口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤臨床應(yīng)用新進展

陳遠征 陳昱岐 白南

[摘要]嬰幼兒血管瘤是最常見的兒童體表軟組織良性腫瘤，發(fā)病率高、危害大，早期快速增生會造成嚴重的外觀畸形及器官發(fā)育障礙。普萘洛爾已經(jīng)成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物，但是在臨床應(yīng)用研究中諸多方面存在差異，甚至是爭議。為了促進其合理應(yīng)用及明確需要進一步研究方向，本文就普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的治療劑量、給藥次數(shù)、藥物的不良反應(yīng)及影響血管瘤復發(fā)的因素等內(nèi)容進行綜述。

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；治療劑量；給藥次數(shù)；不良反應(yīng)；復發(fā)

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）11-0189-05

New Progress in Clinical Application of Oral Propranolol in the Treatment of Infantile Hemangioma

CHEN Yuanzheng1，2，CHEN Yuqi3，BAI Nan4

（1.Department of Burns and Plastic Surgery，Emergency General Hospital of the Ministry of Emergency Management，Beijing 100028，China; 2.Department of Burn and Plastic Surgery，Linyi People's Hospital，Linyi 276000，Shandong，China; 3.Jinan Foreign Language School，Jinan 250108，Shandong，China; 4.Department of Aesthetic Plastic Surgery，Linyi People's Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Infantile hemangioma is the most common benign tumor of soft tissue in children. It has a high incidence rate and great harm. Early rapid proliferation can cause serious appearance deformity and organ development disorders. Propranolol has become the first-line drug for the treatment of infantile hemangioma， but there are differences and even disputes in many aspects of clinical application researches. In order to promote its rational application and clarify the direction of further researches， the treatment dose， administration times ，the adverse reactions of drugs and the factors of affecting the recurrence of hemangioma were reviewed.

Key words： infantile hemangioma; propranolol; therapeutic dose; administration times; adverse reaction; recurrence

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是兒童最常見的體表軟組織良性腫瘤，在嬰幼兒中的發(fā)病率高達5%[1]，在早產(chǎn)兒發(fā)病率中甚至高達30%[2]。IH好發(fā)于頭面部，有文獻報道可占全身的75.4%[3]。85%～90%的嬰兒血管瘤（IH）最終會自發(fā)消退，但10%～15%的病例中，累及眼、耳、口、鼻和肛周等部位，導致毀容和嚴重的并發(fā)癥，因此，嬰幼兒血管瘤需要積極的治療[2，4]。IH的治療方式包括藥物治療、激光治療和手術(shù)等[5]，自從2008年普萘洛爾用于治療IH以來，目前普萘洛爾已成為非手術(shù)治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物[5-6]，但仍屬于超說明書用藥。并且在諸多方面存在差異，甚至是爭議，為促進其臨床合理應(yīng)用及進一步研究，現(xiàn)綜述如下。

1? 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的治療劑量

普萘洛爾已經(jīng)在兒科患者中使用了幾十年，并且主要是超說明書用藥，在嬰幼兒中，它主要用于心臟疾病和甲狀腺功能亢進的治療，劑量為6～8 mg/kg/d[1]。普萘洛爾的安全范圍非常大，攝入治療劑量的2～3倍才有可能危及患者的生命[7]。2004年，文獻報道40年的隨訪研究證實了普萘洛爾在6歲以內(nèi)嬰幼兒中應(yīng)用的安全性，到目前為止，沒有由β受體阻滯劑直接導致的死亡或者嚴重心血管疾病[8]。正因為普萘洛爾50多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗及治療嬰幼兒血管瘤良好的臨床效果，更因為其較少的不良反應(yīng)，罕見的嚴重不良反應(yīng)，被廣泛應(yīng)用，替代激素成為治療嬰幼兒血管瘤的一線用藥。但是到目前為止在治療劑量方面未達成一致意見。

1.1 目前推薦的治療劑量：普萘洛爾自2008年用來治療嬰幼兒血管瘤以來，一般劑量為1～3 mg/kg/d，而2 mg/kg/d被作為一個中間劑量。英國指南建議維持劑量為2 mg/kg/d，必要時最大劑量為3 mg/kg/d[4]。美國最新指南建議，除非有合并癥或副作用，需要更低的劑量，否則普萘洛爾的劑量應(yīng)為2～3 mg/kg/d[1]。但至今缺少2.0 mg/kg/d和3.0 mg/kg/d的對比研究，只是根據(jù)文獻報道兩種劑量的給藥方法已經(jīng)證明有效性和安全性。黃種人對普萘洛爾更加敏感[9]，完全遵照執(zhí)行歐美標準并不現(xiàn)實。為規(guī)范普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應(yīng)用，避免過度治療或治療不足，減少并發(fā)癥的發(fā)生，國內(nèi)多名不同專業(yè)從事嬰幼兒血管瘤診治的知名專家推薦劑量為1.0～1.5 mg/（kg·d），最大劑量不超過2.0 mg/（kg·d）[10]。針對中國大陸口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤應(yīng)用劑量的一項最新調(diào)查顯示：25.93%、60.49%、4.94%受訪醫(yī)生分別使用1、2、3 mg/kg/d[11]。

1.2 治療劑量與療效：近來有Ｍeta分析表明[12]，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的優(yōu)選劑量至少為2 mg/kg/d。有學者[13]的研究應(yīng)用2 mg/kg/d的劑量有效率為75%，高于另一項研究應(yīng)用1～1.5 mg/kg/d的劑量的有效率（67%），并認為高劑量普萘洛爾療效優(yōu)于低劑量。Prasad A等[14]通過一項前瞻性研究認為口服低劑量1～1.5 mg/kg/d治療嬰兒血管瘤是有效的，1歲以內(nèi)開始接受治療的患兒有效率高達93%，那些對低劑量沒有最初反應(yīng)的患兒，即使用高劑量（3～4 mg/kg/d）也沒有療效。Chang L等[15]在一項治療劑量為2 mg/kg/d包括479例患兒的研究中報道其有效率高達99%，且在文中提到Phillips RJ等[16]應(yīng)用低劑量（1 mg/kg/d）普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效率僅80%。通過復習文獻對比發(fā)現(xiàn)這很可能是“有效率”的判斷標準不同造成的，在有效率高達99%的文獻報道中有效的判斷標準是單以血管瘤體積縮小為指標，縮小1%以上即為有效。而Phillips的判斷“有效標準”是以血管瘤大小和色澤的消退為指標，大于30%才判定為有效。一項多中心臨床研究應(yīng)用2 mg/kg/d 的劑量治療嬰幼兒血管瘤，治療6個月后的治愈率為82.1%，之前的一項臨床試驗應(yīng)用3 mg/kg/d的劑量，6個月之后的治愈率為60%，而這可能是由于不同的納入標準、療效判定標準和隨訪時間等造成的[17]。因此，在同一實驗中對不同劑量的療效進行比較顯得尤為重要和有意義。肖洋等[18]將135例IH患兒分為A組（1 mg/kg/d組）、B組（2 mg/kg/d組）及C組（3 mg/kg/d組）進行臨床觀察治療，結(jié)果2 mg/kg/d及3 mg/kg/d療效均優(yōu)于1 mg/kg/d，但是2 mg/kg/d及3 mg/kg/d療效未見明顯差別。陳遠征等[19]就不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤進行了單中心的前瞻性研究，結(jié)果顯示，低劑量普萘洛爾（1 mg/kg/d）與高劑量（2 mg/kg/d）在療效方面沒有差異，但低劑量組治愈嬰幼兒血管瘤需要更長的治療時間。

1.3 治療劑量與不良反應(yīng)：Buckmiller L等[20]認為不良反應(yīng)在普萘洛爾劑量大于２mg/kg/d時出現(xiàn)。劑量的增加，療效增加的同時是否意味著不良反應(yīng)的增加呢？鐘淑霞等[21]應(yīng)用兩倍于國內(nèi)推薦劑量即４mg/kg/d作為治療劑量治療98例患兒，治療前后血糖、肝功能、腎功能和甲狀腺功能均無明顯變化；在服用普萘洛爾過程中有５例患兒出現(xiàn)心率下降，但均在正常范圍內(nèi)，且患兒無明顯不適表現(xiàn)；偶有患兒出現(xiàn)嗜睡、腹瀉和食欲不振等現(xiàn)象，可自行緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖和哮喘等明顯不良反應(yīng)；有２例患兒出現(xiàn)抽搐，給予對癥處理后均恢復正常，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。但肖洋等[18]研究表明，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療隨著劑量加大，有效率逐步提高的同時相關(guān)不良反應(yīng)率也上升，選用2 mg/kg/d治療嬰幼兒血管瘤能在保證治療效果的情況下減少不良反應(yīng)的發(fā)生。所以，在臨床實際應(yīng)用中為了減輕不良反應(yīng)，往往通過減量的方式緩解或者消除不良反應(yīng)，同時也保證了臨床療效。湯陳璐等[22]建議在新生兒期治療，減量口服以減少對身高和體重的不良影響。Hermans DJ等[23]應(yīng)用大劑量治療174例患兒，其中15例因呼吸系統(tǒng)癥狀、低血壓、睡眠障礙等不良反應(yīng)而降低治療劑量，不良反應(yīng)消失而治療效果不變。在這同一臨床研究中，其推薦常規(guī)劑量為2～2.5 mg/kg/d；如果再發(fā)生低血糖、腎功能不全、心臟病發(fā)病和低血壓風險高的早產(chǎn)兒及新生兒，給予低劑量1～1.5 mg/kg/d；如果存在血管瘤導致的危及生命的并發(fā)癥，如氣道功能障礙，目標劑量上調(diào)至最高3 mg/kg/d[23]。

有研究證實，低劑量普萘洛爾治療嬰兒血管瘤療效好且不良反應(yīng)少，Ren W等[24]應(yīng)用低劑量（1～1.5 mg/kg/d）普萘洛爾治療嬰幼兒頭頸部血管瘤，包括接受過皮質(zhì)類固醇治療沒有作用或副作用嚴重的患兒，經(jīng)過3～10個月治療，沒有嚴重并發(fā)癥，有效率100%。有專家認為有些不良反應(yīng)的發(fā)生與高劑量無明顯相關(guān)性，如低血糖的發(fā)生大部分來源于低劑量治療時，即：1.25～2.0 mg/kg/d[6]；與3 mg/kg/d（8%）組相比，1 mg/kg/d組（18%）躁動的副作用更為常見[14]。這意味著普萘洛爾有些不良反應(yīng)與高劑量無關(guān)。

2? 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的每天用藥次數(shù)

相同的總劑量，給藥次數(shù)不同，是否影響了普萘洛爾藥代動力學，改變血清藥物濃度，改變生物利用度從而影響了治療嬰幼兒血管瘤的療效。大量文獻報道，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，一日劑量有的分3次給藥，有的分2次給藥，還有頓服的。沒有合適的針對嬰幼兒的藥物劑型，患兒服藥困難，服藥次數(shù)的增加意味著增加患兒痛苦，增加父母或者監(jiān)護人負擔。較少的給藥次數(shù)是否安全有效？

2.1 目前推薦的治療次數(shù)：2011年9月，芝加哥會議從保證療效、安全性、用藥方便等方面考慮，建議3次/天，每次用藥時間間隔6 h以上[6]。一份問卷調(diào)查結(jié)果顯示：2次/天的占比38%，3次/天的占比47%，剩下15%是開始3次/天，患兒年齡大于6個月后改為2次/天[6]。最新的一項針對中國大陸醫(yī)生給藥頻率的調(diào)查結(jié)果是：18.52%受訪者1次/天，2次/天占比64.20%，14.81%受訪者3次/天，其他給藥頻率占2.47%。知識層次較高，IH方面有更多的治療經(jīng)驗和更好的能力的三級醫(yī)院醫(yī)生大多每天2次給藥，而大多數(shù)私人執(zhí)業(yè)的醫(yī)生選擇每天1次給藥[11]。英國指南推薦初始劑量及維持劑量均為3次/天給藥，但是在局灶型血管瘤的普萘洛爾治療2～3個月后，給藥頻率可由主診醫(yī)師決定，分為每天2次或3次[4]，文中并未說明調(diào)整用藥頻次的原因及依據(jù)。在一項小樣本的前瞻性研究中，就2 mg/kg/d普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，3次/天給藥與2次/天給藥在有效率、治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標進行初步對比研究，結(jié)果無明顯差異，從目前普萘洛爾無針對嬰幼兒的劑型，且患者為嬰幼兒，年齡小、服藥困難，為減輕其服藥痛苦，減輕患兒父母或者監(jiān)護人護理負擔，推薦用藥次數(shù)為2次/天[25]。然而目前數(shù)據(jù)尚不能從循證醫(yī)學角度推薦2次/天還是3次/天給藥[11，17]。

2.2 給藥次數(shù)與療效及不良反應(yīng)：給藥次數(shù)是頓服，是2次/天還是3次/天，根據(jù)文獻報道各有優(yōu)缺點，而尚無統(tǒng)一意見。張凌等[26]初步研究表明一次頓服較多次服藥效果好，且不會增加并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重程度。付時章等[27]按1.5 mg/kg/d的劑量分2次口服治療56例患兒，在治療過程中部分治療后期瘤體變化不明顯的患者，改為1次/天頓服后，瘤體出現(xiàn)明顯消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳，但3例患者改為1次/天頓服后，有2例出現(xiàn)睡眠及精神狀態(tài)異常，改回每日2次服用后不良反應(yīng)消失，從該報道的幾例患者來看，單次服藥不良反應(yīng)發(fā)生率比分次服藥要高。因此，推測口服普萘洛爾治療血管瘤療效可能與血藥濃度峰值有關(guān)，在相同劑量情況下，單次服用效果可能比分次服用效果更好，但不良反應(yīng)也增加。

一項普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的藥代動力學的建模和給藥方案研究支持使用規(guī)則的2次/天給藥，最好為3次/天給藥，為了避免夜間睡眠障礙的不良反應(yīng)，可以給予不規(guī)則的2次/天給藥，即夜間給藥時間提前[2]。Hogeling M等[28]用2 mg/kg/d分3次的治療方案給藥，治療40例患兒，其中發(fā)生睡眠障礙的4例，通過將口服次數(shù)由3次/天改為2次/天（去除晚間用藥），有2例患兒可以改善。同時認為2次/天的優(yōu)點：用藥方便并且有可能降低夜間低血糖的發(fā)生。每日藥物總量均分為3次，餐后短時間內(nèi)口服，既可減少藥物致血糖的波動，同時維持了每天血藥濃度的相對穩(wěn)定[29]。臨床研究中分3次給藥主要依據(jù)是普萘洛爾的藥物半衰期為3.5～5 h，因而需要每日分3～4次給藥方可保證有效血藥濃度[29]。2次/天給藥，藥物濃度是否波動大，是否影響療效？有的文獻報道3次/天給藥可以減小血壓波動[1，6]。而有的文獻報道2次/天平均血清藥物水平要比3次/天高12%，能起到很好的治療作用，又減少用藥次數(shù)[30]。69例嬰幼兒血管瘤患者，口服普萘洛爾治療，2 mg/kg/d的維持劑量分3次服用，低血糖發(fā)生率為1.4%，低于楊舟等[31]報道的3.3%，可能與將藥物均分3次口服而不是如馬琳等研究分2次口服有關(guān)，單次劑量低于馬琳等研究的劑量。

3? 普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的不良反應(yīng)

普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤安全性方面均優(yōu)于傳統(tǒng)治療金標準—糖皮質(zhì)激素，但仍有不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)普萘洛爾的藥物特點、治療療程及臨床應(yīng)用，將不良反應(yīng)分為近期和遠期不良反應(yīng)。

于魯?shù)萚32]將近期定義為口服普萘洛爾治療期間及停藥6個月之內(nèi)。近期的不良反應(yīng)包括睡眠障礙、四肢發(fā)涼、躁動、低血糖、低血壓、心動過緩、支氣管痙攣、皮疹、胃腸道癥狀等[33]，這些已得到大家的公認。Izadpanah A等[12]通過相關(guān)文獻Meta分析發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥為9.6%。而嚴重不良事件較為罕見，截至2015年只有5項研究報道癥狀性低血壓，4項研究報道低血糖，1項研究報道癥狀性心動過緩[34]。

長期的不良反應(yīng)是指接受普萘洛爾治療血管瘤停藥6個月后發(fā)生的不良反應(yīng)，主要包括：身體發(fā)育（體重、身高），神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育（心理、情緒、智力等）等[34]。在這方面有較大的爭議。湯陳璐等[22]隨訪觀察了116例口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的患者，結(jié)果表明患兒身高、體重均低于正常標準，且治療前期患兒身高及體重低于正常標準值。本研究提示服藥年齡與兒童生長發(fā)育有一定關(guān)系。年齡越小對身高及體重影響越大，因此，建議最好不要在新生兒期治療，考慮延遲進行藥物治療，如果在這一時期瘤體生長迅速，則可以考慮減量口服以減少并發(fā)癥的發(fā)生。劉衛(wèi)平等[35]將146例口服普萘洛爾治療的IH患兒按服藥療程分為服藥1個月組、服藥2個月組和服藥4個月組，結(jié)果顯示，普萘洛爾治療對IH患兒體重、身高發(fā)育有一定的影響，且隨著患兒服藥時間的延長對其生長發(fā)育的影響隨之增大。Hu L等[36]對76例接受過口服普萘洛爾2 mg/kg/d的患兒隨訪至2歲，體重、身高等未受影響。Wang C等[37]使用Gesell發(fā)育量表對適應(yīng)性行為、大動作行為、精細動作行為、語言行為和個人-社交行為5個方面進行評估，結(jié)果表明普萘洛爾對IH患兒精神心理運動的發(fā)育無明顯影響，且與用藥時長無關(guān)。Moyakine AV等[38]評估嬰幼兒時期接受過長達6個月以上普萘洛爾治療的患兒，4歲生長發(fā)育沒有異常；5～7.5歲患兒在智力和記憶力方面和正常兒童沒有差別[39]。

近期不良反應(yīng)可以較低劑量開始，然后逐漸加量至維持劑量的“階梯”用藥方式，來達到利于患兒對藥物的耐受，減少不良反應(yīng)的目的[40]。階梯治療方案得到一致認同并在臨床廣泛應(yīng)用，但是起始劑量、遞增劑量、增加劑量間隔時間尚無統(tǒng)一共識。其遠期不良反應(yīng)如是否影響生長發(fā)育（身高、體重）仍存在爭議，未見是否致呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率增加的相關(guān)研究，因此仍需進一步研究證實。

4? 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤影響復發(fā)的因素

復發(fā)是普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤治愈停藥后經(jīng)常遇到的問題，有些文獻報道停藥后復發(fā)率高達10%～30%[41-43]。血管瘤的復發(fā)會給患兒及父母帶來經(jīng)濟負擔和沉重的精神壓力，對普萘洛爾的療效產(chǎn)生懷疑。

Chang L等[15]推測殘留病灶是復發(fā)的一個重要原因。有研究表明病灶的體積大小和深度是影響復發(fā)的因素[44]，深部血管瘤復發(fā)率是淺表性血管瘤的3.3倍，是混合型血管瘤的2.4倍；9個月齡之前停止治療和18個月齡以后仍需要繼續(xù)治療的患兒復發(fā)率高；其他因素對復發(fā)的影響，如大小、節(jié)段性分布、位置和治療時間不具有統(tǒng)計學意義。有文獻報道，單變量分析結(jié)果提示，不同普萘洛爾口服劑量及首次治療年齡大于或小于8周之間，血管瘤的復發(fā)風險沒有顯著差別；多變量分析結(jié)果表明，而節(jié)段型血管瘤（病變范圍超過1個胚胎體節(jié)）和深部血管瘤是影響復發(fā)的獨立因素，節(jié)段型血管瘤較非節(jié)段型的復發(fā)率升高9倍[45]。另一項研究認為，四肢病變和多部位病變在單因素分析中與復發(fā)顯著相關(guān)；然而，這些關(guān)聯(lián)在多變量模型中不太顯著，這表明在目前的研究中沒有發(fā)現(xiàn)獨立的復發(fā)預(yù)測因子[43]。無論是主動的還是被動的停藥，逐漸遞減的普萘洛爾停藥方案，與突然停藥相比，復發(fā)的發(fā)生率較低[44]。Prasad A等[14]研究發(fā)現(xiàn)治療持續(xù)時間短于6個月或兒童1歲之前停止普萘洛爾治療復發(fā)更常見。但是Nadav P等[43]認為延長治療時間并不能降低停藥后復發(fā)率。研究還發(fā)現(xiàn)不同的治療劑量（1.5～2.5 mg/kg/d）對血管瘤復發(fā)率的影響沒有統(tǒng)計學意義[44]。筆者對1 mg/kg/d和2 mg/kg/d治療劑量的復發(fā)率研究顯示差異無統(tǒng)計學意義，但治療持續(xù)時間有差異，并且具有統(tǒng)計學意義，即2.0 mg/kg/d劑量組治療持續(xù)時間明顯低于1.0 mg/kg/d劑量組[19]。

5? 小結(jié)和展望

口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤已成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。但為了口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤提供最佳治療方案及理論依據(jù)，在治療劑量、給藥次數(shù)方面需要進一步行多中心大樣本前瞻性研究；為了降低復發(fā)率，需要進一步研究與復發(fā)相關(guān)的預(yù)測因子；為了規(guī)范普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應(yīng)用，避免過度治療或治療不足，需要在治療劑量與治療持續(xù)時間、臨床療效、不良反應(yīng)之間尋找理想的平衡點。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤在以上方面的進一步研究，可以為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤達成更廣泛的共識，達成治療指南提供理論依據(jù)。推動普萘洛爾適合嬰幼兒新劑型的研發(fā)及推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]Krowchuk D P，F(xiàn)rieden I J，Mancini A J，et al.Clinical practice guideline for the management of infantile hemangiomas[J].Pediatrics，2019，

143（1）：e20183475.

[2]Del Frari L，Léauté-Labrèze C，Guibaud L，et al.Propranolol pharmacokinetics in infants treated for infantile hemangiomas requiring systemic therapy：Modeling and dosing regimen recommendations[J].Pharmacol Res Perspect，2018，6（3）：e00399.

[3]Yu Z，Cai R，Chang L，et al.Clinical and radiological outcomes of infantile hemangioma treated with oral propranolol： A long-term follow-up study[J].J Dermatol，2019，46（5）：376-382.

[4]Solman L，Glover M，Beattie P E，et al.Oral propranolol in the treatment of proliferating infantile haemangiomas： British Society for Paediatric Dermatology consensus guidelines[J].Br J Dermatol，2018，179（3）：582-589.

[5]Satterfield K R，Chambers C B.Current treatment and management of infantile hemangiomas[J].Surv Ophthalmol，2019，64（5）：608-618.

[6]Drolet B A，F(xiàn)rommelt P C，Chamlin S L，et al.Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma： report of a consensus conference[J].Pediatrics，2013，131（1）：128-140.

[7]Sans V，Ed D L R，Berge J，et al.Propranolol for severe infantile hemangiomas： follow-up report[J].Pediatrics，2009，124（3）：e423-431.

[8]Love J N，Sikka N.Are 1-2 tablets dangerous？ Beta-blocker exposure in toddlers[J].J Emerg Med，2004，26（3）：309-314.

[9]Zhou H H，Koshakji R P，Silberstein D J，et al. Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American whites[J].New England J Med，1989，320（9）：565-570.

[10]鄭家偉，王緒凱，秦中平，等.口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識[J].上?？谇会t(yī)學，2016，25（3）：257-260.

[11]Zhao Z L，Liu C，Wang Q Z，et al.A survey on the application of oral propranolol and atenolol for the management of infantile hemangiomas in mainland China： survey on propranolol atenolol hemangiomas[J].Medicine，2021，100：1（e24146）.

[12]Izadpanah A，Izadpanah A，Kanevsky J，et al.Propranolol versus corticosteroids in the treatment of infantile hemangioma： a systematic review and meta-analysis[J].Plast Reconstr Surg，2013，131（3）：601-613.

[13]Al-Mahdi A H，Al-Sada M A.Assessment of oral propranolol administration for infantile hemangioma in oral and maxillofacial region aided by ultrasonography[J].J Craniofac Surg，2020，31（1）：189-192.

[14]Prasad A，Sinha A K，Kumar B，et al.Individualized dosing of oral propranolol for treatment of infantile hemangioma： a prospective study[J].Pan Afr Med J，2019，32：155.

[15]Chang L，Ye X，Qiu Y，et al.Is propranolol safe and effective for outpatient use for infantile hemangioma？ a prospective study of 679 cases from one center in china[J].Ann Plast Surg，2016，76（5）：559-563.

[16]Phillips R J，Penington A J，Bekhor P S，et al.Use of propranolol for treatment of infantile haemangiomas in an outpatient setting[J].J Paediatr Child Health，2012，48（10）：902-906.

[17]Ji Y，Chen S，Yang K，et al.Efficacy and safety of propranolol vs atenolol in infants with problematic infantile hemangiomas a randomized clinical trial[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2021，147（7）：599-607.

[18]肖洋，陳從柏.口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2017，26（6）：92-95.

[19]陳遠征，白南，李雪晴，等.口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的前瞻性隨機對照研究[J].中華整形外科雜志，2018，34（5）：337-342.

[20]Buckmiller L，Dyamenahalli U，Richter G T.Propranolol for airway hemangiomas： case report of novel treatment[J].Laryngoscope，2009，

119（10）：2051-2054.

[21]鐘淑霞，周俊峰，王園園，等.“階梯治療方案”口服普萘洛爾治療幼兒混合型和深層血管瘤的療效評價[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2017，43（4）：822-825.

[22]湯陳璐，沈衛(wèi)民，崔杰，等.口服普萘洛爾治療血管瘤對兒童生長發(fā)育的影響[J].南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2016，61（1）：117-120.

[23]Hermans D J，Bauland C G，Zweegers J，et al. Propranolol in a case series of 174 patients with complicated infantile haemangioma： indications， safety and future directions[J].Br J Dermatol，2013，168（4）：837-843.

[24]Ren W，Li S，Gao L，et al.Low-dose propranolol for infantile hemangioma of the head and neck： Analysis of 23 consecutive patients[J].Pediatr Int，2017，59（2）：213-217.

[25]陳遠征.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤不同給藥方案療效對比及作用機制研究[D].濟南：山東大學，2017.

[26]張凌，麥華明，鄭家偉.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的作用機制研究進展[J].中國口腔頜面外科雜志，2012，10（4）：342-346.

[27]付時章，黃和平，黃琳玲.口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學，2014，23（17）：1449-1453.

[28]Hogeling M，Adams S，Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas[J].Pediatrics，2011，128（2）：

e259-266.

[29]陶超，劉海金，彭威，等.口服普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤患兒血糖影響的初步研究[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2016，21（3）：138-141.

[30]Streicher J L，Riley E B，Castelo-Soccio L A.Reevaluating the need for electro -cardiograms prior to initiation of treatment with propranolol for infantile Hemangiomas[J].JAMA Pediatr，2016，170（9）：906-907.

[31]楊舟，李麗，徐子剛，等.普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的臨床療效及安全性[J].中華皮膚科雜志，2012，45（7）：466-469.

[32]于魯，李麗，馬琳.口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的近期和遠期安全性[J].中華皮膚科雜志，2019，52（8）：586-589.

[33]Léaute-Labrèze C，Boccara O，Degrugillier-Chopinet C，et al.Safety of oral propranolol for the treatment of infantile hemangioma： a systematic review[J].Pediatrics，2016，138（4）：e20160353.

[34]鄭家偉，張凌，陳正崗.嬰幼兒血管瘤的診斷與治療[J].中國口腔頜面外科雜志，2015，13（4）：289-296.

[35]劉衛(wèi)平.探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤對生長發(fā)育的影響[J].中國醫(yī)療美容，2016，6（11）：54-56.

[36]Hu L，Zhou B，Huang H，et al.Effects of systemic propranolol treatment on physical growth of patients with infantile hemangiomas[J].J Dermatol，2016，43（10）：1160-1166.

[37]Wang C，Wang Q，Xiang B，et al.Effects of propranolol on neurodevelopmental outcomes in patients with infantile he- mangioma：a case-control study[J].Biomed Res Int，2018，2018：5821369.

[38]Moyakine A V，Kerstjens J M，Spillekom-van Koulil S，et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma （IH） is not associated with developmental risk or growth impairment at age 4 years[J].J Am Acad Dermatol，2016，75（1）：59-63.

[39]Gonzalez-Llorente N，Del Olmo-Benito I，Munoz-Ollero N，et al. Study of cognitive function in children treated with propranolol for infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2017，34（5）：554-558.

[40]Smithson S L，Rademaker M，Adams S，et al.Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol[J].Australas J Dermatol，2017，58（2）：155-159.

[41]Léauté-Labrèze C，Harper J I，Hoeger P H.Infantile haemangioma[J].Lancet，2017，390（10089）：85-94.

[42]Wang L，Li S，Gao Q，et al.Oral propranolol therapy in parotid hemangiomas： A retrospective comparison with other infantile hemangiomas[J].Head Neck，2021，43（5）：1553-1562.

[43]Pam N，Kridin K，Khamaysi Z.Propranolol for infantile hemangioma： Evaluating efficacy and predictors of response and rebound growth[J].Dermatol Ther，2021，34（3）：e14936.

[44]Shah S D，Baselga E，Mccuaig C，et al.Rebound growth of infantile hemangiomas after propranolol therapy[J].Pediatrics，2016，137（4）：

e20151754.

[45]黃長瑾，宋維銘.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的研究進展[J].中國美容整形外科雜志，2017，28（12）：768，后插1-后插3頁.

[收稿日期]2022-04-19

本文引用格式：陳遠征，陳昱岐，白南.口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤臨床應(yīng)用新進展[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（11）：189-193.