子宮內(nèi)膜息肉復發(fā)風險預測模型的建立和驗證

屈海蓉,張心愿,張洪煒,趙福英,包生武,陳 莉

子宮內(nèi)膜息肉(EP)屬于婦科正常病癥,好發(fā)于30～60歲婦女,高峰年齡為五十歲左右[1]。子宮內(nèi)膜息肉是一類因為局灶性子宮內(nèi)膜增殖造成的良性病灶,主要臨床表現(xiàn)為不定期陰道出血、月經(jīng)異常(月經(jīng)量及月經(jīng)期改變)及貧血癥狀,可誘發(fā)子宮內(nèi)膜容受性不足等,阻礙精子運送,限制受精卵著床,進而引發(fā)不孕,危及到了女性生命身體健康及生活[2-3]。隨檢查手段完善,EP發(fā)病率逐年增高,據(jù)報道該疾病發(fā)病率在育齡期婦女中高達25%[4]。有關資料證實,EP在原發(fā)性不孕癥婦女中的發(fā)病率為3.8%～38.5%,在繼發(fā)性不孕癥婦女中的發(fā)病率為1.8%～17.0%[5]。隨著宮腔鏡技術的不斷發(fā)展,目前對EP的治療可實現(xiàn)直視下手術,明顯減輕對周邊組織損傷情況,但隨臨床應用增多,臨床工作者發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下實施手術操作仍具有一定復發(fā)率[6]。有文獻報道[7],EP術后復發(fā)率高達13.3%,在很大程度上影響了患者治療及預后情況。本研究分析術后3個月來院復查患者一般資料及可能影響復發(fā)風險相關實驗室指標,并實施術后復發(fā)風險預測模型構建及驗證,進一步分析EP患者術后復發(fā)相關危險因素,旨在為臨床制定EP術后預防復發(fā)方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:回顧性分析2020年5月至2022年5月在銀川市婦幼保健院婦科收治的150例子宮內(nèi)膜息肉患者,并依據(jù)術后是否復發(fā)將其分為復發(fā)組(22例)和非復發(fā)組(128例)。

1.1.1 EP的檢查標準:①符合國家《子宮內(nèi)膜息肉診治中國專家共識》[8]的診斷要求,存在不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)淋漓不凈、月經(jīng)多或不孕等癥狀;②B超檢測宮腔存在異常高回聲區(qū);③宮腔鏡檢測子宮內(nèi)膜表層有明顯圓錐形或卵圓型贅存在,表層有毛細血管,可為單發(fā)或多發(fā)[9];④術后組織病理學診斷為EP。

1.1.2 納入標準:①術前一般生化檢查、宮頸防癌細胞學檢查結果顯示均健康;②子宮雙側附著無異樣;③均滿足術后指征;④均進行術后3個月隨訪;⑤對該項研究中使用藥物耐受。

1.1.3 排除標準:①有心臟、肝功能、腎臟、肺部、造血血液系統(tǒng)的嚴重疾患,不能耐受術后處理;②過敏體質(zhì);③惡性腫瘤;④身體或內(nèi)外生殖器官器質(zhì)性病變所致的子宮反常大出血;⑤凝血功能不全。此課題已通過本院倫理委員會許可,所有患者均同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(TCRP)治療:手術之前,患者須完成相關檢查,于其經(jīng)血干凈后3～7 d開始診治,并協(xié)助患者取截石位,對宮頸、陰道以及女性外生殖器部位實行常規(guī)消毒,并鉗夾宮頸。在手術前先利用探頭檢測其宮腔內(nèi)深度,由擴宮棒逐步擴大宮頸,并置入宮腔鏡,使用生理氯化鉀水溶液進行膨宮,以80～120 mmHg加壓,檢測息肉的具體位置、程度、數(shù)量和形狀等情況,利用環(huán)形電極將息肉基底切斷,同時進行電凝止血,切下的病變組織應立即送病理科,由病理科醫(yī)生予以進一步檢查。

1.2.2 宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(微型剪)治療:完善常規(guī)手術前檢查及準備,完成后置入宮腔鏡,應用生理氯化鈉溶液進行膨宮,以80～120 mmHg加壓,在息肉根蒂部應用微量剪刀全部剪除息肉以確定切緣處是否為陰性腫瘤,進行宮腔內(nèi)檢測,確定并全部去除息肉。

1.2.3 宮腔鏡下診刮術(HC)治療:完善常規(guī)手術前檢查及準備,完成后置入宮腔鏡以檢測子宮內(nèi)膜息肉具體位置、程度和數(shù)量變化的情況,選擇合適刮匙刮除息肉;已刮除息肉取出后送病理科進行檢驗,在宮腔鏡下可證實息肉已全部刮除完畢。

1.3 觀察指標

1.3.1 基本信息:包括性別、病程、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)時間、絕經(jīng)、身體質(zhì)量指標(BMI)以及既往子宮腔內(nèi)的手術病史。

1.3.2 疾病史:包括急性高血壓(DM)史、急性高血壓(EH)史、多囊卵巢綜合征(PCOS)史、慢性子宮內(nèi)膜炎(CE)史、子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)史、代謝綜合征(MS)史、異常子宮出血(AUB)史、盆腔炎性疾病(PID)史、子宮腺肌病(AM)史及子宮肌瘤(MU)的病史。

1.3.3 手術方法:包括宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術、宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉的微型剪技術以及宮腔鏡下診刮技術。

1.3.4 檢查手術中情況:包括手術日期、出血量、息肉程度和息肉種類。

1.3.5 術后服藥狀況:包括未用藥、口服避孕藥或置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂環(huán))。

1.3.6 實驗室組織檢查指標:包含高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FPG)、低血紅蛋白(HGB)、膽固醇(CHOL)、雌二醇(E2)及孕酮(P)水平。

2 結果

2.1 EP患者術后復發(fā)相關危險因素單因素分析:復發(fā)組患者年齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、絕經(jīng)、體質(zhì)量指數(shù)、既往子宮腔相關手術史、糖尿病史、高血壓史、息肉類型、雌二醇(E2)及手術時間高于非復發(fā)組,術后用藥低于非復發(fā)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 EP患者術后復發(fā)相關危險因素單因素分析

2.2 EP患者術后復發(fā)相關危險因素多因素logistic回歸分析:以EP患者術后復發(fā)作為因變量,以年齡(實測值)、孕次(實測值)、流產(chǎn)次數(shù)(實測值)、絕經(jīng)(“否”賦值0,“是”賦值1)、體質(zhì)量指數(shù)(實測值)、既往子宮腔相關手術史(“否”賦值0,“是”賦值1)、糖尿病史(“否”賦值0,“是”賦值1)、高血壓史(“否”賦值0,“是”賦值1)、手術時間(實測值)、息肉類型(“多發(fā)”賦值0,“單發(fā)”賦值1)、術后用藥情況(“未用藥”賦值0,“口服避孕藥”賦值1,“放置曼月樂環(huán)”賦值2)、雌二醇(實測值)作為自變量,實施logistic回歸分析,最終結果顯示年齡、既往子宮腔相關手術史、雌二醇、息肉類型及術后用藥情況為導致EP患者術后復發(fā)的主要因素,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);其中年齡越高,雌二醇水平越高、息肉數(shù)量越多及術后未用藥患者術后復發(fā)風險越高,見表2。

表2 EP患者術后復發(fā)相關危險因素多因素logistic回歸分析

2.3 構建復發(fā)風險列線圖模型并進行驗證:利用Bootstrap內(nèi)部的檢驗法對恢復危險性列線圖模式展開了檢測,。結果表明,Bias-corrected和Ideal的契合程度較高,表明了本列線圖模式統(tǒng)一性較好;計算結果給出的C-index指數(shù)為0.845(95%CI:0.817～0.958),證明本研究所建立的復發(fā)危險性列線圖模式分辨度較高。而決策曲線分析結論也證明,當EP患者的術后復發(fā)概率高風險閾值為0.001～0.818時,使用該列線圖預測模型產(chǎn)生了理想收益。復發(fā)風險列線圖模型的ROC曲線AUC為0.914(95%CI:0.762～0.954),截斷值為0.696,表明復發(fā)風險列線圖模型預測價值高。另選取2020年5月至2022年5月在銀川市婦幼保健院收治的150例接受手術治療的EP患者進行模型驗證,得出模型預測EP患者術后復發(fā)的敏感度為85.45%(47/55),特異度為90.53%(86/95),準確率為88.67%(133/150),見表3。

表3 模型預測結果與實際結果

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉屬于婦科最常見的子宮內(nèi)膜良性病變,是有大量子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和毛細血管所形成的良性結節(jié)性病變,通常突出在子宮內(nèi)膜表層,可出現(xiàn)在所有年齡段婦女,并存在一定的致癌危險性[11]。目前,臨床尚無法充分闡明EP發(fā)生的誘因,考慮與人體內(nèi)分泌紊亂、內(nèi)膜慢性炎性增生因素存在一定相關性,同時雌激素增加在EP發(fā)生進程中起主要作用[12-13]。臨床常采取藥物保守治療,見效慢,老年人長時間使用藥品可能誘發(fā)機體內(nèi)分泌異常,且針對重癥者療效欠佳,故手術是治療該病癥較好的選擇[14]。既往臨床上使用刮勺或息肉鉗摘除,但術后容易引起病毒感染并危害預后。宮腔鏡切除術根治子宮內(nèi)膜息肉的相對優(yōu)勢在于傷口面積較小,且不需進行手術切割,但術后復發(fā)率較高,危害患者的生命質(zhì)量[15]。因此,臨床亟需探尋EP術后復發(fā)相關危險因素,實施早期篩查,提前對高?；颊邔嵤└深A性措施,有助于降低EP患者術后復發(fā)發(fā)生風險,改善其生命質(zhì)量。

既往觀點認為,子宮內(nèi)膜息肉是一種由于子宮內(nèi)膜反復長期受到機械性刺激,促進炎癥因子及血管形成相關因子[16],從而使內(nèi)膜反應性增生而發(fā)生的炎癥性疾病。本次研究結果顯示,復發(fā)組患者年齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、絕經(jīng)、體質(zhì)量指數(shù)、既往子宮腔相關手術史、糖尿病史、高血壓史、多發(fā)息肉、E2及手術時間高于非復發(fā)組,術后給予藥物預防復發(fā)的患者復發(fā)率低于未使用藥物患者組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),與羅祥力等[17]研究結果類似,提示年齡、孕次及既往子宮腔相關手術史等因素可科學評估EP患者術后復發(fā)的危險因素。分析原因為以下幾點。①從病因學角度來說,子宮內(nèi)膜局灶性增生發(fā)展成為息肉,長期低雌激素環(huán)境與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生和復發(fā)具有一定的相關性,因此術后應用藥物治療能顯著降低EP復發(fā)率。②機體內(nèi)雌二醇水平過高導致局部子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性增加,進而使增生期的子宮內(nèi)膜快速生長,促進子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生及復發(fā)。③體質(zhì)量指數(shù)增加,子宮腔體積會減小,宮腔感染、宮腔粘連的發(fā)生率會增加,而且隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加,患者局部脂肪含量明顯增加,加大了對于正常宮腔組織的壓迫作用,EP復發(fā)風險增加。④隨年齡升高,機體出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂及各項激素水平的波動,子宮內(nèi)膜收到波動激素的影響,增加了息肉復發(fā)風險。⑤有并發(fā)糖尿病與高血壓或既往存在子宮腔相關手術史者,由于子宮內(nèi)膜炎癥破壞等因素,引起患者子宮內(nèi)膜上存在大量炎癥破壞病灶,從而增加了誘發(fā)性EP的復發(fā)機會。⑥多次妊娠、多次流產(chǎn)以及多發(fā)性子宮內(nèi)膜息肉使子宮內(nèi)膜厚度發(fā)生變化,加大了EP復發(fā)的風險。同時多因素回歸分析方法結果也表明,性別、既往子宮腔內(nèi)相關的手術病史、E2、息肉種類和術后用藥狀況都是引起EP患者術后恢復困難的主要原因,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),這與曾薇薇等[18]的研究結果一致。

基于多因素logistic回歸分析結果可知,多種不同因素都會增加EP患者術后復發(fā)的風險。本研究運用各種影響因素變量與常量的回歸系數(shù)建立復發(fā)風險列線圖模型,發(fā)現(xiàn)該模型具有較高敏感度與特異度。本次研究結果顯示,經(jīng)Bootstrap內(nèi)部驗證法檢驗,預測值與實測值基本一致,表明預測模型一致性良好;計算得出C-index指數(shù)為0.845(95%CI:0.817～0.958),具有良好的區(qū)分度;復發(fā)風險列線圖模型的ROC曲線AUC為0.914(95%CI:0.762～0.954),表明復發(fā)風險列線圖模型預測價值高;經(jīng)驗證得出該風險列線圖模型敏感度為85.45%、特異度為90.53%、準確率為88.67%。與Wersall等[19]、Parpinel等[20]研究結果類似,提示基于多因素logistic回歸分析結果構建的EP患者術后復發(fā)風險的列線圖模型能提高EP患者術后復發(fā)風險預測效能,為臨床早發(fā)現(xiàn)、早預防高?；颊咛峁┲笇?亦能反映臨床變量組學數(shù)據(jù)模型預測效果具有一定實用價值。

綜上所述,年紀較大、存在子宮腔內(nèi)相關的手術病史、雌二醇含量過高、多發(fā)性息肉以及術后不應用藥物預防復發(fā)均是EP患者的術后復發(fā)獨立風險因素。根據(jù)影響因素的復發(fā)風險列線圖模型可以預估EP患者術后復發(fā)概率,此模型具備很強的臨床指導意義。