帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX 治療胃癌臨床觀察*

王 建，趙明佐，蔣學(xué)通，吳建強(qiáng)，馬小明

（南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800）

我國(guó)胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，患者5 年生存率僅5%～15%，早期胃癌無(wú)特異性癥狀，大部分患者確診時(shí)已是進(jìn)展期或晚期，雖可行根治性手術(shù)治療，但微小轉(zhuǎn)移灶使其術(shù)后易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［1-2］。化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）是進(jìn)展期胃癌及晚期胃癌的主要治療手段。研究證實(shí)，晚期胃癌接受化療比只接受最佳支持治療者的生存質(zhì)量及總生存期均有優(yōu)勢(shì)［3］。卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）是臨床常用胃癌治療方案，但預(yù)后較差，且患者耐受性差，副作用明顯。帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1（PD-1）抗體，較常規(guī)化療可顯著改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期［4］。但前期研究［5］顯示，帕博利珠單抗對(duì)程序性死亡受體配體1（PD-L1）陽(yáng)性且綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）不低于1分的進(jìn)展期胃癌患者的療效僅為15%，多數(shù)患者未見(jiàn)任何獲益。因此，進(jìn)展期胃癌患者需采用聯(lián)合治療以克服PD-1 治療的耐藥性?；诖?，本研究中探討了帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX 治療胃癌的臨床療效，以及對(duì)患者生存率及T淋巴細(xì)胞水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，經(jīng)胃鏡等檢查確診；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分超過(guò)60 分；生命體征平穩(wěn)。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)為sqy201901013），患者均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥；化療禁忌證；依從性差；既往6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)放化療；其他惡性腫瘤史；腦轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存時(shí)間低于3個(gè)月；凝血功能異常；伴傳染性疾??；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏。

病例選擇與分組：選取我院2019年2月至2022年2月收治的胃癌患者88 例，按抽簽法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各44 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=44）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 44）

1.2 方法

對(duì)照組予XELOX 方案化療，第1 天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（Sanofi - Aventis France，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150117，規(guī)格每瓶50 mg）130 mg/m2，第1天至第14天口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格為每片0.5 g）1 500 mg，每日2 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予帕博利珠單抗注射液（Merck Sharp & Dohme LLC.，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)SJ20180019，規(guī)格為每支4 mL∶100 mg），每3 周靜脈注射1 次，每次200 mg。兩組均以3 周為1 個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)不耐受毒性反應(yīng)，或中途退出研究為止?；熐昂竺恐苓M(jìn)行常規(guī)檢查，化療期間予常規(guī)對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）T 淋巴細(xì)胞水平。分別于化療前后采集患者的靜脈血各3 mL，離心，取上清液，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。2）生命質(zhì)量。分別于化療前后采用生命質(zhì)量測(cè)定量表體系之胃癌量表（QLICP-ST）評(píng)估，量表包括心理、軀體及社會(huì)功能和胃癌特異模塊。采用0～4 分5 級(jí)評(píng)分法，總分為39～195 分，分值越高，表明生命質(zhì)量越高。3）生存狀況。治療結(jié)束后行1年隨訪，包括定期回院復(fù)查或電話隨訪，并統(tǒng)計(jì)累積生存情況。終點(diǎn)事件定義為隨訪期間因任何原因引起死亡，并將最后1次隨訪時(shí)間計(jì)算為死亡時(shí)間，失訪者以最后隨訪時(shí)間為截止日期。4）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括貧血、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、手足綜合征等。

療效判定［7］：完全緩解（CR），目標(biāo)病灶消失，且持續(xù)時(shí)間不短于4 周；部分緩解（PR），病灶較治療前降幅不低于50%，且持續(xù)時(shí)間不短于4周；疾病穩(wěn)定（SD），病灶較治療前降幅低于50%，或增幅不超過(guò)25%，且持續(xù)時(shí)間不短于4 周；疾病進(jìn)展（PD），病灶增幅超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶。客觀緩解率（ORR）=（CR +PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，并繪制Kaplan -Meier 生存曲線。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組失訪4 例，死亡3 例（7.50%），累積生存37 例（92.50%）；對(duì)照組失訪3 例，死亡7 例（17.07%），累積生存34例（82.93%）。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，兩組隨訪期間累積生存率無(wú)顯著差異（P=0.176）。其余結(jié)果見(jiàn)表2至表5，1年生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者1年生存曲線Fig.1 1 - year survival curves in the two groups

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=44］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 44］

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=44）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subpopulation levels between the two groups（±s，n = 44）

注：與本組化療前比較，aP < 0.05。表4同。Note：Compared with those before chemotherapy，aP < 0.05（for Tab.3 - 4）.

+組別觀察組對(duì)照組t值P值+（%）化療前58.01±5.12 57.54±4.87 0.441 0.660 CD3 CD4 CD8 CD4+ /CD8化療后69.01±5.95a 64.02±6.13a 3.875 0.000+（%）化療前36.07±3.42 35.88±3.55 0.256 0.799化療后47.43±4.26a 42.21±4.05a 5.891 0.000+（%）化療前33.95±3.34 34.10±3.28 0.213 0.832化療后21.08±2.03a 25.96±2.74a 9.493 0.000化療前1.06±0.11 1.05±0.09 0.467 0.642化療后2.25±0.22a 1.63±0.15a 15.445 0.000

表4 兩組患者QLICP-ST評(píng)分比較（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

表4 兩組患者QLICP-ST評(píng)分比較（±s，分，n=44）Tab.4 Comparison of QLICP - ST scores between the two groups（±s，point，n = 44）

組別觀察組對(duì)照組t值P值心理功能化療前19.64±2.47 19.78±2.57 0.261 0.795化療后24.31±3.45a 22.54±3.22a 2.488 0.015軀體功能化療前14.55±1.74 14.72±1.85 0.444 0.658化療后19.33±2.54a 17.78±2.45a 2.913 0.005社會(huì)功能化療前15.38±1.89 15.55±2.07 0.402 0.689化療后18.21±2.46a 16.94±2.38a 2.461 0.016胃癌特異模塊化療前14.78±1.86 14.88±1.91 0.249 0.804化療后19.61±2.76a 17.66±2.54a 3.448 0.001

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=44］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 44］

3 討論

胃癌早期癥狀不典型，確診率不足10%，確診時(shí)多為進(jìn)展期或晚期，已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)根治時(shí)機(jī)［8］。進(jìn)展期胃癌主要化療方案包括XELOX，F(xiàn)OLFOX，SOX等，但耐藥性、毒副作用限制治療方案的療效，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。帕博利珠單抗是一種人源化靶向PD - 1 的抗體抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1 通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力［9］。據(jù)報(bào)道，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類藥物化療可改善PD-L1 陽(yáng)性、CPS ≥10 分的晚期食管癌患者總生存期與無(wú)進(jìn)展生存期［10］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［11］顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1陽(yáng)性表達(dá)胃癌及難治性轉(zhuǎn)移胃癌患者具有臨床有效性與安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的ORR 和DCR 均顯著高于對(duì)照組，且化療后觀察組T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX 治療胃癌的臨床療效好，可有效改善患者的免疫功能。分析原因，可能是因?yàn)榕敛├閱慰箍赏ㄟ^(guò)結(jié)合PD-1 受體，阻斷PD-1/PD-L1 通路，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，對(duì)腫瘤形成免疫治療，提高患者的ORR 和DCR。T 淋巴細(xì)胞亞群是主要免疫應(yīng)答形式，CD4+可輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞免疫，發(fā)揮抗腫瘤作用，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體；CD8+具有細(xì)胞毒和抑制作用，可負(fù)反饋抑制CD4+的表達(dá)，抑制細(xì)胞和體液免疫，CD8+的增多為腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移提供了條件。CD4+/CD8+比值反映機(jī)體免疫平衡狀態(tài)，比值下降表明機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)［12-14］。相關(guān)研究顯示，PD-1 與PD-L1 結(jié)合可抑制CD4+和CD8+的增殖與活化，降低腫瘤局部環(huán)境T 淋巴細(xì)胞的殺傷力，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，促使腫瘤生長(zhǎng)［15］。帕博利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1通路作用，一定程度上可緩解免疫抑制狀態(tài)，正向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞激活，增強(qiáng)抗腫瘤作用，利于預(yù)后與生存。BANG 等［16］的研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑+卡培他濱/5-氟尿嘧啶一線治療進(jìn)展期胃癌等的ORR 為60%，且帕博利珠單抗單用對(duì)PD-L1陽(yáng)性且CPS 超過(guò)1 分的患者中抗腫瘤效果與安全性好。陳維英等［17］研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇三聯(lián)方案治療NSCLC 的ORR 為51.28%，且安全性可控。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，表明聯(lián)合治療胃癌能提高臨床療效，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到抗腫瘤的目的。

本研究結(jié)果顯示，化療后，觀察組患者的QLICP-ST各項(xiàng)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，提示帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX 治療可顯著提高胃癌患者的生命質(zhì)量，可能是因?yàn)槁?lián)合治療方案可顯著增強(qiáng)免疫功能，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、縮小病灶目的。多項(xiàng)研究證實(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合其他化療方案具有增強(qiáng)惡性腫瘤臨床療效的作用，但需關(guān)注聯(lián)合治療所帶來(lái)的不良影響［18-19］。帕博利珠單抗的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、甲亢、味覺(jué)減退等，但張新偉等［20］的研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期食管癌不良反應(yīng)均較常見(jiàn)，且反應(yīng)程度較輕，證實(shí)了帕博利珠單抗聯(lián)合其他化療方案治療具有良好的安全性。王俊松等［21］研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療胃癌，白細(xì)胞和血小板減少、貧血、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)顯著少于單純XELOX 方案治療的對(duì)照組，表明聯(lián)合治療胃癌臨床療效明確，且不良反應(yīng)可控，具有較高的安全性。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明聯(lián)合治療臨床療效確切，且安全性較好。不排除治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)用醫(yī)師會(huì)停止治療的情況，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率降低。另外，本研究中，兩組患者隨訪1年后，觀察組累積生存率為92.50%，對(duì)照組累積生存率為82.93%，表明帕博利珠單抗可有效延長(zhǎng)癌癥患者的生存時(shí)間，但無(wú)顯著差異，與許德穎［22］的研究結(jié)果相似。分析原因，可能是因本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，后續(xù)需進(jìn)一步深入探討帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX對(duì)胃癌患者生存時(shí)間的影響。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合XELOX 治療胃癌的療效良好，可有效改善患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平，增強(qiáng)免疫力，提高生命質(zhì)量，且安全性良好。