轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列癌藥物治療進(jìn)展

劉偉華 馬琪

WTO 國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球前列腺癌發(fā)病例數(shù)約為141.4 萬(wàn)例，死亡例數(shù)約為37.5 萬(wàn)例[1]。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要階段，對(duì)于初診患者，一般采取雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）。然而，單獨(dú)ADT 治療、ADT 聯(lián)合比卡魯胺等第一代雄激素阻斷藥物治療等傳統(tǒng)方法不足以達(dá)到有效改善mHSPC 患者生存和提高生活質(zhì)量的目的。近年來(lái)隨著對(duì)mHSPC 認(rèn)識(shí)的不斷深入，治療理念的不斷轉(zhuǎn)變，以及各類新型內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)，mHSPC 的臨床療效得到大大提高。本文主要從ADT 聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療、ADT 聯(lián)合多西他賽化療、三聯(lián)治療方案、藥物聯(lián)合局部治療、mHSPC 治療中的爭(zhēng)議等方面展開(kāi)，就mHSPC 藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1 ADT 聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療

1.1 ADT 聯(lián)合阿比特龍治療 阿比特龍是一種雄激素合成抑制劑，可特異性抑制CYP17 酶的活性，而CYP17 酶是雄激素合成途徑中的關(guān)鍵酶，抑制CYP17酶活性能夠阻斷來(lái)自睪丸、腎上腺和腫瘤細(xì)胞自身合成的雄激素，從而達(dá)到抑制疾病進(jìn)展的目的。LATTTUDE 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1 199 例患者按1∶1 隨機(jī)分配至ADT+AAP（醋酸阿比特龍+潑尼松）組和ADT+安慰劑組，并根據(jù)內(nèi)臟疾病狀態(tài)和ECOG 評(píng)分進(jìn)行分層，主要研究終點(diǎn)為總生存期[2-3]。該研究中位隨訪時(shí)間為51.8 個(gè)月，ADT+AAP 組的中位總生存期為53.3 個(gè)月，明顯長(zhǎng)于ADT+安慰劑組的36.5 個(gè)月（P＜0.05），同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（P＜0.05）；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低鉀血癥，其中最常見(jiàn)的3～4 級(jí)不良反應(yīng)為高血壓。上述結(jié)果提示對(duì)于新診斷的高危mHSPC 患者，ADT+AAP 治療可明顯延長(zhǎng)總生存期，且安全性可控。

STAMPEDE 研究主要比較ADT+AAP 與單獨(dú)ADT治療局部晚期或mHSPC 的療效及安全性[4]。該研究共納入1 917 例患者（其中52%存在轉(zhuǎn)移性疾?。S機(jī)分為ADT+AAP 組和ADT 單獨(dú)治療組，中位隨訪時(shí)間為40 個(gè)月，結(jié)果顯示兩組患者3 年總體生存率分別為83%和76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步分析表明，無(wú)論是按照LATTTUDE 研究確立的“高?！边€是“低?！鼻傲邢侔?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層，或者是按照CHAARTED 研究確立的“高瘤負(fù)荷”還是“低瘤負(fù)荷”前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層[5]，ADT+AAP 治療均能帶來(lái)治療獲益。上述研究提示ADT聯(lián)合阿比特龍治療mHSPC，均能明顯降低患者死亡率，改善患者預(yù)后，可成為mHSPC 的一線治療方案。

1.2 ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療 TITAN 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估與ADT 單藥治療比較，ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療能否延長(zhǎng)mHSPC 患者的總生存期[6]。該研究共納入1 052 例mHSPC 患者，隨機(jī)分為ADT+阿帕他胺組（525 例）和ADT+安慰劑組（527 例）。值得注意的是，TITAN 研究納入的人群更接近真實(shí)世界，即對(duì)于先前接受過(guò)局部治療或多西他賽化療的mHSPC 患者均被允許入組。與ADT+安慰劑組比較，ADT+阿帕他胺組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%（HR=0.65，P＜0.01），兩組的中位總生存期分別是未達(dá)到（NR）和52.2 個(gè)月。此外，阿帕他胺能延長(zhǎng)至前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）進(jìn)展時(shí)間和至去勢(shì)抵抗時(shí)間。與ADT+安慰劑組比較，ADT+阿帕他胺組mHSPC 患者具有更好的療效，且生活質(zhì)量更好[7]。以上研究結(jié)果支持將ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療用于mHSPC 患者。

1.3 ADT 聯(lián)合恩扎盧胺治療 ENZAMET 是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)，共納入1 125 例mHSPC患者，按1∶1 隨機(jī)分為ADT+恩扎盧胺組和ADT+傳統(tǒng)非甾體抗雄藥物組（標(biāo)準(zhǔn)治療組），主要研究終點(diǎn)是總生存期，次要研究終點(diǎn)包括PSA 無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)[8]。ADT+恩扎盧胺組與標(biāo)準(zhǔn)治療組的3 年總體生存率分別為80%和72%，恩扎盧胺能明顯延長(zhǎng)總生存期，并降低33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究根據(jù)腫瘤負(fù)荷大?。–HAARTED 標(biāo)準(zhǔn)）和既往多西他賽治療情況進(jìn)行分層，在腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移位置以及既往多西他賽治療況等亞組分析中同樣證實(shí)恩扎盧胺能夠改善各不同亞組的無(wú)進(jìn)展生存期。

ARCHES 是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，共納入1 150 例mHSPC 患者，隨機(jī)分為ADT+恩扎盧胺組（574 例）和ADT+安慰劑組（576 例），主要終點(diǎn)是影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括至PSA 進(jìn)展時(shí)間、至去勢(shì)抵抗時(shí)間、至首次癥狀性骨相關(guān)事件時(shí)間、至開(kāi)始新的抗腫瘤治療時(shí)間和總生存期[9]。結(jié)果顯示與ADT+安慰劑組比較，ADT+恩扎盧胺組治療能明顯降低PSA 進(jìn)展、去勢(shì)抵抗和死亡的風(fēng)險(xiǎn)；在安全性方面，ADT+恩扎盧胺組、ADT+安慰劑組3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.6%和24.7%，其中主要不良反應(yīng)是疲乏和癲癇。ARCHES 的事后分析顯示，恩扎盧胺對(duì)所有mHSPC 患者有效，但帶給內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的獲益較小[10]。

1.4 ADT 聯(lián)合瑞維魯胺治療 瑞維魯胺是我國(guó)自主研發(fā)的第二代高活性雄激素受體拮抗劑，相較于恩扎盧胺在藥物分子結(jié)構(gòu)上有了重要?jiǎng)?chuàng)新，其在分子結(jié)構(gòu)中引入雙羥基，可提高親水性、血漿暴露量和降低血腦屏障透過(guò)率，使其具備高活性雄激素受體抑制活性的同時(shí)又降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，具備耐受性好、安全性高和抗腫瘤活性高等優(yōu)點(diǎn)。CHART 研究（多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)）比較了ADT+瑞維魯胺組與ADT+卡魯胺組的療效和安全性，該研究納入654例高瘤負(fù)荷的mHSPC 患者（既往未接受過(guò)ADT、化療、手術(shù)或局部治療），其中國(guó)內(nèi)患者占90.4%，主要研究終點(diǎn)包括影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[11]。研究結(jié)果顯示，與ADT+卡魯胺組比較，ADT+瑞維魯胺組患者影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低54%（NR 比23.5 個(gè)月，HR=0.46，95%CI：0.36～0.60），同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，且安全性可控。

2 ADT 聯(lián)合多西他賽化療

CHAARTED 研究納入mHSPC 患者790 例并隨機(jī)分為兩組，分別予以ADT 聯(lián)合多西他賽（75 mg/m2，最多6 個(gè)周期）或單獨(dú)ADT 治療，主要研究終點(diǎn)是總生存期[12]。該研究結(jié)果顯示ADT+多西他賽組的中位總生存期較單獨(dú)ADT 組延長(zhǎng)13.6 個(gè)月；隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，進(jìn)一步對(duì)高瘤負(fù)荷與低瘤負(fù)荷患者總生存期進(jìn)行分析，結(jié)果顯示對(duì)于高瘤負(fù)荷患者，ADT+多西他賽組的中位總生存期為51.2 個(gè)月，而單純ADT 組的中位總生存期為34.4 個(gè)月（P＜0.01），但是對(duì)于低瘤負(fù)荷患者，ADT 聯(lián)合多西他賽化療未能帶來(lái)更多的生存獲益[13]。以上結(jié)果提示ADT 聯(lián)合多西他賽化療能明顯延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷mHSPC 患者的總生存期。

STAMPEDE研究納入mHSPC患者1086例，并按2:1 比例隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（724 例）和標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組（362 例），中位隨訪時(shí)間43 個(gè)月，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位總生存期為71 個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組的中位總生存期為81 個(gè)月，提示ADT 聯(lián)合多西他賽化療能改善mHSPC 患者的預(yù)后[14]。在中位隨訪時(shí)間為78.2 個(gè)月時(shí)再次進(jìn)行分析，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，且無(wú)論高瘤負(fù)荷或低瘤負(fù)荷患者，均能從多西他賽的化療中獲益[15]。STAMPEDE 研究表明，無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷的高低，ADT 聯(lián)合多西他賽化療用于mHSPC 患者的一線治療，均能帶來(lái)生存獲益。

盡管ADT 聯(lián)合多西他賽化療在mHSPC 治療中具有重要作用，但隨著三聯(lián)治療方案的出現(xiàn)，目前已不再推薦其用于mHSPC 的治療。ADT、多西他賽與二代內(nèi)分泌藥物聯(lián)合的三聯(lián)方案是治療mHSPC 的新選擇，特別是對(duì)于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者，可考慮三聯(lián)方案治療。

3 三聯(lián)治療方案

3.1 ADT 聯(lián)合達(dá)羅他胺和多西他賽化療 ARASENS研究是全球首個(gè)在mHSPC 階段以ADT 為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療方案與多西他賽化療進(jìn)行療效對(duì)比的Ⅲ期研究，共納入1 306 例mHSPC 患者，按1∶1 比例隨機(jī)分為ADT+達(dá)羅他胺+多西他賽（三聯(lián)治療方案）組和ADT+安慰劑+多西他賽組[16]。該研究結(jié)果顯示，與ADT+安慰劑+多西他賽組比較，三聯(lián)治療方案組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32.5%（HR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P＜0.01），進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的時(shí)間延長(zhǎng)（HR=0.36，95%CI：0.30～0.42，P＜0.01），同時(shí)在骨相關(guān)不良反應(yīng)和癌痛的發(fā)生率方面也有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，三聯(lián)治療方案組、ADT+安慰劑+多西他賽組3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.1%和63.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果證實(shí)ADT+達(dá)羅他胺+多西他賽這種三聯(lián)治療方案對(duì)mHSPC 具有一定的有效性和安全性。

3.2 ADT 聯(lián)合阿比特龍和多西他賽化療 PEACE-1研究比較了ADT+多西他賽（標(biāo)準(zhǔn)治療，589 例）與ADT+多西他賽+阿比特龍（三聯(lián)治療方案，583 例）用于初診mHSPC 患者的臨床療效[17]。該研究發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，三聯(lián)治療方案組影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.54，P＜0.01）和總生存期（HR=0.82，P＜0.05）均明顯延長(zhǎng)，提示能降低50%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)一步對(duì)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示三聯(lián)治療方案能使高瘤負(fù)荷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%，但對(duì)于低瘤負(fù)荷患者無(wú)明顯生存獲益。從安全性考慮，三聯(lián)治療方案組、標(biāo)準(zhǔn)治療組3 級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為63%和52%；此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，三聯(lián)治療方案組并不增加中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、疲乏、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

4 藥物治療聯(lián)合局部治療

對(duì)于低瘤負(fù)荷mHSPC 患者，全身系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療（如前列腺放療、前列腺姑息切除等）可能改善患者生存和預(yù)后[18]。HORRAD 研究顯示，在mHSPC 治療中聯(lián)合ADT 與原發(fā)灶放療，較單純ADT 能明顯延長(zhǎng)PSA無(wú)進(jìn)展時(shí)間（HR=0.78，95%CI：0.63～0.97，P＜0.05），但總生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[19]。STAMPEDE 研究對(duì)2 061 例患者進(jìn)行隨機(jī)分組，其中1 029 例僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療，1 032 例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上接受原發(fā)灶放療（40%為低瘤負(fù)荷，54%為高瘤負(fù)荷）[20]。結(jié)果顯示原發(fā)灶放療能提高無(wú)失敗生存率，但是對(duì)總生存期無(wú)影響；但是進(jìn)一步亞組分析顯示，盡管原發(fā)灶放療對(duì)高瘤負(fù)荷患者不能帶來(lái)總生存期的獲益，但低瘤負(fù)荷患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合原發(fā)灶放療，其總生存期明顯獲益（HR=0.68，95%CI：0.52～0.90，P＜0.05）。

在聯(lián)合手術(shù)治療方面，Heidenreich 等[21]納入113 例僅存在骨轉(zhuǎn)移的mHSPC 患者進(jìn)行減瘤性前列腺切除術(shù)，其中77.9%為低瘤負(fù)荷，22.1%為高瘤負(fù)荷。所有患者平均隨訪53.6 個(gè)月，3、5 年總體生存率分別為87.6%和79.6%，平均臨床無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間為72.3 個(gè)月。TRoMbone 研究是一項(xiàng)針對(duì)存在骨寡轉(zhuǎn)移病灶的mHSPC 患者進(jìn)行減瘤性前列腺切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療的前瞻性對(duì)照研究，主要比較標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合手術(shù)治療與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療的療效，初步結(jié)果顯示，在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行減瘤性前列腺切除術(shù)是安全、可行的，且不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響與單純標(biāo)準(zhǔn)治療差異不大[22]。

5 mHSPC 治療中的爭(zhēng)議

隨著mHSPC 治療方案的選擇增多，也帶來(lái)了更多的爭(zhēng)議，例如：（1）哪些患者需要局部的強(qiáng)化治療，哪些患者僅進(jìn)行全身系統(tǒng)治療就足夠[23]；（2）哪些患者需要采取三聯(lián)治療方案，哪些患者采用ADT+新型內(nèi)分泌藥物治療的二聯(lián)療法就足夠[24]；（3）在mHSPC 治療過(guò)程中，對(duì)于治療反應(yīng)良好的患者，是否可以下調(diào)治療，而對(duì)治療反應(yīng)欠佳的患者，是否應(yīng)該上調(diào)治療[25]；（4）對(duì)于寡轉(zhuǎn)移mHSPC 患者，是否有必要針對(duì)寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行針對(duì)性治療[26]，如選擇對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行治療，手術(shù)與放療哪種治療手段更為適合[27]；等等。目前在晚期前列腺癌共識(shí)會(huì)議中，諸多問(wèn)題尚未達(dá)成一致性共識(shí)[28-31]，仍需進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí)。

6 小結(jié)與展望

隨著對(duì)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，目前諸多臨床試驗(yàn)仍聚焦在mHSPC 階段，以期為mHSPC 治療帶來(lái)更大的獲益。目前值得關(guān)注的正在招募和入組的臨床Ⅲ期研究包括CYCLONE3（ADT+阿比特龍±CDK4/6 抑制劑阿貝西利）、TALAPRO-3（ADT+恩雜魯胺±多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑Talazoparib）、AMPLITUDE（ADT+阿比特龍+尼拉帕利）、CAPItello-281[ADT+阿比特龍和（或）AKT 抑制劑]。新一代的高選擇性的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑AZD5305 也正在計(jì)劃開(kāi)展國(guó)際多中心Ⅲ期研究，有望在未來(lái)3～5 年進(jìn)一步改善mHSPC 患者的臨床治療結(jié)局。

除了化學(xué)藥物外，放射性核素也越來(lái)越多參與到mHSPC 的治療中。在PSMAddition 研究中，PSMA-617標(biāo)記的镥177（177Lu-PSMA-617）正在進(jìn)行國(guó)際多中心的前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，觀察在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合177Lu-PSMA-617 治療能否為mHSPC 患者帶來(lái)更大的獲益。在mHSPC 免疫治療領(lǐng)域，盡管KEYNOTE-991 研究[ADT+恩扎盧胺和（或）程序性死亡受體1 抑制劑帕博利珠單抗]因未能獲得預(yù)期療效而提前終止，但關(guān)于免疫治療的探索從未停止，目前正在進(jìn)一步研究如何逆轉(zhuǎn)前列腺癌中存在的腫瘤抑制性微環(huán)境、尋找新治療靶點(diǎn)（如B7-H3、LAG-3、IDO-1 等），以及開(kāi)展嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫治療、雙特異性T 細(xì)胞結(jié)合抗體免疫治療等新的治療手段[23-24]。此外，在關(guān)于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的CONTACT-02 研究中，2023 年8 月21 日宣布卡博替尼+程序性死亡受體1 抑制劑阿替利珠單抗達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要研究終點(diǎn)，為前列腺癌的免疫治療帶來(lái)了新的曙光，這種靶免聯(lián)合治療方案或許未來(lái)能向mHSPC 進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在過(guò)去10 年里，mHSPC 治療藥物取得了很大進(jìn)展，特別是各種新型內(nèi)分泌藥物的出現(xiàn)，極大地豐富了mHSPC 治療方案。盡管mHSPC 治療方案由既往ADT 單藥治療變?yōu)锳DT+多西他賽或ADT+新型內(nèi)分泌藥物的二聯(lián)療法，以及ADT+多西他賽+新型內(nèi)分泌藥物的三藥聯(lián)合方案，但仍然無(wú)法滿足臨床需求。因此，對(duì)于初診的mHSPC 患者，迫切需要更有效的初始一線治療方案。