醋酸甲地孕酮對(duì)晚期腫瘤患者生活質(zhì)量改善效果及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

楊麗萍，張照華，鄧翠婷，李明洙

（1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 2.廣東省高州市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525200）

惡病質(zhì)綜合征的臨床表現(xiàn)為食欲減退、體質(zhì)量減輕和組織損耗，伴隨肌肉和脂肪組織減少，生活質(zhì)量降低［1］。研究表明，15%～40%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)綜合征，晚期腫瘤患者的發(fā)病率高于80%［2］。超過(guò)2/3的晚期腫瘤患者死于厭食癥-惡病質(zhì)綜合征［3］，但其病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，對(duì)激素依賴性腫瘤有一定抑制作用，于1993年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者的厭食癥、惡病質(zhì)或不明原因的體質(zhì)量減輕。根據(jù)其藥品說(shuō)明書(shū)，主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌，對(duì)腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效，并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。但目前尚缺乏甲地孕酮治療晚期腫瘤患者厭食癥- 惡病質(zhì)綜合征的療效，以及對(duì)患者生活質(zhì)量改善效果［4-5］的深入研究，且可能引起腫瘤患兒腎上腺抑制的不良反應(yīng)［6］。故本研究中系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外2012 年至2022年醋酸甲地孕酮對(duì)晚期腫瘤患者生活質(zhì)量的改善效果及安全性，為晚期腫瘤的臨床姑息治療決策提供更多循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed，The Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，Web of Science，Embase 及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)系統(tǒng)（CBM）、萬(wàn)方（WanFang）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2012 年至2022 年。以“megestrol”“cancer”“neoplasm”“anorexia”“cachexia”“quality of life”為英文檢索詞；以“甲地孕酮”“腫瘤”“癌癥”“厭食癥”“惡病質(zhì)”“生活質(zhì)量”為中文檢索詞。并手動(dòng)檢索參考文獻(xiàn)，從中查找符合納入要求的文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為“megestrol AND（cancer OR（terminal cancer）OR（advanced cancer））AND（anorexia OR cachexia OR（quality of life））”；中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為“甲地孕酮和（癌癥或腫瘤或癌癥晚期或腫瘤晚期或晚期）和（厭食癥或惡病質(zhì)或生活質(zhì)量）”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為腫瘤晚期，接受姑息治療；厭食癥-惡病質(zhì)綜合征；研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和類實(shí)驗(yàn)研究（QES）；干預(yù)措施，治療組為常規(guī)放化療聯(lián)合甲地孕酮［甲地孕酮7.5mg/（kg·d）為a1，甲地孕酮480 mg/ d 為a2，甲地孕酮320 mg/ d 為a3，甲地孕酮每天2次、每次160 mg為a4，甲地孕酮每天1次、每次160 mg為a5，甲地孕酮每天2 次、每次80 mg 為a6］，對(duì)照組為常規(guī)放化療聯(lián)合安慰劑（b1）或僅常規(guī)放化療（b2）；結(jié)局指標(biāo)為①體質(zhì)量增加，②食欲改善，③生活質(zhì)量改善［卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分增加］，④胃腸道反應(yīng)緩解，⑤甲地孕酮不良反應(yīng)，⑥其他。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾?。ㄈ鏏IDS）導(dǎo)致的厭食癥-惡病質(zhì)綜合征的研究；確診為腫瘤早期；結(jié)局指標(biāo)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。由2 位研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的文獻(xiàn)通過(guò)討論或由第3位研究者協(xié)助判定。缺乏的資料通過(guò)電話或信件聯(lián)系作者補(bǔ)充。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括文獻(xiàn)的基本信息，研究的類型和方法學(xué)特征，樣本含量及研究對(duì)象特征，干預(yù)措施，體質(zhì)量增加、生活質(zhì)量改善程度等療效指標(biāo)，不良事件發(fā)生率和死亡率等不良反應(yīng)指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者采用交叉核對(duì)的方式，使用統(tǒng)一的表格對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則通過(guò)討論或由第3位研究者協(xié)助判定。采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用非隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告規(guī)范（TREND）評(píng)價(jià)QES的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P> 0.1 且I2≤50%，則判定為異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1 且I2>50%，則判定為異質(zhì)性大，采用敏感性分析或隨機(jī)效應(yīng)模型分析。二分類變量采用比值比（OR）表示合并效應(yīng)量，采用均數(shù)差（MD）表示連續(xù)型變量。區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（95%CI）表示。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)無(wú)法進(jìn)行Meta分析的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 136 篇，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)24 篇［6-29］。其中，5 篇［6-10］為RCT，均為英文文獻(xiàn)；19 篇［11-29］為QES，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量

24項(xiàng)研究共涉及1 815例患者，其中治療組935例，對(duì)照組880例，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的5 項(xiàng)RCT［6-10］中，其中1 項(xiàng)［8］未描述隨機(jī)隊(duì)列產(chǎn)生方法和隱藏分組的方法，1項(xiàng)［10］未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果分析員實(shí)施盲法，其余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)均為低風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不確定，詳見(jiàn)圖2；納入的19 項(xiàng)TREND［11-29］中，均達(dá)到TREND 標(biāo)準(zhǔn)［至少滿足77.27%（17/22）TREND 條目］，提示文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量尚可。

圖2 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk of included RCTs

2.4 Meta 分析結(jié)果

體質(zhì)量增加：共納入16 項(xiàng)研究［12-15，17-24，26-29］，涉及患者1 321例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，I2=12%，P=0.32，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，甲地孕酮可顯著增加晚期腫瘤患者的體質(zhì)量［OR=7.04，95%CI（5.31，9.33），P<0.000 01］。詳見(jiàn)圖3 A。

A.體質(zhì)量增加 B.食欲改善 C.KPS評(píng)分增加圖3 甲地孕酮治療晚期腫瘤效果的Meta分析森林圖A.Increased body mass B.Improved appetite C.Increased KPS scoreFig.3 Meta - analysis plot：Efficacy of megestrol acetate in the treatment of advanced cancer

食欲改善：共18 項(xiàng)研究報(bào)告了患者的食欲變化結(jié)局指標(biāo)，敏感性分析發(fā)現(xiàn)，其中3 項(xiàng)研究［13-14，26］與其他15項(xiàng)研究［7，11，15，17-25，27-29］的食欲改善率存在較大異質(zhì)性（I2= 57%，P= 0.05）。剔除這3 項(xiàng)研究后，其余15 項(xiàng)研究異質(zhì)性降低（I2=29%，P=0.14）。Meta 分析結(jié)果顯示，甲地孕酮可顯著改善晚期腫瘤患者的食欲，增加食物攝入量［OR=10.85，95%CI（8.09，14.56），P<0.000 01］。詳見(jiàn)圖3 B。

KPS 評(píng)分增加：共納入15 項(xiàng)研究［12-13，15-21，24-29］，涉及患者1 262 例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，I2= 0%，P=0.92，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，甲地孕酮可顯著增加晚期腫瘤患者的KPS評(píng)分，改善其生活質(zhì)量［OR= 6.36，95%CI（4.74，8.54），P<0.000 01］。詳見(jiàn)圖3 C。

甲地孕酮不良反應(yīng)：采用描述性分析評(píng)價(jià)甲地孕酮治療晚期腫瘤的不良反應(yīng)，共納入11 項(xiàng)研究［6-10，12，18-21，29］，涉 及 患 者487 例，共 發(fā) 生54 例 次（11.09%）不良反應(yīng)。其中，發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為四肢末端可凹性水腫（3.90%），其次為腎上腺抑制（2.05%）、血糖輕度升高（1.44%）及女性陰道出血（1.03%），嚴(yán)重程度均較輕，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后癥狀逐漸緩解甚至消失；均未報(bào)告血管栓塞性疾病及嚴(yán)重的肝、腎功能損害，表明甲地孕酮治療晚期腫瘤患者的安全性尚可。詳見(jiàn)表2。

表2 甲地孕酮治療晚期腫瘤不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=487）Tab.2 Incidence of adverse reactions of megestrol acetate in the treatment of advanced cancer（n = 487）

2.5 偏倚分析

對(duì)體質(zhì)量增加、食欲改善及KPS 評(píng)分增加進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，利用倒漏斗圖進(jìn)行定性分析。結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)的分布基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性均較小。詳見(jiàn)圖4。

A.體質(zhì)量增加 B.食欲改善 C.KPS評(píng)分增加圖4 各結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)納入研究的發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖A.Increased body mass B.Improved appetite C.Increased KPS scoreFig.4 Inverted funnel plot of publication bias analysis of the data of various outcome indicators included in the study

3 討論

關(guān)于甲地孕酮治療厭食-惡病質(zhì)綜合征的療效與安全性，薛丹鳳等［30］開(kāi)展過(guò)甲地孕酮對(duì)終末期惡性腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況、厭食評(píng)分及癌因性疲乏影響的原始研究；LE?NIAK等［4］、LIM等［5］、YAVUZSEN等［31］、RUIZGARCíA 等［32-33］進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中后3 項(xiàng)研究納入包括腫瘤和AIDS 患者體質(zhì)量減輕、厭食或明顯惡病質(zhì)的原始研究，前2 項(xiàng)研究?jī)H納入腫瘤患者的原始研究。LE?NIAK 等［4］的研究顯示，治療量的甲地孕酮改善了晚期腫瘤患者的食欲，并能使更多患者體質(zhì)量增加，但缺乏生活質(zhì)量等其他方面的數(shù)據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)是上述系統(tǒng)評(píng)價(jià)在時(shí)間、人群及內(nèi)容上的一個(gè)證據(jù)補(bǔ)充，增加了納入中國(guó)人群為研究對(duì)象，分析了醋酸甲地孕酮在國(guó)內(nèi)外晚期腫瘤患者中對(duì)生活質(zhì)量的改善效果，相較前述5項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究中增加了甲地孕酮對(duì)提高患者KPS 評(píng)分的效果，以患者體質(zhì)量增加、食欲改善和KPS評(píng)分增加作為腫瘤患者的生活質(zhì)量指標(biāo)，從多方面體現(xiàn)對(duì)生活質(zhì)量的改善效果。

體質(zhì)量增加是甲地孕酮的副作用，用于晚期腫瘤體質(zhì)量減輕患者，恰好能起到改善食欲、增加體質(zhì)量的效果。盡管本研究在食欲改善指標(biāo)的Meta 分析中發(fā)現(xiàn)個(gè)別研究與其他研究存在低度異質(zhì)性，但經(jīng)敏感性分析找到了異質(zhì)性來(lái)源，可能與樣本量差異較大有一定關(guān)系。Meta 分析結(jié)果顯示，與僅接受常規(guī)放化療相比，在晚期腫瘤患者的治療方案中加入甲地孕酮，能使患者體質(zhì)量顯著增加，通常在8周內(nèi)達(dá)到最大體質(zhì)量增加值，能改善晚期腫瘤患者的食欲，使患者的KPS 評(píng)分增加，提高其生活質(zhì)量。但本研究尚缺乏對(duì)甲地孕酮影響晚期腫瘤患者生存率的探討，盡管多數(shù)晚期腫瘤患者持續(xù)存在食欲下降或喪失的趨勢(shì)，但予甲地孕酮可提高大部分患者的生活質(zhì)量。故建議若晚期腫瘤患者主要表現(xiàn)為厭食、惡心和體質(zhì)量減輕，且預(yù)期壽命大于3 個(gè)月，可考慮給患者使用甲地孕酮；若患者主要表現(xiàn)為疲勞，且預(yù)期生存期較短，甲地孕酮對(duì)患者的改善效果可能有限。

LE?NIAK 等［4］的研究顯示，短期隨訪中甲地孕酮較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為下肢水腫，長(zhǎng)期隨訪為血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。而本研究中發(fā)現(xiàn)，甲地孕酮發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為下肢水腫；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入研究受試人群有成年和兒童患者，但目前只發(fā)現(xiàn)甲地孕酮在腫瘤患兒中有腎上腺抑制不良反應(yīng)，故甲地孕酮在腫瘤患兒中的安全性研究仍是未來(lái)值得探討的方向；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究多為進(jìn)行短期（3 個(gè)月）干預(yù)結(jié)果觀察，故對(duì)于長(zhǎng)期服用甲地孕酮的患者，后續(xù)仍需關(guān)注甲地孕酮長(zhǎng)期不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

綜上所述，甲地孕酮可增加晚期腫瘤患者的體質(zhì)量，改善其食欲，提高生活質(zhì)量，且安全性較好，但本研究存在以下局限性。1）近10 年國(guó)外較少發(fā)表關(guān)于甲地孕酮治療晚期腫瘤厭食癥-惡病質(zhì)效果及安全性的研究，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入較多國(guó)內(nèi)研究，且多為QES，這類研究是在自然狀態(tài)下對(duì)晚期腫瘤患者服用甲地孕酮進(jìn)行觀察和分析，由患者的實(shí)際病情決定是否使用甲地孕酮，而不能對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，缺乏平行的安慰劑對(duì)照，無(wú)法排除服藥心理效應(yīng)所產(chǎn)生的影響；2）生活質(zhì)量改善的衡量指標(biāo)包括但不應(yīng)限于體質(zhì)量增加、食欲改善、KPS評(píng)分增加，但由于缺乏其他指標(biāo)的亞組數(shù)據(jù)，只能通過(guò)以上3個(gè)指標(biāo)反映患者的生活質(zhì)量；3）納入研究之間存在一定異質(zhì)性，患者患有不同的惡性腫瘤，處于疾病的不同階段，不排除消化道阻塞、胃腸道癌癥和轉(zhuǎn)移瘤較機(jī)體其他部位的腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生更嚴(yán)重的厭食癥- 惡病質(zhì)的可能性，甲地孕酮不良反應(yīng)方面缺乏充足的研究數(shù)據(jù)。故關(guān)于甲地孕酮對(duì)晚期腫瘤患者生活質(zhì)量改善效果及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)仍需更多高質(zhì)量的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。