關(guān)于硫酸頭孢喹肟在豬、牛體內(nèi)的藥理學(xué)研究綜述

宋永強(qiáng)

（山西省臨汾市襄汾縣襄陵鎮(zhèn)人民政府，山西襄汾 041500）

頭孢喹肟（Cefguinome）又叫頭孢喹諾，頭孢喹咪，是專用于動(dòng)物的第一個(gè)第四代頭孢類藥物，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，由德國赫司特動(dòng)物保健品公司開發(fā)與研制，首批上市于1993年。具有很廣的抗菌譜，很強(qiáng)的抗菌活性，可以迅速吸收，具有安全，高效的特點(diǎn)，最近國內(nèi)開始應(yīng)用于豬、牛的臨床治療。

1 硫酸頭孢喹肟概述

頭孢菌素類藥物（先鋒霉素類藥物）是具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類半合成抗生素，目前一共已開發(fā)了4代，首先在1945年被發(fā)現(xiàn)，并在1963年在臨床治療中正式應(yīng)用。第2代在第1代基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，加入了肟基，大大提高了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。第3代則對(duì)抗綠膿桿菌的半衰期有所延長(zhǎng)，活性有所提高，并且對(duì)腎臟的毒副作用有所降低。第4代則對(duì)前三代又有所改良，穿透革蘭氏陰性菌外膜的速度更快，能更好的親和青霉素結(jié)合蛋白，能更穩(wěn)定的對(duì)抗β-內(nèi)酰胺酶的作用，大大提高了抗菌活性，拓展了抗菌譜廣泛度，開始經(jīng)常應(yīng)用于抗感染治療過程中。

硫酸頭孢喹肟是第四代頭孢菌素類藥物中的一種，該藥物由德國赫斯特公司1980年研發(fā)，1993年批準(zhǔn)上市，具有很快作用，很快吸收，沒有耐藥性，安全無毒等優(yōu)點(diǎn)。

2 藥效學(xué)

有研究對(duì)硫酸頭孢喹肟、氨芐西林、氯唑西林對(duì)大腸桿菌感染引起的奶牛乳房炎的療效進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示硫酸頭孢喹肟肌肉注射及乳房灌注療效優(yōu)于氨芐西林、氯唑西林。吳鵬等對(duì)硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d）對(duì)奶牛子宮炎的療效進(jìn)行了研究，其中60例患子宮內(nèi)膜炎的奶牛病例（急性病例20，慢性病例40）治愈率為80%，有效率為96.67%，明顯優(yōu)于氟苯尼考的治愈率73.33%、93.33%。有對(duì)硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d）對(duì)溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌感染的犢牛呼吸道感染的療效進(jìn)行了報(bào)道，結(jié)果顯示療效顯著。有研究報(bào)道了硫酸頭孢喹肟和慶大霉素對(duì)犢牛敗血癥的療效，結(jié)果顯示，治療3 d后，硫酸頭孢喹肟組和慶大霉素組治愈率分別為68%、51%；治療7 d后，治愈率分別為76%、63%。

Heinritzi等進(jìn)行了硫酸頭孢喹肟及阿莫西林對(duì)豬敗血癥及毒血癥治療療效的研究，研究結(jié)果顯示硫酸頭孢喹肟比阿莫西林的治療效果更好。Rose等研究顯示，硫酸頭孢喹肟（2 mg/kg·d）對(duì)豬呼吸道感染的療效及治愈率明顯優(yōu)于阿莫西林 7.5 mg/kg·d），恩諾沙星（2.5 mg/kg·d），治愈率分別為90.5% 、80.3% 、83.1%。Sachimmel等研究表明，硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d）對(duì)溶血性巴氏桿菌，多殺性巴氏桿菌引起的仔豬呼吸道感染有很好的治療效果。劉興金等進(jìn)行硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d）及頭孢噻呋（1 mg/kg·d）對(duì)仔豬大腸桿菌病的治療效果比較分析研究，結(jié)果表明硫酸頭孢喹肟組治愈率為60%，有效率為90%，頭孢噻呋組治愈率為50%，有效率為60%。其原因可能與大腸桿菌對(duì)不同藥物敏感度不同及硫酸頭孢喹肟和頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異有關(guān)。

3 藥動(dòng)學(xué)

3.1 藥物吸收分布

牛、馬、豬、狗體內(nèi)硫酸頭孢喹肟的藥動(dòng)學(xué)研究資料表明，口服硫酸頭孢喹肟時(shí)吸收緩慢，生物利用度比較低；肌內(nèi)注射、皮下注射及乳房灌注硫酸頭孢喹肟時(shí)吸收迅速，達(dá)峰濃度高，生物利用度也較高。當(dāng)在各種動(dòng)物體內(nèi)肌內(nèi)注射、皮下注射1 mg/kg·d的硫酸頭孢喹肟后，達(dá)峰濃度（Cmax）范圍在2.5～3.8 μg/mL，達(dá)峰時(shí)間在0.5～2 h。硫酸頭孢喹肟為有機(jī)酸（PKA在2.51～2.91），脂溶性相對(duì)較低，體內(nèi)分布不是十分廣泛，在注射部位、肝臟、腎臟等組織中藥物濃度相對(duì)高，表觀分布容積（Vd）范圍在0.2 L/kg左右，其值比較低。研究表明，硫酸頭孢喹肟與血漿蛋白的結(jié)合率也比較低，為5%～15%。報(bào)道顯示，給哺乳期奶牛以75 mg的劑量乳房灌注給藥后，硫酸頭孢喹肟能夠在整個(gè)乳房組織很快分布，組織濃度很高并且持續(xù)一段時(shí)間。不同動(dòng)物體內(nèi)的硫酸頭孢喹肟的生物利用度（F）有所差異，但一般高于93.0%。

陳曉蘭研究了健康牛肌肉注射硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d）的藥代動(dòng)力學(xué)特征，達(dá)峰時(shí)間為0.74 h，峰濃度為3.00 μg/mL，吸收迅速，達(dá)峰快，達(dá)峰濃度高，達(dá)峰24h內(nèi)藥物濃度維持在0.151 μg/mL以上，藥物在體內(nèi)濃度比較高，維持時(shí)間持久，可以對(duì)大部分細(xì)菌產(chǎn)生有效的殺菌作用。陸廣富進(jìn)行了對(duì)豬肌注及靜注（2 mg/kg·d）硫酸頭孢喹肟的藥動(dòng)學(xué)研究，肌注吸收半衰期1.33 h，達(dá)峰時(shí)間0.83 h，達(dá)峰濃度3.36 μg/mL，吸收比較快，Vd為0.34 L/kg，比較低，說明藥物分布不廣泛，24 h后平均血藥濃度0.07 μg/mL，藥物在體內(nèi)濃度高，維持時(shí)間久，高于敏感菌的最低抑菌濃度。Thomas E等報(bào)道了干奶期的奶牛肌注1 mg/kg·d劑量的硫酸頭孢喹肟后，24 h內(nèi)組織濃度維持0.1～0.4 μg/mL之間，以150 mg的劑量乳房灌注，乳房中藥物濃度達(dá)到MIC90的15倍左右。

3.2 藥物代謝排泄

研究表明，用放射性標(biāo)記的檢測(cè)方法研究硫酸頭孢喹肟在動(dòng)物體內(nèi)的代謝，發(fā)現(xiàn)其以原形藥物形式存在。硫酸頭孢喹肟在牛，馬，豬，狗體內(nèi)的半衰期較短，分別為1.5～3、2～2.5、1～2、1 h。陳曉蘭對(duì)牛肌注硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·bw）的藥代學(xué)分析顯示，半衰期為6.98 h，比其他種類動(dòng)物時(shí)間長(zhǎng)，可能與制劑，個(gè)體差異有關(guān)。陸廣富對(duì)豬肌注及靜注（2 mg/kg·bw）硫酸頭孢喹肟的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，半衰期為4.92 h，頭孢喹肟在豬體內(nèi)消除較慢。

硫酸頭孢喹肟在動(dòng)物體內(nèi)主要經(jīng)腎臟隨尿排泄。在牛體內(nèi)藥物24 h后排出90%，在豬體內(nèi)24 h后排出83%，犢牛體內(nèi)8 h后排出90%。另外，約有5%～7%的藥物經(jīng)肝臟隨膽汁排泄，即通過肝臟分泌到膽汁中，隨膽汁排入腸道內(nèi)。此外，灌注給藥時(shí)，藥物主要隨乳汁外排。

4 毒理學(xué)

口服給藥方面的毒性試驗(yàn)表明硫酸頭孢喹肟急性毒性作用小。研究表明，用硫酸頭孢喹肟分別進(jìn)行大鼠和小鼠經(jīng)口急性毒性的研究，在實(shí)驗(yàn)期內(nèi)均無異常表現(xiàn)，無臨床中毒癥狀，未見死亡，大體剖檢未見異常。大鼠和小鼠經(jīng)口LD50大于5000 mg/kg·d。有研究按0、25、250、2500 mg/kg·d劑量給小鼠口服，毒性反應(yīng)為劑量依賴性貧血。2500 mg/kg·d劑量組出現(xiàn)眼睛蒼白，250 mg/kg·d和2500 mg/kg·d劑量組血尿常規(guī)檢測(cè)參數(shù)有所改變，腎功能損傷有稍微上升。相關(guān)報(bào)道顯示，按0、3.2、32、320 mg/kg·d劑量給狗服用，沒有明顯毒性作用。

腹腔注射方面的毒性試驗(yàn)也表明硫酸頭孢喹肟急性毒性作用低。榮俊等按1149、977、830、705、600 mg/kg·d劑量給昆明種小鼠腹腔注射，結(jié)果顯示600 mg/kg·d組死亡率0%，705 mg/kg·d組死亡率10%，830 mg/kg·d組死亡率50%，經(jīng)計(jì)算LD50 844 mg/kg·d說明硫酸頭孢喹肟毒性作用小。

腹腔注射方面的毒性試驗(yàn)也表明硫酸頭孢喹肟慢性毒性作用小。有研究按400、200、100 mg/kg·d劑量給小鼠腹腔注射，連續(xù)給藥四周，400 mg/kg·d組紅細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)稍有下降，但不明顯。血清中尿素氮、有機(jī)酐略有上升。剖解發(fā)現(xiàn)腎臟腎小囊略有變化。其余各組各項(xiàng)檢查均無變化。

肌肉注射方面的實(shí)驗(yàn)表明硫酸頭孢喹肟安全性好，有研究按2、6、10 mg/kg·d劑量給豬肌肉注射2.5%硫酸頭孢喹肟注射液，連用5 d，給藥后連續(xù)觀察及采血檢測(cè)5 d，除10 mg/kg·d組有短時(shí)疼痛反應(yīng)，其余各組表現(xiàn)正常，各項(xiàng)血液指標(biāo)檢測(cè)無明顯差異。

硫酸頭孢喹肟沒有致突變毒性。用中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）進(jìn)行了基因致突變，試驗(yàn)，結(jié)果為陰性。

硫酸頭孢喹肟沒有潛在致畸毒性作用。研究表明，給大鼠按0、25、250、2500 mg/kg·d劑量口服硫酸頭孢喹肟，兔子按0、0.1、1.0 mg/kg·d的劑量口服，均未發(fā)現(xiàn)硫酸頭孢喹肟有潛在致畸毒性。

5 殘留消除

資料顯示，硫酸頭孢喹肟在牛腎臟、肝臟、肌肉、脂肪、牛奶中的標(biāo)準(zhǔn)殘留量MRLs分別為200、100、50、50、20 μg/kg,硫酸頭孢喹肟在豬腎臟、肝臟、肌肉、脂肪、皮膚中的標(biāo)準(zhǔn)殘留量MRLs分別為200、100、50、50、50 μg/kg。研究顯示，牛肌肉注射硫酸頭孢喹肟12 h后，肝臟，腎臟等部位檢測(cè)不到原形藥物。奶牛乳房灌注硫酸頭孢喹肟24 h后，只有腎臟檢出含量低于200 μg/kg的硫酸頭孢喹肟，牛奶中硫酸頭孢喹肟含量在泌乳10次后低于20 μg/kg。硫酸頭孢喹肟在豬體內(nèi)的殘留消除研究表明，注射48h后，腎臟中硫酸頭孢喹肟含量降至檢測(cè)限下，肝臟，肌肉，皮膚硫酸頭孢喹肟含量在72h后低于檢測(cè)限。

6 臨床應(yīng)用

硫酸頭孢喹肟在獸醫(yī)臨床上主要應(yīng)用于巴氏桿菌、副嗜血桿菌、鏈球菌、大腸桿菌，放線桿菌等細(xì)菌引起的豬、牛呼吸系統(tǒng)感染，如支氣管肺炎、豬放線桿菌性胸膜肺炎、牛豬急性乳房炎、奶牛子宮內(nèi)膜炎、敗血癥、牛腐蹄病、母豬子宮炎—乳房炎—無乳綜合癥、豬滲出性皮炎、雞大腸桿菌病、鴨傳染性漿膜炎等。另外硫酸頭孢喹肟也可以應(yīng)用于腸道感染和泌尿系統(tǒng)感染的治療中，其原因?yàn)榱蛩犷^孢喹肟在口服過程中以原形藥物形式存在，并且尿液中含量較高.

牛疾病的臨床治療推薦劑量：母牛急性乳房炎1 mg/kg·d肌肉注射，連續(xù)給藥3次或在連續(xù)哺乳期內(nèi)以75 mg的劑量對(duì)感染乳區(qū)乳房灌注，一天1次，連續(xù)給藥3次；母牛腐蹄病，呼吸道感染1 mg/kg·d肌肉注射連續(xù)給藥3～5次；犢牛敗血癥2 mg/kg·d肌肉注射連續(xù)給藥3～5次。

曹斌等對(duì)將24頭患大腸桿菌性乳房炎的奶牛分為2組，分別用硫酸頭孢喹肟混懸注射劑，氨芐西林鈉肌肉注射進(jìn)行治療，硫酸頭孢喹肟混懸注射劑組劑量為1 mg/kg·d，連續(xù)給藥三次，氨芐西林鈉組劑量為15 mg/kg·d，一天2次，連續(xù)給藥3 d，結(jié)果顯示，14 d后，硫酸頭孢喹肟混懸注射劑組治愈率83.33%，氨芐西林鈉組治愈率75.00%。李輝等對(duì)104頭患臨床性乳房炎的奶牛隨機(jī)分為2組，分別用硫酸頭孢喹肟乳膏劑及青霉素鏈霉素進(jìn)行治療，硫酸頭孢喹肟組治愈率93.68%，有效率98.95%，遠(yuǎn)優(yōu)于青霉素鏈霉素組。吳鵬等對(duì)20例急性子宮內(nèi)膜炎，40例慢性子宮內(nèi)膜炎奶牛隨機(jī)分為2組，分別子宮灌注硫酸頭孢喹肟鈉（1 mg/kg·d）和氟苯尼考子宮注入劑，硫酸頭孢喹肟對(duì)急性，慢性子宮內(nèi)膜炎都有效，治愈率80%，有效率90%，優(yōu)于氟苯尼考子宮注入劑。有人對(duì)80頭8月齡的因感染多殺性、溶血性巴氏桿菌引起呼吸系統(tǒng)感染的小牛以1 mg/kg·d的劑量肌肉注射，連續(xù)給藥5 d，結(jié)果顯示治愈率高。有研究報(bào)道了硫酸頭孢喹肟（2 mg/kg·d）和慶大霉素（3 mg/kg·d）治療犢牛敗血癥的療效比較，治療7 d后，頭孢喹肟治愈率66%，慶大霉素治愈率63%。

豬疾病的臨床治療推薦劑量：母豬子宮炎-乳房炎-無乳綜合癥2 mg/kg·d；肌肉注射連續(xù)給藥兩天；豬呼吸道感染為2 mg/kg·d肌肉注射連續(xù)給藥3～5 d。

岳永波等對(duì)確證為細(xì)菌性呼吸道病的豬進(jìn)行了硫酸頭孢喹肟的臨床療效實(shí)驗(yàn)。100頭以上的豬平均分為4個(gè)小組：低劑量組，中劑量組，高劑量組，頭孢噻呋鈉，空白組。肌肉注射，劑量為低劑量組1 mg/kg·d，中劑量組2 mg/kg·d，高劑量組3 mg/kg·d，對(duì)照組7 mg/kg·d，連續(xù)給藥3 d。結(jié)果顯示中劑量組和對(duì)照組死亡率低，相對(duì)增重率高，能有效治療敏感菌引起的豬呼吸道感染。有報(bào)道顯示，經(jīng)過硫酸頭孢喹肟（2、4 mg/kg·d）和阿莫西林（7 mg/kg·d）對(duì)豬敗血癥毒血癥的治療效果比較，硫酸頭孢喹肟作用強(qiáng)于阿莫西林。劉興金等進(jìn)行硫酸頭孢喹肟（1 mg/kg·d，連續(xù)給藥3 d）及頭孢噻呋（1 mg/kg·d，連續(xù)給藥3 d）對(duì)仔豬大腸桿菌病的治療效果比較分析研究，結(jié)果表明硫酸頭孢喹肟組治愈率為60%，有效率為90%，頭孢噻呋組治愈率為50%，有效率為60%。

頭孢喹肟作為專用于動(dòng)物的第一個(gè)第四代頭孢類藥物，具有很廣的抗菌譜，很強(qiáng)的抗菌活性，可以迅速吸收，具有安全，高效的特點(diǎn)。由于其對(duì)由耐藥金葡菌等革蘭氏陽性菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎等具有顯著的療效，未來有望廣泛應(yīng)用于各種動(dòng)物的臨床治療。