基于馬爾可夫模型的阿達木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物經(jīng)濟學(xué)評價*

許男徽，伍嘉韻，韋妮君，周本杰

（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 深圳 518107）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、系統(tǒng)性、多關(guān)節(jié)性特點，且發(fā)病機制尚不明確。全球RA 發(fā)病率為0.5%～1.0%［1］，男女患病比例為1∶3［2］。我國大陸地區(qū)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)為500 多萬［3］。RA 在我國的致殘率高達61.3%［4］，并發(fā)癥包括胸膜炎、心包炎等，嚴重者可導(dǎo)致死亡，給患者的生存質(zhì)量和生命預(yù)期帶來巨大影響，對社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)［5］。目前尚無徹底治愈RA 的方法，但通過控制炎性病變，緩解癥狀，可控制疾病發(fā)展，降低致殘風(fēng)險。臨床用于治療RA的藥物包括糖皮質(zhì)激素類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、生物制劑和植物藥［6-7］?！?018 中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》（以下簡稱《診療指南》）［5］推薦以甲氨蝶呤（MTX）為基準(zhǔn)藥的傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）單用或聯(lián)用生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥物（bDMARDs），配合以中成藥作為RA 緩解治療的方案。相較于csDMARDS，bDMARDs 具有快速抗炎和控制RA 患者疾病活動度的特點，用藥2周則可顯效，3個月內(nèi)能控制和緩解大部分患者的臨床癥狀。美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）在循證的基礎(chǔ)上先后提出RA 患者使用生物制劑DMARDs 的建議［7］。代表藥物阿達木單抗（ADA）作為全球第一個全人源單克隆抗體，于2002年由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑治療RA，我國于2010年首次批準(zhǔn)用于RA 和強直性脊柱炎。阿達木單抗、依那西普等TNF- α抑制劑的療效較好，我國也有對此類藥物展開經(jīng)濟學(xué)評價的研究［8-10］。ADA 納入我國醫(yī)保目錄相對較晚，且受國家醫(yī)保談判、專利到期等因素影響，價格變動較大。為此，本研究中對降價前后的ADA 進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為我國醫(yī)保政策及臨床用藥決策提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究中患者資料與治療方案信息源于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗（ATTRACT 研究）［11］。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡不低于45 歲；RA；無其他基礎(chǔ)疾??；健康評估問卷（HAQ）評分為1～2分。

1.2 治療方案

試驗組口服給藥MTX、每周10 mg，皮下注射ADA、每2 周40 mg，至病情進展或不耐受。對照組口服給藥MTX、每周10 mg，至病情進展或不耐受。本研究模型采用2010 年ACR/EULAR 發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)［12］對RA 進行首診、隨訪和評估。

1.3 馬爾可夫（Markov）模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)

采用Treeage Pro 2019 軟件，根據(jù)ATTRACT 臨床試驗數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻數(shù)據(jù)建立Markov 模型。根據(jù)2010 年ACR/EULAR 標(biāo)準(zhǔn)，由患者功能傷殘情況HAQ 評分將疾病模型設(shè)為4個疾病狀態(tài)及死亡狀態(tài)，其中狀態(tài)1，2，3，4 分別代表疾病緩解、低疾病活動度、中等疾病活動度、高疾病活動度［10，12-13］。同一患者在同一時間段內(nèi)只能處于同一個狀態(tài)，滿足Markov 模型設(shè)定原則，模型結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)移關(guān)系見圖1。

注：表示各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移關(guān)系。圖1 Markov模型結(jié)構(gòu)圖Noterefers to the transition relationship among different states.Fig.1 Structure of the Markov model

1.4 循環(huán)周期、轉(zhuǎn)移概率及死亡率

《診療指南》推薦患者每隔3～6 個月進行病情評估，在本模型中將循環(huán)周期設(shè)定為6 個月，即每6 個月進行1 次病情評估。根據(jù)2013 年的一項全國多中心RA患者殘疾及功能受限情況的調(diào)查，該研究納入RA 患者340 例，平均年齡（45 ± 15）歲，本研究模型患者起始治療年齡設(shè)定為45 歲［14］。參考文獻［13］，確定模型中各疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（表1）。

表1 Markov模型中各疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率Tab.1 The transition probability of each state in the Markov model

根據(jù)《2020 年中國人口和就業(yè)統(tǒng)計年鑒》得到我國居民各年齡段的死亡率［15］。由于RA的男女患病比例達1∶3［2］，且在本研究模型年齡區(qū)間內(nèi)，隨著年齡的變化，我國男女死亡率之比為1.36～3.35。故本研究中針對模型內(nèi)患者的死亡率按患病率和性別分布進行加權(quán)處理，最終得到模型人口總死亡率（表2）。由于自然死亡率隨著年齡的增長呈上升趨勢，本本模型中采用時間依賴的死亡概率來定義吸收狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。

表2 我國30歲以上人口死亡率及Markov模型人口死亡率Tab.2 The mortality rate of population over 30 years old in China and in the Markov model

1.5 成本-效用

成本包括直接成本和間接成本，本研究中基于醫(yī)療衛(wèi)生體系角度僅納入直接成本，包括MTX 和ADA 的藥品費用、定期檢查費用和不良反應(yīng)管理費用。藥品費用來源于深圳市藥品采購平臺和藥智網(wǎng)，檢查費用參照《深圳市基本醫(yī)療服務(wù)項目（2021 年版）》公示價格一檔標(biāo)準(zhǔn)。Markov模型的參數(shù)及分布見表3。

表3 Markov模型的參數(shù)及分布Tab.3 Model paramenters and their distribution

1.6 貼現(xiàn)率與評價閾值

參照《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》和文獻［16］，年貼現(xiàn)率為5%，由于本研究模型以6個月為循環(huán)周期，換算后的貼現(xiàn)率為2.5%。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》和世界衛(wèi)生組織（WHO）的建議，本研究中將我國2021年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1～3倍作為意愿支付（WTP）閾值，即每1 個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為80 976.00～242 928.00 元。當(dāng)增量成本- 效用比（ICUR）低于1倍GDP時表示十分具有經(jīng)濟性；在1～3倍范圍內(nèi)表示具有經(jīng)濟性；超過3倍不具有經(jīng)濟性。

1.7 敏感性分析

為驗證Markov 模型結(jié)果的穩(wěn)定性，對本研究模型分別進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，根據(jù)單個變量的上下限范圍逐個計算單一變量對ICUR 的影響，并最終繪制龍卷風(fēng)圖。對于上下限未知的參數(shù)，采取均值上下浮動20%作為上下限范圍。在概率敏感性分析中，利用蒙特卡洛模擬法對本模型中變量的變化范圍和分布進行1 000 次重復(fù)抽樣，其中成本數(shù)據(jù)采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布［17］。根據(jù)抽樣結(jié)果繪制成本- 效果散點圖及成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

對模型在為期45 年、總共90 個循環(huán)周期的研究期限進行回歸分析，MTX 組累計成本為26 473.84 元，累計效用為17.40 QALYs；降價前的MTX + ADA 組累計成本為2 749 550.08 元，累計效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案增量效用為7.23 QALYs，增量成本為2 723 076.24 元，ICUR 為每個QALYs 376 635.72 元，遠大于我國3 倍GDP，不具有經(jīng)濟性；降價后的MTX +ADA 組累計成本為420 944.71 元，累計效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案，增量效用為7.23 QALYs，增量成本為394 470.87 元，ICUR 為每個QALYs 54 560.29 元，低于1 倍GDP，具有經(jīng)濟性?；A(chǔ)分析結(jié)果見表4。對降價后的ADA + MTX 方案與MTX 方案進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.4 Results of the base - case analysis

2.2 隊列模擬分析

隊列模擬分析結(jié)果顯示，經(jīng)過45 年，MTX 組和MTX + ADA 組有96.88%的患者處于死亡狀態(tài)。詳見圖2。

A.MTX組 B.MTX + ADA組（降價后）圖2 兩組方案在Markov模型中各狀態(tài)及循環(huán)周期的概率分布A.MTX group B.MTX+ADA group（after price reduction）Fig.2 Probability distribution of each state and each cycle period of two schemes in the Markov model

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析：龍卷風(fēng)圖見圖3。可知，狀態(tài)1效用值、貼現(xiàn)率、狀態(tài)3效用值、ADA+MTX價格成本均為對Markov模型ICUR影響較大的變量；其他變量狀態(tài)2的效用值、MTX價格成本均對Markov模型ICUR有中度或輕度影響。單因素敏感性分析提示，各因素變量具有變化性，但ICUR仍處于我國2倍GDP以下。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖Fig.3 Tornado diagram for one - way sensitivity analysis

概率敏感性分析：對本模型進行1 000 次蒙特卡羅模擬，得到模型的概率敏感性分析增量成本- 效果散點圖（圖4）及成本- 效果可接受曲線（圖5）。由圖4可知，所有點均處于第一象限，提示ADA + MTX 方案能增加效用，但需付出更多成本；當(dāng)WTP 閾值在我國1～3 倍GDP 變化時，分別有83.7%，97.2%，99.0%的散點處于WTP 閾值下。由圖5可知，隨著WTP 閾值在每個QALYs 0～250 000 元范圍變動，ADA + MTX 方案的經(jīng)濟性概率不斷增加；當(dāng)WTP 閾值達到每個QALYs 75 000.00 元時，ADA+MTX 方案的經(jīng)濟性概率超過了ADA 方案，達到77.1%；當(dāng)WTP 達到每個QALYs 161 952.00 元時，ADA + MTX 方案的經(jīng)濟性概率達到97.2%；當(dāng)WTP 閾值達到每個QALYs 242 928.00元時，ADA+MTX方案的經(jīng)濟性概率為99.0%。

A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00圖4 成本-效用/效果散點圖A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00Fig.4 Scatter chart of cost - utility / effectiveness

圖5 成本-效果可接受曲線Fig.5 Acceptable curve of cost - effectiveness

3 討論

RA 的藥物治療會伴隨患者整個患病生命周期，bDMARDs 起效迅速，能與傳統(tǒng)DMARDs 形成協(xié)同或互補效應(yīng)。但我國上市初期價格較貴，患者的經(jīng)濟負擔(dān)較重，限制了該類藥物在臨床應(yīng)用。

WU 等［18］和SANTOS-MORENO 等［19］報道了ADA較傳統(tǒng)DMARDs的ICUR，經(jīng)匯率換算分別為每個QALYs 31.34萬元和50.96萬元。國家統(tǒng)計局2012年和2015年公布的GDP分別為3.84萬元和4.94萬元，文獻［18-19］中方案WTP 閾值均高于3倍GDP，分別為11.52萬元和14.82 萬元。GISSEL 等［20］在僅考慮直接成本的情況下，MTX + ADA 的ICUR 為每個QALYs 2.45 萬歐元，為可接受方案；經(jīng)匯率換算約為每個QALYs 17.98 萬，仍高于當(dāng)年3倍GDP 16.14萬元。

2018年至2019年，ADA（40 mg）采購價格由上市初期的7 850.00～7 600.00 元，在黑龍江、湖北、陜西、遼寧等地降至3 160.00元，降幅超過50%［21］。2019年11月，經(jīng)醫(yī)保談判，ADA（40 mg）以1 290.00 元的采購價納入國家醫(yī)保，降幅達83.57%?；A(chǔ)分析結(jié)果提示，降價后ADA 治療RA 具有經(jīng)濟性，故需要結(jié)合新政策及價格信息重新作經(jīng)濟學(xué)評價。

本研究基于中國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，通過ATTRACT 臨床試驗數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻資料報道數(shù)據(jù)，建立了一個包含5 個轉(zhuǎn)移狀態(tài)的Markov 模型，ADA +MTX方案對比MTX方案的經(jīng)濟性?；A(chǔ)分析結(jié)果顯示：1）MTX 作為診療指南推薦的“基準(zhǔn)藥”“錨定藥”，其成本- 效用比達到每個QALYs 1 521.49 元，獲得每單位QALYs 所付出的成本較低，能大幅度降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。2）降價前，ADA + MTX 方案收益更多，但需付出更多成本，成本-效用比為每個QALYs 111 634.19元；該方案ICUR 為每個QALYs 54 560.29 元，低于我國1 倍GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，相關(guān)變量在范圍內(nèi)改變，該方案的ICUR 始終低于我國2倍GDP。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)我國WTP 閾值達到2 倍GPD時，該方案具有經(jīng)濟性的概率達到97.2%，但存在以下局限性。1）本研究模型所采用的臨床參數(shù)均來自臨床試驗或文獻報道，與真實世界數(shù)據(jù)可能存在偏差；且采用的轉(zhuǎn)移概率研究來自2005 年發(fā)表的文獻，可能隨著時間的推移存在偏差。2）本研究中僅納入直接醫(yī)療成本，未考慮由于疾病給患者、家庭、社會帶來勞動力損失等間接成本，存在低估患者成本的可能性。3）本研究中所采用的效用數(shù)據(jù)基于一項國外臨床試驗，由于存在地區(qū)、種族、文化的差異，可能與我國的效用數(shù)據(jù)存在一定差異。

綜上所述，降價后的ADA+MTX 方案較MTX 方案治療RA 具有經(jīng)濟性，為可接受方案。期待隨著臨床使用的增多，能盡快開展該類藥物真實世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟學(xué)研究，從而為臨床合理用藥提供新依據(jù)，同時為醫(yī)保等相關(guān)部門政策的制訂提供參考。