn)中模型丸劑在相同時(shí)間點(diǎn)下的釋放度均不同，說明中藥物料具有制劑輔料的功能，直接影響丸劑的崩解、釋藥，使丸劑速釋或緩釋，得到的中藥物料與丸劑溶出度關(guān)系可為丸劑處方及制備工藝的優(yōu)化提供參考。如希望達(dá)到緩釋藥效，可將制劑處方中具有促進(jìn)丸劑溶出作用的淀粉類、纖維類中藥以一定比例的提取物而非物料粉末的形式制備丸劑，則中藥物料促進(jìn)丸劑溶出作用被減弱，無需外用輔料就能達(dá)到緩釋藥效；另一方面也可提高藥物載藥量，增強(qiáng)用藥順應(yīng)性。其在中藥固體制劑處方及制備工藝優(yōu)化上的具體應(yīng)用還需深入探究。

在丸劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)中，前期試驗(yàn)對(duì)象為鼠，只能將丸劑制成混懸液灌胃，不符合制劑原型口服給藥的原則，故本研究將試驗(yàn)對(duì)象改為家兔，在家兔食管與胃口連接處進(jìn)行插管手術(shù)，模型丸劑整粒給藥，完全模擬丸劑在體內(nèi)吸收、代謝過程。使體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)更加真實(shí)可靠，體外釋放結(jié)果對(duì)體內(nèi)行為的預(yù)測更加精準(zhǔn)，為控制丸劑生物利用度提供了保證。

本研究表明，調(diào)節(jié)中藥物料性質(zhì)及比例可改變中藥丸劑的溶出，其機(jī)制可能是：中藥物料中大量存在的親水性淀粉、膨脹性較好的纖維素，形成無數(shù)個(gè)不規(guī)則的毛細(xì)管和孔隙，使水分迅速進(jìn)入丸粒內(nèi)部，丸粒疏松破裂而溶散[22]；大量不溶性纖維素形成溶蝕型骨架，使丸劑具有緩釋作用；蛋白類、黏液質(zhì)、油脂等，可以增加疏水性、黏性等，阻滯有效成分溶出或妨礙藥物向消化管壁擴(kuò)張。其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。如將中藥物料性質(zhì)這一因素細(xì)化為具體參數(shù)（吸水率、吸水膨脹率、比黏度等），探究這些參數(shù)對(duì)丸劑溶出的影響，將為揭示中藥丸劑的釋藥機(jī)制、實(shí)現(xiàn)丸劑質(zhì)量控制、發(fā)掘中藥輔料功能提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 湯麗芝，史亞軍，年娟娟，等.中藥傳統(tǒng)丸劑研究進(jìn)展[J].陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，39（3）：107-109.

[2] 薛晶，許鳴鏑，南楠，等.原輔料及制劑處方工藝對(duì)口服固體制劑溶出行為的影響[J].中國新藥雜志，2017，26（12）：1370-1375.

[3] 裴勇，馬彥江.影響中藥丸劑體外溶出因素探討[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)， 2016，13（32）：193-195.

[4] 魏農(nóng)農(nóng)，王霞，蘇敏.藥物溶出度試驗(yàn)方法研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志， 2013，22（10）：1119-1124.

[5] 黃欽，馬玉楠.從技術(shù)審評(píng)角度看藥品的體內(nèi)外相關(guān)性研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12（9）：961-964.

[6] 鐘萌，馮悅，孫全，等.阿奇霉素泡囊體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（9）：1034-1037.

[7] 王炯，劉高宏，楊小源，等.淺談京幫水泛丸的傳統(tǒng)制備工具與方法[J].西部中醫(yī)藥，2014，27（5）：25-26.

[8] 周順，鄭琪，劉豐賢.中風(fēng)通絡(luò)丸的制備工藝研究[J].湖南中醫(yī)雜志， 2016，32（7）：176-178.

[9] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：四部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：38-40，121-124，374-378.

[10] 史春薇，田強(qiáng)，葛騫，等.基于SPSS統(tǒng)計(jì)軟件在多元線性回歸校驗(yàn)數(shù)據(jù)中的應(yīng)用[J].當(dāng)代化工，2014，43（6）：1112-1113.

[11] 常盛，朱亞玲.基于spss的多元線性回歸算法建模的實(shí)例研究[J].數(shù)字技術(shù)與應(yīng)用，2011（10）：120.

[12] 施海柳.Excel與SPSS在線性回歸預(yù)測中的比較分析[J].福建金融管理干部學(xué)院學(xué)報(bào)，2010（6）：53-57.

[13] 耿玉梅，王蘇網(wǎng)，陳丹萍，等.西羅莫司洗脫支架對(duì)氣管支架內(nèi)再狹窄的作用[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2016，37（1）：54-60.

[14] 王青，尤慶生，張?zhí)煲?，?細(xì)菌纖維素補(bǔ)片修復(fù)重建兔頸段氣管部分缺損的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2016，30（6）：748-753.

[15] 劉為萍.0.7%戊巴比妥鈉在家兔實(shí)驗(yàn)手術(shù)麻醉中追加劑量的探討[J].中國醫(yī)療前沿，2013，8（1）：13-14.

[16] 韓文莉，陸巍，何東平，等.鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及相對(duì)生物利用度研究[J].中國藥房，2011，22（17）：1564-1566.

[17] 解海，鄭艷超，張振秋，等.黃連-吳茱萸配伍中鹽酸小檗堿在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].華西藥學(xué)雜志，2013，28（4）：388-391.

[18] 趙引利，楊冬麗，何燕寧，等.腰痛寧膠囊中士的寧在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12（15）：33-37.

[19] 胡佳，張濤，黃華，等.鹽酸坦洛新腸溶緩釋微丸的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)[J].中國新藥雜志，2015，24（2）：221-227.

[20] 蔣秋冬，吳葉鳴，張會(huì)，等.中藥揮發(fā)油透皮促滲布洛芬的藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究[J].中國中藥雜志，2016，41（23）：4362-4367.

[21] 呂立勛，李唐棣，趙琳琳，等.三清降糖方總苷緩釋片的制備及其體內(nèi)外相關(guān)性分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（22）：23-26.

[22] 王娟，狄留慶，單進(jìn)軍.中藥傳統(tǒng)丸劑的釋藥特點(diǎn)與機(jī)制分析[J].中成藥，2012，34（4）：723-725，730.endprint