溶栓與抗凝治療中高危肺血栓栓塞癥有效性與安全性比較Meta 分析*

李松桃，方明亮，胡 玲，張小紅，馮海沜，余 闐△

（1.四川省成都市第六人民醫(yī)院，四川 成都 610051； 2.四川省成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610017）

急性肺血栓栓塞癥（PTE）是急性致死性心肺血管疾病，發(fā)病率為0.039%～0.115%［1］。美國PTE 導(dǎo)致的年死亡人數(shù)為150 000 例?！斗窝ㄋㄈY診治與預(yù)防指南》［2］將急性PTE分為高危、中危和低危，其中中?；颊呷敉瑫r存在右心室功能不全的影像學(xué)證據(jù)和心臟生物學(xué)指標(biāo)升高，則歸為中高危。關(guān)于急性中高危PTE 的抗凝與溶栓治療方案的選擇一直存在爭議［3-4］。本研究中采用Meta 分析方法評價了急性中高危PTE 溶栓與抗凝治療的有效性與安全性，旨在為臨床提供循證參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為臨床隨機對照試驗（RCT）或回顧性隊列研究（RCS）；患者年齡超過18 歲，性別、種族、國籍不限；納入患者經(jīng)電子計算機斷層掃描肺血管造影（CTPA）明確診斷為肺栓塞；溶栓組予靜脈溶栓治療，抗凝組予抗凝治療，具體藥物不限；文獻(xiàn)發(fā)表年限為2000年1月1日至2023年1月1日，發(fā)表語種為中文、英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道；動物實驗；病例報道、綜述、僅有摘要或會議匯編等，不能提供結(jié)局指標(biāo)及其他完整數(shù)據(jù)信息；分組為高危、中低危、低危肺栓塞及中危肺栓塞，未進(jìn)一步分層為中高危和中低危；中高危肺栓塞有溶栓或抗凝禁忌，或經(jīng)導(dǎo)管介入溶栓治療。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library 及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2000 年1 月1 日至2023 年1 月1 日。限定語言為中文或英文，對象為“人”。中文檢索詞為“肺栓塞”“中高?！薄叭芩ā薄翱鼓保挥⑽臋z索詞為“pulmonary embolism”“thrombolysis”“anticoagulation”。同時，閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，輔以手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，如有分歧，則2名研究者討論解決，若仍不能解決則請第3 位研究者參與評判，直到意見一致。提取內(nèi)容包括各納入研究的第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、樣本量、研究類型、結(jié)局指標(biāo)等，其中結(jié)局指標(biāo)包括①療效、②出血率、③PTE 復(fù)發(fā)率、④死亡率、⑤慢性血栓栓塞動脈高壓（CTEPH）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2 名研究者獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。其中，RCT 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RCT 偏倚風(fēng)險評價工具RoB2（2019 修訂版）進(jìn)行評估，包括隨機化過程中的偏倚，偏離既定干預(yù)措施的偏倚，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚，結(jié)局測量的偏倚，選擇性報告結(jié)果的偏倚［5］。RCS 根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華（NOS）評價表進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)變量及數(shù)據(jù)資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對各研究的效應(yīng)值通過Q檢驗和I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。若I2<50%且P>0.05，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則進(jìn)行敏感性分析，再采用隨機效應(yīng)模型分析。對Meta分析結(jié)果采用失安全系數(shù)（Nfs0.05）評估發(fā)表偏倚程度。設(shè)置α=0.05時，計算公式為Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。式中，Z為各獨立研究的Z值，k為納入的研究個數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)基本信息

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)5 626 篇，閱讀題目、摘要、全文及排除重復(fù)文獻(xiàn)后最終納入文獻(xiàn)15 篇［3-4，6-18］。其中，RCT 6 項［8-9，12，16-18］，RCS 9 項［3-4，6-7，10-11，13-15］；中文文獻(xiàn)12篇［3-4，6-7，9-10，12-17］，英文文獻(xiàn)3篇［8，11，18］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的15篇文獻(xiàn)中，發(fā)表時間為2014年至2022年；共涉及2 065例患者，其中溶栓組972例，抗凝組1 093例納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入RCT 的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2 和圖3，納入RCS的質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入RCS的NOS評分（分）Tab.2 NOS scores of included RCS（point）

圖2 納入RCT偏倚風(fēng)險項目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk of included RCTs

圖3 納入RCT的偏倚風(fēng)險分析Fig.3 Bias risk of included RCTs

2.4 Meta 分析

療效：10 項研究［3-4，6-7，10，12，14-17］比較了兩組患者的療效。各研究的P=0.74，I2=0，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，溶栓組的療效優(yōu)于抗凝組［OR= 4.97，95%CI（2.98，8.31），Z= 6.31，P< 0.000 01］；失安全系數(shù)為128.81，表明至少需要129項無顯著差異的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。詳見圖4 A。

A.療效 B.出血率 C.PET復(fù)發(fā)率 D.死亡率圖4 溶栓與抗凝治療中高危肺血栓栓塞癥有效性與安全性的Meta分析森林圖A.Efficacy B.Bleeding rate C.PET recurrence rate D.Mortality rateFig.4 Meta - analysis plot：Efficacy and safety of thrombolysis and anticoagulation in the treatment of patients with intermediate -high - risk PTE

出血率：13 項研究［3-4，6-14，17-18］比較了溶栓組與抗凝組的出血率。各研究的P< 0.000 01，I2= 75%。分析發(fā)現(xiàn)，周若蘭等［9］的研究中抗凝組出血率顯著高于溶栓組，不符合臨床實際，考慮可能與樣本量小相關(guān)，予以排除。再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P= 0.003，I2= 62%，表明異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，溶栓組患者出血率比較顯著高于抗凝組［OR=2.54，95%CI（137，4.70），Z=2.96，P=0.003］；失安全系數(shù)為195.71，表明至少需要196項無顯著差異的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。通過改變效應(yīng)模型法和逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生顯著變化，提示結(jié)果較穩(wěn)定。詳見圖4 B。

PTE 復(fù)發(fā)率：4 項研究［4，7-8，13］比較了兩組患者的PTE 復(fù)發(fā)率。各研究的P= 0.90，I2= 0，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，溶栓組的PTE 復(fù)發(fā)率顯著低于抗凝組［OR=0.18，95%CI（0.05，0.70），Z=2.48，P=0.01］。失安全系數(shù)為10.60，表明至少需要11項無顯著差異的研究結(jié)果才能使上述結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。詳見圖4 C。

死亡率：6 項研究［3，7-8，11，13，15］比較了兩組的死亡率。各研究的P=0.69，I2=0，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的死亡率無顯著差異［OR= 0.64，95%CI（0.31，1.29），Z=1.25，P=0.21］。詳見圖4 D。

CTEPH：1項研究［4］比較了兩組患者的CTEPH發(fā)生率，溶栓組未發(fā)生CTEPH，抗凝組發(fā)生CTEPH 1 例（3.23%）。

3 討論

急性PTE 是一種高致死性疾病，可導(dǎo)致快速的呼吸循環(huán)系統(tǒng)失代償而致死［19］，其在心血管事件中的發(fā)生率僅次于心肌梗死和中風(fēng)。在美國，其導(dǎo)致的臨床疾病全因死亡率也逐年升高［20］；一項歐洲的PTE 死亡率調(diào)查研究結(jié)果顯示，歐洲PTE 的死亡率隨年齡的增加而升高，15～29 歲及80 歲女性死亡率高于男性，而40～79歲男性死亡率高于女性［21］；GUPTA 等［22］的研究結(jié)果顯示，PTE 患者總死亡率達(dá)40.4%；李奕瑩等［23］研究發(fā)現(xiàn)，急性PTE 的長期死亡率約為39%。近年來，PTE的發(fā)病率呈上升趨勢，可能與惡性腫瘤、深靜脈血栓等慢性疾病患者的生存期延長，以及影像診斷技術(shù)的提升和群眾對PTE防范意識的提高相關(guān)。

了解PTE 的死亡率，意識到PTE 的危害，有助于新藥研發(fā)、治療方案的更新及指南、共識的制訂。目前，指南推薦根據(jù)是否存在血流動力學(xué)紊亂及右心功能不全，把PTE 分為高危、中危、低危，高危患者推薦溶栓治療，中危、低?；颊咄扑]抗凝治療。近年來，隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，部分具備介入治療技術(shù)的中心已對中?；颊叱Ｒ?guī)進(jìn)行介入溶栓治療，其療效好，顱內(nèi)出血風(fēng)險及死亡率低［24-26］。但該技術(shù)的推廣仍缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)，且需在技術(shù)成熟的介入中心進(jìn)行。國內(nèi)外研究均顯示，右心擴大和/或功能障礙是急性PTE 患者遠(yuǎn)期死亡的獨立危險因素［27-28］。NISHANTH 等［29］研究顯示，溶栓治療可改善右心室功能，降低肺動脈壓，中高?；颊叩腃TEPH 發(fā)生率及死亡風(fēng)險均高于中低?；颊?。國內(nèi)的研究顯示，對于各危險分層的PTE 患者，阿替普酶聯(lián)合利伐沙班較單用利伐沙班治療更有利于改善患者的肺通氣功能，且不增加出血風(fēng)險［30］。本研究結(jié)果顯示，對于中高危的PTE 患者，與抗凝治療比較，溶栓治療的療效更佳，PTE復(fù)發(fā)率更低，但出血率更高；兩組患者死亡率和CTEPH 比較均無顯著差異。但受納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論可能受到發(fā)表偏倚、文獻(xiàn)語種偏倚等因素的影響，需更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致、科學(xué)的高質(zhì)量、前瞻性、多中心、大樣本的隨機、雙盲臨床試驗研究進(jìn)一步驗證。