腦深部電極置入術(shù)治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙1例

王林林 李玉鳳 李旭娟

遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tardive dyskinesia，TD）是由于服用抗精神病藥物特別是丁酰苯類引起的一種嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)，常見的臨床癥狀為舌、下頜以及四肢（但有時(shí)涉及咽、膈肌或軀干肌肉）不自主地痙攣或舞蹈樣運(yùn)動，至少持續(xù)數(shù)周[1]。臨床上常用不自主運(yùn)動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）和錐體外系副反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）來評估該癥狀，評分越高提示癥狀越嚴(yán)重。TD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前相關(guān)生理學(xué)假說主要有多巴胺受體超敏、γ-氨基丁酸分泌不足、氧化應(yīng)激等，其中多巴胺受體超敏認(rèn)為長期使用抗精神病藥阻斷多巴胺D2 受體，可導(dǎo)致該受體合成的代償性上調(diào)，進(jìn)而使得黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能繼發(fā)性升高，體內(nèi)多巴胺及多巴胺受體對多巴胺的敏感性負(fù)反饋增強(qiáng)，最終引起運(yùn)動障礙[2]。目前TD 的治療難度較大，臨床上尚無特效藥物。樹蘭（杭州）醫(yī)院采用腦深部電極置入術(shù)（deep brain stimulation，DBS）治療TD 1 例并取得一定的臨床效果，現(xiàn)將該病例診治經(jīng)過報(bào)道如下。本研究經(jīng)樹蘭（杭州）醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：KY2022061），患者知情同意。

患者男，57 歲。因“心煩、睡眠差5 年，伴右側(cè)肢體不自主抖動3 年”于2020 年8月21 日第2 次至樹蘭（杭州）醫(yī)院就診。患者曾于5 年前因工廠財(cái)務(wù)問題漸生心煩情緒，總是害怕被查，擔(dān)心坐牢，疑心重，睡眠差，當(dāng)時(shí)診斷不詳，予舍曲林片、利培酮片、阿普唑侖片口服治療，服藥后患者情緒好轉(zhuǎn)，疑心消失，夜眠可。3 個(gè)月后自行停藥，生活工作如常人。半年后病情反復(fù)，整天胡思亂想，擔(dān)心警察來抓自己，患者四處求醫(yī)，接受過氟哌噻噸美利曲辛片、帕羅西汀片、利培酮片等藥物治療，但患者服藥不規(guī)律，常服用2～3 個(gè)月好轉(zhuǎn)后自行停藥。3 年前患者無故出現(xiàn)后背脹痛不適，伴右側(cè)肢體麻木、步態(tài)不穩(wěn)、不自主抖動，夜不能臥，嚴(yán)重影響工作、生活；至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎MRI檢查，提示腰椎間盤突出，經(jīng)對癥治療后效果欠佳?；颊咔榫w煩躁，右側(cè)肢體不適加重，整日只能站立，肢體常常不自主扭動，無法控制。期間患者至多家醫(yī)院就診，但效果均不佳。2018 年8 月18 日以脊椎病收住樹蘭（杭州）醫(yī)院骨科，經(jīng)全院會診后考慮軀體形式障礙、脊椎病而轉(zhuǎn)至精神科治療，予文拉法辛膠囊、帕羅西汀片、奧氮平片、丙戊酸鈉片、氯硝西泮片、維生素E、鹽酸異丙嗪注射液等藥物治療，住院1 個(gè)月后患者情緒好轉(zhuǎn)出院。出院后患者右側(cè)肢體不自主運(yùn)動未緩解，又至上海藍(lán)十字腦科醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院等多家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、骨科就診，考慮為神經(jīng)系統(tǒng)病變（未見詳細(xì)病歷），予營養(yǎng)神經(jīng)、肌肉松弛、止痛等對癥處理，但效果欠佳。2020 年6月18 日至7 月28 日在上海藍(lán)十字腦科醫(yī)院住院，診斷為不寧腿綜合征、腔隙性腦梗死、高血壓、混合性焦慮抑郁障礙，予文拉法辛膠囊、多巴絲肼片、鹽酸普拉克索片口服治療，服藥后患者自覺癥狀無明顯緩解，遂至樹蘭（杭州）醫(yī)院就診。

患者自覺后背部有“火燒”感，整個(gè)身體不自主扭動，坐臥難安，情緒焦慮，睡眠差，有消極言行，記憶力可，認(rèn)知功能正常。本次入院查體：體溫36.7 ℃，呼吸頻率19 次/min，脈搏107 次/min，血壓145/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；意識清，自主體位，交流可，查體欠合作；全身皮膚無黃染；心肺聽診無殊；腹部平軟，無壓痛反跳痛；脊柱輕度左側(cè)彎，步態(tài)跛行；右側(cè)上下肢肌張力增高；雙下肢無水腫，巴氏征陰性。輔助檢查：2020 年6 月29 日上海藍(lán)十字腦科醫(yī)院行頭顱MRI+MRA 檢查提示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)散在腔隙性梗死灶，左側(cè)基底核區(qū)中量陳舊血管病變軟化灶，左側(cè)大腦后動脈P2段及以上顯影較淺，局灶性可疑狹窄；6月30 日腰椎MRI 檢查提示腰椎骨質(zhì)增生。8月21日（術(shù)前1周）AIMS評分23分，RSESE 評分17 分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分23分，漢密爾頓抑郁量表（24 條目版）（Hamilton depression scale-24 items，HAMD24）評分25 分。入院后眼科會診雙眼角膜未見KF 環(huán)，基本排除舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃?、帕金森等神?jīng)疾病，結(jié)合患者病史及目前檢查治療情況，考慮為長期服用精神藥物引起的錐體外系反應(yīng)——TD，建議行DBS。8月28日先在病房局麻下安裝Lekcell 腦立體定向框架并行CT 檢查，導(dǎo)入surgiplan 系統(tǒng)，融合頭顱MRI 1.5，并計(jì)算雙側(cè)丘腦底核（靶點(diǎn)坐標(biāo)，左側(cè)：X=111，Y=86，Z=108+1，ARC107，RING62；右側(cè)：X=83，Y=87，Z=109，ARC68，RING62。后入手術(shù)室，全麻插管，取平臥位，頭抬高10°，消毒鋪巾，根據(jù)靶點(diǎn)取右側(cè)切口，切開皮膚5 cm ，鉆顱，切開硬腦膜生物膠封閉，以防腦脊液流失，將電極（蘇州景昱）置入靶點(diǎn)坐標(biāo)處，縫合皮膚；同法置入左側(cè)電極，縫合皮膚，外接臨時(shí)延長線及臨時(shí)外接電池。手術(shù)過程順利，術(shù)后未發(fā)生出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，無頭暈、頭痛等不適，無明顯發(fā)熱和排異反應(yīng)。術(shù)后第1 天患者自覺后枕部疼痛，疼痛數(shù)字評分3 分，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)；術(shù)后第2 天患者能在病室活動、走廊散步，第3 天能與家人外出吃飯，效果滿意。術(shù)后1 周復(fù)查顱腦MRI 定位見圖1。9 月3 日將腦深部電極更換為永久起搏器。術(shù)后2周患者基本能正常行走，AIMS評分11 分，AIMS 減分率為52%；RSESE評分4 分，RSESE 減分率為76%；情緒明顯改善，HAMA 評分7 分，HAMA 減分率為70%；HAMD24評分10 分，HAMD24減分率為60%。遂逐漸停用度洛西汀膠囊、阿戈美拉汀和奧氮平，以氯硝西泮片0.5 mg/次、每晚1 次口服改善夜眠。術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查，患者步行時(shí)雙臂搖擺減少，右側(cè)肩部及肢體輕度抵抗，能正常工作和生活。術(shù)后2 年隨訪，患者表示情緒較穩(wěn)定，無明顯肢體不適。DBS 治療前后各量表評分變化，見表1。

圖1 患者腦深部電極置入術(shù)后頭顱MRI 檢查所見

表1 DBS 治療前后各量表評分變化（分）

討論錐體外系反應(yīng)是抗精神病藥物治療過程中最常見的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森病綜合征、TD 等[3]，其中TD 是最嚴(yán)重也是臨床處理最為棘手的一種。使用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者中，TD患病率較高，但治愈率卻很低。氟奮乃靜、三氟拉嗪和氟哌利多醇等含氟元素在第一代抗精神病藥物中較為常見，長期服用抗抑郁藥、抗帕金森病藥、抗癲癇藥或抗組胺藥也會引起TD[4]，短則3～6個(gè)月可出現(xiàn)，最長者可于13年后出現(xiàn)。TD多發(fā)生于老年患者，且伴有腦器質(zhì)性病變者居多。本例患者57 歲，結(jié)合既往病史，患者長期服用多種抗精神病藥、抗抑郁藥，故考慮該患者為抗精神病藥物所致的錐體外系反應(yīng)——TD。但是由于患者服藥不規(guī)律，擅自增減藥物，常常多種藥物混合使用，臨床上難以區(qū)分是具體哪種藥物導(dǎo)致的TD。

目前臨床上發(fā)現(xiàn)TD 則予立即停藥處理，并采用藥物治療。既往常應(yīng)用多巴胺拮抗劑、維生素E、γ-氨基丁酸能藥、擬膽堿藥物進(jìn)行治療。本例患者經(jīng)藥物治療和物理治療后，療效欠佳，每日需使用鎮(zhèn)靜劑方能躺下睡3～4 h，白天情緒低落，有消極言行。請神經(jīng)外科會診，考慮該患者的TD 目前暫無有效藥物治療，建議行DBS。近年來DBS 已成為治療難治性肌張力障礙的外科手術(shù)方法之一。它是利用腦立體定向手術(shù)在腦內(nèi)某一個(gè)特殊的位置植入電極，通過高頻電刺激抑制異常電活動的神經(jīng)元，從而發(fā)揮治療的作用。靶點(diǎn)選擇是手術(shù)治療的重要一環(huán)，位于基底核環(huán)路的丘腦底核、蒼白球內(nèi)側(cè)核是最常用的靶點(diǎn)。丘腦底核DBS 能有效減少多巴胺能藥物用量[5-7]。由于肌張力障礙患者同時(shí)存在丘腦底核異常神經(jīng)元活動和放電，當(dāng)出現(xiàn)丘腦底核血腫后可導(dǎo)致嚴(yán)重運(yùn)動失調(diào)和偏身投擲運(yùn)動，這證明丘腦底核在運(yùn)動障礙的病理生理機(jī)制中起重要作用。另有研究表明，蒼白球內(nèi)側(cè)核DBS 治療原發(fā)性頸部肌張力障礙的臨床療效顯著[8-9]。趙明明等[10]研究表明，雙側(cè)丘腦底核DBS 治療原發(fā)性頸部肌張力障礙安全、有效，且活動型和緊張型肌張力障礙患者均可獲益。楊振宇等[11]嘗試丘腦底核DBS 治療肌張力障礙患者3 例，均取得良好療效。筆者所在團(tuán)隊(duì)曾于2020年收治肝豆?fàn)詈俗冃曰颊? 例，以丘腦底核作為腦深部電刺激靶點(diǎn)行DBS 治療，開機(jī)后即停用抗帕金森病藥，術(shù)后患者恢復(fù)快且無明顯不良反應(yīng)，抑郁情緒也明顯改善；這一結(jié)果顯示DBS 能快速、有效地改善患者肌張力障礙和精神癥狀[12]。研究表明，DBS 不僅對帕金森病有良好的療效，還對強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性厭食、難治性抑郁癥等精神疾病也有一定的療效[13-14]。本例患者DBS 術(shù)后未發(fā)生出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；術(shù)后1 周站立正常，行走如常人；術(shù)后2 周各量表減分率均＞50%，遂停用鎮(zhèn)靜藥物；術(shù)后6 個(gè)月患者肢體基本恢復(fù)正常；術(shù)后2 年能正常工作、生活，情緒無明顯焦慮、抑郁。

綜上所述，DBS 可改善TD 患者的不自主運(yùn)動癥狀，為此類患者提供了一種新的治療思路，但在治療過程中可能會面臨靶點(diǎn)選擇和精準(zhǔn)定位等難點(diǎn)，其遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步研究明確。