免疫營養(yǎng)素臨床應(yīng)用專家共識(shí)

中國健康管理協(xié)會(huì)臨床營養(yǎng)與健康分會(huì),國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(解放軍總醫(yī)院),中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)

20世紀(jì)80年代以來,免疫營養(yǎng)有了很大的創(chuàng)新和進(jìn)步。有證據(jù)顯示,在不同疾病和分期補(bǔ)充不同種類的免疫營養(yǎng)素對(duì)機(jī)體代謝和炎癥反應(yīng)都能起到調(diào)節(jié)作用,影響到患者臨床結(jié)局和預(yù)后。但目前各種免疫營養(yǎng)素如谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸、某些維生素等對(duì)患者臨床預(yù)后影響的研究結(jié)論尚未達(dá)成一致,有的臨床研究發(fā)現(xiàn)免疫營養(yǎng)素對(duì)患者的預(yù)后有積極作用,但也有研究發(fā)現(xiàn)免疫營養(yǎng)素對(duì)患者的預(yù)后無明顯改善,甚至?xí)a(chǎn)生明顯的不利影響。這可能是因?yàn)槊庖郀I養(yǎng)素的劑量、干預(yù)時(shí)間、營養(yǎng)素間的協(xié)同作用以及各項(xiàng)研究納入個(gè)體差異等因素導(dǎo)致。因此,目前免疫營養(yǎng)素的臨床應(yīng)用仍存在一定的爭議。

本共識(shí)旨在通過循證醫(yī)學(xué)證據(jù)回顧,從有效性、安全性、成本效益比等方面分析,確定免疫營養(yǎng)素的具體作用機(jī)制、最佳給予時(shí)間和方式及各營養(yǎng)素在不同疾病或同一疾病的不同時(shí)期的最優(yōu)化配比,更好地指導(dǎo)臨床營養(yǎng)支持實(shí)踐工作的開展,促進(jìn)營養(yǎng)治療的規(guī)范化應(yīng)用,使患者獲益。

1 蛋白質(zhì)及氨基酸類

1.1 乳鐵蛋白和乳清蛋白

乳鐵蛋白(lactoferrin, LF)是一種具有多種生理活性的天然蛋白質(zhì),屬于鐵結(jié)合糖蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白家族的成員,是哺乳動(dòng)物先天免疫的關(guān)鍵組成部分,具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物繁殖、調(diào)節(jié)鐵吸收、促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖分化以及調(diào)節(jié)胃腸道菌群等多種生物學(xué)功能。

新生兒敗血癥是威脅新生兒生命的重大疾病,根據(jù)發(fā)病時(shí)間,新生兒敗血癥分為早發(fā)敗血癥(early-onset sepsis, EOS)及晚發(fā)/遲發(fā)敗血癥(late-onset sepsis, LOS),早產(chǎn)和(或)低出生體重兒是EOS和LOS首要的危險(xiǎn)因素[1]。Razak 等[2]對(duì)10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,補(bǔ)充LF顯著降低了所有LOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入12項(xiàng)RCT研究的薈萃分析[3]也證明,腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)補(bǔ)充LF降低疑似或確診LOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),縮短住院時(shí)間,在納入的研究中,未見LF相關(guān)的不良反應(yīng);該研究還顯示,經(jīng)EN同時(shí)補(bǔ)充LF和益生菌能降低LOS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而對(duì)于營養(yǎng)良好和健康的新生兒,在配方奶粉中加入LF沒有觀察到對(duì)感染性疾病發(fā)病率的臨床相關(guān)影響[4]。

乳清蛋白(whey protein, WP)是指溶解分散在乳清中的蛋白,約占乳蛋白質(zhì)的18%～20%,占牛奶總含量的0.7%,其中包含β乳球蛋白、α乳白蛋白、免疫球蛋白、LF等多種活性蛋白成分,這些成分被證實(shí)在調(diào)節(jié)人體免疫功能方面發(fā)揮著不可忽視的作用。Bumrungpert等[5]報(bào)道腫瘤化療患者口服40g/d的WP分離物加鋅和硒12周后,與對(duì)照組相比,其白蛋白(albumin,ALB)、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G及谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平顯著增加,營養(yǎng)狀況評(píng)分顯著改善。沈穎等[6]也發(fā)現(xiàn),存在輕到中度營養(yǎng)不良的惡性腫瘤患者,在化療期間應(yīng)用整蛋白纖維型腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液聯(lián)合WP制劑能提高其免疫指標(biāo)IgG、IgM及IgA等的水平。解芳[7]最近的研究顯示,在滿足腫瘤患者80%能量需求的情況下,WP聯(lián)合EN營養(yǎng)制劑可改善腫瘤化療患者營養(yǎng)狀態(tài),提高其免疫力,降低不良反應(yīng)。

在衰老過程中,免疫系統(tǒng)變得失調(diào),表現(xiàn)為免疫衰老和炎癥,而在免疫衰老中,先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均失調(diào)。WP/LF的補(bǔ)充對(duì)老年人具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和改善炎癥反應(yīng)等免疫調(diào)節(jié)作用。如van Splunter等[8]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充LF能夠增強(qiáng)老年婦女漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞中Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)。WP能夠增強(qiáng)健康老年人對(duì)肺炎球菌疫苗的血清反應(yīng):與對(duì)照組相比,WP干預(yù)組對(duì)14種細(xì)菌中的12種都表現(xiàn)出更高的血清反應(yīng)能力,具有更高的抗體水平[9]。關(guān)于LF補(bǔ)充時(shí)機(jī),有研究將其分別與餐前和餐后的胃液混合孵育,色譜結(jié)果顯示,LF幾乎完全被餐后的胃液消化,而未被餐前的胃液消化。進(jìn)餐時(shí)胃液中的活性蛋白酶可能水解了LF,而導(dǎo)致其失去生物活性,因此建議餐前補(bǔ)充LF[10]。

【推薦意見】

Ⅰ:早產(chǎn)兒補(bǔ)充LF能夠降低敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改善臨床結(jié)局,對(duì)于營養(yǎng)良好和健康的新生兒補(bǔ)充LF不帶來額外的益處。

Ⅱ:WP補(bǔ)充劑能夠改善腫瘤患者免疫功能,升高GSH水平。

Ⅲ:WP/LF補(bǔ)充劑有助于增強(qiáng)老年人的免疫反應(yīng),改善炎癥反應(yīng)。

Ⅳ:建議餐前補(bǔ)充LF。

1.2 精氨酸

精氨酸(arginine, Arg)為條件必需氨基酸或半必需氨基酸,在應(yīng)激、創(chuàng)傷或快速生長等狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)精氨酸的需求大大增加,僅靠自身合成不能滿足生理代謝的需求。Arg除具有一般氨基酸的營養(yǎng)功能外,還作為機(jī)體內(nèi)一氧化氮(nitric oxide,NO)信號(hào)分子的前體而衍生出許多重要的生物學(xué)功能,這些功能與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。

機(jī)體經(jīng)受嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)后多伴有嚴(yán)重免疫功能紊亂,EN補(bǔ)充20g/d的Arg可顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫,降低患者的感染率和病死率,縮短患者住院時(shí)間[11]。重度創(chuàng)傷患者術(shù)后補(bǔ)充Arg 20g/d或30g/d,其體液免疫、細(xì)胞免疫(除CD8+降低外)等指標(biāo)均顯著升高,感染發(fā)生率顯著降低,且以補(bǔ)充Arg 30g/d患者的體液免疫指標(biāo)升高更顯著[12,13]。骨創(chuàng)傷危重患者補(bǔ)充Arg可顯著增加血清總蛋白、ALB等營養(yǎng)指標(biāo)以及血清IgA、IgG、IgE等免疫指標(biāo)的水平,進(jìn)而顯著降低創(chuàng)口感染率和縮短住院時(shí)間[13]。補(bǔ)充0.4g/(kg·d)的Arg能夠降低嚴(yán)重?zé)齻颊唧w內(nèi)炎癥反應(yīng)以及膿毒癥的發(fā)病率[14,15]。

另一方面,針對(duì)腫瘤患者,有研究報(bào)道:腫瘤患者術(shù)前采用20～30g/d的Arg,其營養(yǎng)狀態(tài)、血清ALB水平、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(CD4+,CD8+,CD4+/CD8+)均有顯著的改善[16-25]。另有研究顯示:術(shù)前EN連續(xù)7d使用20～30g/d的Arg制劑,可顯著降低腫瘤患者術(shù)后感染發(fā)生率,縮短住院時(shí)間[22,23]。

Arg作為免疫營養(yǎng)物質(zhì),通過調(diào)控T細(xì)胞和骨髓抑制細(xì)胞而發(fā)揮增強(qiáng)免疫功能的作用;魚油則可通過調(diào)控免疫細(xì)胞分泌炎癥因子的種類和數(shù)量而降低全身炎癥反應(yīng)。有研究表明,二者的聯(lián)合治療效果更佳[16-21]。此外,有研究表明:術(shù)前EN給予Arg聯(lián)合魚油、核苷酸及谷氨酰胺等組合的免疫營養(yǎng)物質(zhì),可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力和耐受力,而減少感染等并發(fā)癥的發(fā)生率[17,19-21]。

但是,針對(duì)Arg的營養(yǎng)治療與機(jī)體免疫功能關(guān)系的研究,有個(gè)別報(bào)道顯示會(huì)增加危重癥患者的死亡率。因此,臨床應(yīng)用時(shí)需根據(jù)病情綜合考慮[26,27]。

【推薦意見】

Ⅰ:Arg對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)(燒)傷、圍手術(shù)期患者的免疫功能有增強(qiáng)作用,且可顯著降低重度燒傷患者膿毒癥的發(fā)病率。胃腸功能健全時(shí),首選EN,且添加Arg 30g/d,連用14d效果最佳。但需同時(shí)注意,相較于標(biāo)準(zhǔn)配方制劑,Arg強(qiáng)化的EN制劑有可能增加危重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),臨床應(yīng)用時(shí)需根據(jù)病情綜合考慮。

Ⅱ:通過EN補(bǔ)充Arg可顯著改善腫瘤患者機(jī)體的免疫功能,減少感染發(fā)生率和縮短住院時(shí)間?？诜癊N使用Arg推薦劑量為20～30g/d,其中30g/d效果更佳,聯(lián)合魚油、谷氨酰胺和核苷酸等可顯著增強(qiáng)其臨床獲益。

1.3 谷氨酰胺

谷氨酰胺(glutamine, Gln)具有改善免疫功能、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、保護(hù)腸道功能等作用,對(duì)調(diào)節(jié)腸道免疫功能和細(xì)胞免疫功能有重要作用。正常人群中,血漿Gln水平在500～900μmol/L[28]。嚴(yán)重?zé)齻爸匕Y患者因?yàn)槿硌装Y反應(yīng)等應(yīng)激因素,Gln通常被大量消耗,血漿Gln水平較低,因此其血漿Gln濃度被認(rèn)為是一項(xiàng)關(guān)于預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29,30]。

嚴(yán)重?zé)齻谐掷m(xù)的代謝紊亂可加重器官損傷,抑制組織修復(fù),導(dǎo)致不良結(jié)局,而通過補(bǔ)充Gln等免疫營養(yǎng)物質(zhì),可調(diào)控細(xì)胞代謝,維護(hù)器官功能,改善患者預(yù)后。van Zanten等[31]的薈萃分析中燒傷亞組的數(shù)據(jù)顯示,EN給予Gln可降低死亡率,并顯著縮短住院時(shí)間。婁家祺等[32]研究胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合Gln對(duì)重度燒傷患者營養(yǎng)代謝、炎癥反應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)的影響,結(jié)果提示Gln聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療可改善嚴(yán)重?zé)齻颊吒叽x,減少內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)的分解和消耗,幫助腸黏膜維持穩(wěn)定,避免細(xì)菌移位、腸毒素進(jìn)入血液循環(huán)。盧浩等[33]對(duì)17項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)EN途徑補(bǔ)充Gln后,重型顱腦損傷患者的ALB及IgG水平均提高,降低了腹瀉發(fā)生率,促進(jìn)了神經(jīng)功能恢復(fù)。老年危重患者采用EN聯(lián)合Gln補(bǔ)充,改善了腸屏障功能,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。此外,EN中補(bǔ)充Gln,在腫瘤放化療過程中扮演著預(yù)防和削弱副反應(yīng)的角色。Chitapanarux等[34]在關(guān)于Gln等免疫營養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)用于腫瘤同步放化療的研究結(jié)果顯示,服用Gln等免疫營養(yǎng)物質(zhì)的患者嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率顯著降低。

另外,在腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)中補(bǔ)充Gln,可有效改善患者的營養(yǎng)狀態(tài),在圍術(shù)期、嚴(yán)重?zé)齻燃膊√囟顟B(tài)下,可以改善機(jī)體氮平衡,維護(hù)腸屏障和免疫功能,繼而改善患者的臨床結(jié)局。王俊平等[35]選取重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)中的重癥顱腦損傷患者進(jìn)行對(duì)照研究,干預(yù)組給予強(qiáng)化Gln的PN治療,對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)的PN治療。兩周后發(fā)現(xiàn),干預(yù)組鐵蛋白(ferritin,TFN)、ALB和體質(zhì)量的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組,且干預(yù)組患者接受治療后CD4+、CD8+及IgG水平較治療前明顯升高。Yue等[36]對(duì)16項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析,比較Gln強(qiáng)化的PN和標(biāo)準(zhǔn)PN對(duì)接受腹部手術(shù)患者預(yù)后的影響,結(jié)果顯示圍手術(shù)期Gln強(qiáng)化的PN較標(biāo)準(zhǔn)PN更能縮短住院時(shí)間,降低術(shù)后感染發(fā)生率。但是,從Gln的攝入、利用和轉(zhuǎn)化過程看,經(jīng)EN補(bǔ)充更符合Gln生理代謝途徑,且應(yīng)重視胃酸對(duì)Gln穩(wěn)定性的影響。在高于pH 3.0的環(huán)境中Gln非常穩(wěn)定,如果胃液酸度過高會(huì)導(dǎo)致Gln快速分解,因此在口服或通過胃管給予Gln時(shí)要避免空腹給藥,通過幽門后置管給藥效果更好[37]。

關(guān)于Gln應(yīng)用的時(shí)機(jī)和劑量,針對(duì)圍手術(shù)期患者的研究較多,而且大量研究證實(shí),應(yīng)該早期補(bǔ)充Gln。羅雯等[38]研究胃腸腫瘤手術(shù)患者Gln強(qiáng)化PN應(yīng)用時(shí)機(jī)以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考量,治療方案可分為:術(shù)前5～7d應(yīng)用、術(shù)后7～8d應(yīng)用、術(shù)前5～7d和術(shù)后7～8d聯(lián)合應(yīng)用3種,圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)支持較單純術(shù)后早期應(yīng)用能更快地恢復(fù)免疫功能,降低術(shù)后早期感染性并發(fā)癥發(fā)生率[39,40]。一項(xiàng)納入了40例胃腸道手術(shù)患者的前瞻性RCT研究發(fā)現(xiàn),添加丙氨酰谷氨酰胺(alanyl-glutamine,Ala-Gln)可改善術(shù)后免疫功能[41]。多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[39,40,42]結(jié)果顯示,對(duì)于重癥特別是外科大手術(shù)后患者,Gln劑量0.3～0.5g/(kg·d)可減少感染并發(fā)癥,減少ICU的住院時(shí)間和機(jī)械通氣天數(shù),降低住院死亡率。外科術(shù)后患者給予劑量達(dá)到0.5g/(kg·d)的Gln被證實(shí)能夠帶來臨床獲益。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國老年患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用指南(2020)》推薦氨基酸或蛋白質(zhì)的供給量為1.0～1.5g/(kg·d),Ala-Gln雙肽為≤0.5g/(kg·d),按此原則計(jì)算,Ala-Gln雙肽占全部氨基酸的比例應(yīng)為20%～30%[43]。《中國腫瘤營養(yǎng)治療指南2020》[44]認(rèn)為,腹部大手術(shù)的腫瘤患者,如需PN,給予Ala-Gln可能獲益,劑量為0.2～0.5g/(kg·d)。

需要注意的是,Gln作為一種條件必需氨基酸,大劑量快速補(bǔ)充后胃腸道的耐受性較差。一項(xiàng)攝入不同濃度Gln后胃腸道反應(yīng)的研究結(jié)果顯示,高劑量組與低劑量組相比,特異性胃腸道癥狀(不適、惡心、噯氣、上消化道疼痛)更為明顯[45]。對(duì)于外源性補(bǔ)充Gln的劑量應(yīng)嚴(yán)格把控,尤其對(duì)于危重患者需更加謹(jǐn)慎。2014年的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),雖然Gln能夠明顯降低ICU術(shù)后患者院內(nèi)感染的發(fā)生率,但是在PN中補(bǔ)充Gln并未改善重癥患者的住院期間病死率和6個(gè)月病死率[46]。Heyland等[47]研究甚至發(fā)現(xiàn),ICU患者早期24h內(nèi)口服給予Gln不但不能改善患者的臨床結(jié)局,甚至其28d病死率和6個(gè)月病死率要高于對(duì)照組。還有研究發(fā)現(xiàn)[48],對(duì)于ICU患者給予大劑量[0.70～0.78g/(kg·d)]的Gln有增加死亡率的趨勢(shì),該研究中試驗(yàn)組患者病情危重(急性生理和慢性健康評(píng)分Ⅱ平均26.3分),感染性休克患者超過60%,且多合并多器官功能衰竭,因此盲目增加Ala-Gln的使用劑量是錯(cuò)誤的。

【推薦意見】

Ⅰ:當(dāng)機(jī)體處于全身炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷及大手術(shù)等危重狀態(tài)以及腫瘤放化療等導(dǎo)致的腸功能損傷等特定疾病狀態(tài)時(shí),需額外補(bǔ)充Gln,并應(yīng)盡早補(bǔ)充,可改善患者臨床結(jié)局。

Ⅱ:Gln補(bǔ)充途徑一般有經(jīng)EN和經(jīng)PN兩種方式,均安全有效,可根據(jù)患者疾病狀態(tài)合理選擇,也可聯(lián)合應(yīng)用;Gln的EN補(bǔ)充途徑更符合生理代謝過程。

Ⅲ:Gln的給藥劑量需要嚴(yán)格把控,外源性補(bǔ)充Gln的推薦劑量是0.3～0.5g/(kg·d)。

Ⅳ:合并嚴(yán)重肝、腎功能衰竭的重癥患者要謹(jǐn)慎補(bǔ)充Gln。

1.4 支鏈氨基酸

支鏈氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸,可減少肌肉蛋白和內(nèi)臟蛋白分解,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,糾正負(fù)氮平衡。BCAA還可通過調(diào)控哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)和體液內(nèi)分泌等。BCAA調(diào)節(jié)免疫功能包括增加免疫細(xì)胞的燃料來源、升高機(jī)體CD4+水平、CD4+/CD8+比值、腸道免疫球蛋白濃度、改善先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答、促炎細(xì)胞因子和樹突狀細(xì)胞功能等[49]。

胡巧織等[50]對(duì)7項(xiàng)RCT研究和8項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)口服BCAA可降低肝癌患者3年和4年復(fù)發(fā)率,降低腹水和水腫等并發(fā)癥的發(fā)生率,提高血清ALB水平。Chen等[51]研究肝癌患者口服BCAA療效的薈萃分析中也得出相同的結(jié)論。薛文鑫等[52]對(duì)8項(xiàng)RCT研究和6項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)口服BCAA可以降低肝癌患者3年期和5年期死亡率,但對(duì)1年期死亡率無明顯影響。Cogo等[53]對(duì)圍手術(shù)期腫瘤患者(77%為肝癌)補(bǔ)充BCAA的療效與安全性進(jìn)行薈萃分析顯示,給予BCAA可降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn),降低腹水發(fā)病率,明顯改善體質(zhì)量,縮短住院時(shí)間。

肝硬化是多種慢性肝病的終末階段,有效的病因治療和并發(fā)癥管理是肝硬化治療的關(guān)鍵。Konstantis等[54]對(duì)20項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)BCAA對(duì)肌肉量有促進(jìn)作用,并可顯著提高血漿ALB濃度,提高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)水平,降低重癥肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率,但對(duì)脂肪量、死亡率沒有明顯影響。Ooi等[55]對(duì)補(bǔ)充BCAA對(duì)成人及兒童肝硬化療效進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果顯示:在4項(xiàng)成人研究中,75%的研究顯示對(duì)肌肉力量有積極影響,對(duì)水腫有積極作用,BCAA組腹水和水腫發(fā)生率平均分別降低2.3倍和1.8倍,但至少有55%研究(n=5)沒有顯示補(bǔ)充BCAA對(duì)肝性腦病有顯著作用;在7項(xiàng)成人研究中,71%的研究顯示補(bǔ)充BCAA對(duì)腹水有積極作用;兒童研究中,補(bǔ)充BCAA似乎對(duì)肝性腦病和腹水無影響。

【推薦意見】

Ⅰ:肝癌患者口服補(bǔ)充BCAA可以降低復(fù)發(fā)率以及并發(fā)癥的發(fā)生率,降低遠(yuǎn)期死亡率,可能改善肝功能儲(chǔ)備并進(jìn)一步改善生活質(zhì)量;肝硬化患者補(bǔ)充BCAA可以減低腹水、水腫等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高BMI,改善肌肉質(zhì)量;圍手術(shù)期給予BCAA對(duì)降低術(shù)后感染的發(fā)生率及并發(fā)癥的發(fā)病率具有重要意義。

Ⅱ:推薦口服補(bǔ)充BCAA制劑或富含BCAA的EN制劑,每日額外補(bǔ)充BCAA 11～12g為宜。

2 脂肪酸類

2.1 ω-3多不飽和脂肪酸

ω-3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)是人體必需的脂肪酸,在人體中不能大量合成,須從食物中獲取。補(bǔ)充ω-3PUFAs作為一種治療措施已廣泛應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn),ω-3PUFAs不但可以在體內(nèi)氧化供能,參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組成和物質(zhì)代謝,還能通過多種機(jī)制調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng),影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及某些代謝產(chǎn)物的變化,進(jìn)而影響多種細(xì)胞功能。如可改善肺、肝臟、腸的血供和氧代謝,還可以消除多種疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素,在預(yù)防和治療心血管疾病(cardiac vascular diseases, CVD)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨代謝疾病、胰島素抵抗、腫瘤方面具有潛在價(jià)值。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝協(xié)會(huì)(European Society for Clincal Nutrition and Metabolism,ESPEN)在臨床營養(yǎng)指南手術(shù)分冊(cè)中指出[20]:術(shù)前或圍手術(shù)期攝入免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)(Arg、ω-3PUFAs和核苷酸)5～7d,可降低腹部大手術(shù)后的術(shù)后并發(fā)癥和住院時(shí)間,尤其是營養(yǎng)不良的患者似乎更受益。一項(xiàng)對(duì)13個(gè)RCT研究共計(jì)892例手術(shù)患者進(jìn)行的薈萃分析顯示,ω-3PUFAs的PN補(bǔ)充在術(shù)后感染率和住院時(shí)間方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)[56]。

惡液質(zhì)是惡性腫瘤常見的致死因素。炎癥因子在腫瘤惡液質(zhì)的進(jìn)展過程中起著重要作用,而ω-3PUFAs可以負(fù)性調(diào)節(jié)“炎癥風(fēng)暴”反應(yīng),同時(shí)可減少骨骼肌丟失的發(fā)生,因此在腫瘤惡液質(zhì)的預(yù)防和治療過程中ω-3PUFAs扮演著重要角色。中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南(2020版)》指出:炎癥反應(yīng)促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展,尤其在體質(zhì)量減輕的惡性腫瘤患者,炎癥進(jìn)程非常迅猛。具有抗炎效應(yīng)的ω-3PUFAs,在惡液質(zhì)中的作用受到關(guān)注[57]。

De van der Schueren等[58]評(píng)估了口服營養(yǎng)干預(yù)是否對(duì)惡性腫瘤放化療患者的一系列營養(yǎng)和臨床結(jié)局產(chǎn)生影響,結(jié)果表明營養(yǎng)干預(yù)對(duì)體質(zhì)量有正性影響,其中ω-3PUFAs的補(bǔ)充使患者體質(zhì)量增加約2kg。Murphy等[59]對(duì)接受一線化療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者的研究發(fā)現(xiàn),在化療同時(shí)口服魚油,可以減少體質(zhì)量丟失,維持肌肉含量。歐洲一項(xiàng)RCT研究[60]納入了40例接受放化療的Ⅲ期NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)接受含ω-3PUFAs口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑的患者在生活質(zhì)量參數(shù)、生理和認(rèn)知功能、總體健康狀況和社會(huì)功能方面優(yōu)于服用安慰劑組。一項(xiàng)RCT研究[61]觀察了進(jìn)展期不能接受手術(shù)治療的NSCLC患者,試驗(yàn)組每日服用二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA),對(duì)照組每日給予安慰劑,連續(xù)66d,結(jié)果顯示,在晚期肺癌患者中,攝入EPA和DHA可以增加患者體質(zhì)量,增強(qiáng)其抗炎、抗氧化的作用。然而,針對(duì)重癥患者在治療中使用免疫調(diào)節(jié)營養(yǎng)素爭議較大,美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine, SCCM)和美國腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN)聯(lián)合發(fā)布的《成人重癥患者營養(yǎng)支持治療指南》中指出[17],對(duì)于ICU中的大多數(shù)患者,標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)配方更合適且耐受性良好,在內(nèi)科ICU環(huán)境中,與標(biāo)準(zhǔn)EN配方相比,免疫調(diào)節(jié)配方的使用沒有顯示出獲益。在為重癥患者選擇含ω-3PUFAs免疫調(diào)節(jié)EN制劑時(shí),臨床醫(yī)師必須首先確定患者是否適合使用特殊免疫調(diào)節(jié)制劑[62]。

在一項(xiàng)對(duì)膿毒癥患者的多中心RCT研究中,研究組給予含有魚油、Arg和核苷酸的配方,與對(duì)照組相比,其死亡率、菌血癥的發(fā)生率和醫(yī)院感染的發(fā)生率均有所降低[63]。然而,結(jié)果獲益僅見于中度危重病患者,這限制了這些結(jié)果對(duì)所有膿毒癥患者的更廣泛應(yīng)用。同樣,一項(xiàng)對(duì)無器官功能障礙的膿毒癥患者進(jìn)行的RCT研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)在嚴(yán)重膿毒癥早期給予含有ω-3PUFAs的免疫增強(qiáng)EN配方,可減少器官功能障礙的發(fā)展,盡管它并沒有改善死亡率或LOS[64]。然而,最近一項(xiàng)比較免疫調(diào)節(jié)配方與標(biāo)準(zhǔn)EN的RCT研究,免疫調(diào)節(jié)配方未能在內(nèi)科ICU患者中顯示出明顯臨床受益[65]。

ESPEN指南指出[66],不應(yīng)常規(guī)給予高劑量富含ω-3PUFAs的EN配方,可以為接受PN的患者提供富含EPA和DHA的脂質(zhì)乳劑,可將富含ω-3PUFAs的PN和EN用于危重患者。這些脂質(zhì)乳劑通過降低甘油三酯濃度、炎癥標(biāo)志物和肝酶,對(duì)身體功能產(chǎn)生積極影響,從而改善患者的發(fā)病率和死亡率。

【推薦意見】

Ⅰ:對(duì)于ICU患者,不推薦常規(guī)使用ω-3PUFAs。

Ⅱ:對(duì)于圍手術(shù)期患者,可常規(guī)給予富含ω-3PUFAs的特定營養(yǎng)配方,有助于降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,從而縮短住院時(shí)間。

Ⅲ:對(duì)于腫瘤患者,ω-3PUFAs可改善惡液質(zhì)、降低炎癥因子等,并可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的反應(yīng),減輕抗腫瘤相關(guān)藥物的毒性,改善腫瘤患者的生活質(zhì)量和身體狀態(tài)。

2.2 共軛亞油酸

共軛亞油酸(conjugated linoleic acid,CLA)是亞油酸的所有立體和位置異構(gòu)體混合物的總稱,可以看作是亞油酸的次生衍生物,具有一定抗腫瘤、抗氧化、抗突變、抗菌、降低人體膽固醇、抗動(dòng)脈粥樣硬化、提高免疫力、提高骨骼密度、防治糖尿病及促進(jìn)生長等生理功能,是一種具有潛力的免疫營養(yǎng)物質(zhì)。

Aryaeian等[67]報(bào)告的RCT研究顯示,CLA可顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的病情,與安慰組相比,補(bǔ)充2.5g/d的CLA持續(xù)12周后,疾病活動(dòng)評(píng)分、疼痛和晨僵發(fā)生率顯著降低;與基線相比,紅細(xì)胞沉降率水平顯著低于對(duì)照組。

McGowan等[68]對(duì)Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的女性進(jìn)行臨床試驗(yàn),在術(shù)前10d開始接受7.5g/d的CLA治療,結(jié)果顯示,甲狀腺激素誘導(dǎo)肝蛋白表達(dá)評(píng)分降低,伴隨著腫瘤增殖標(biāo)志物Ki-67的增殖指數(shù)下降。Larsson等[69]對(duì)708名女性進(jìn)行持續(xù)14.8年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),隨著CLA的攝入量增加可以降低結(jié)直腸癌發(fā)病率。Mohammadzadeh等[70]對(duì)Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者進(jìn)行持續(xù)6周的3g/d的CLA干預(yù),結(jié)果顯示,CLA可顯著降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP-9),并減輕炎癥,減少血管生成和腫瘤侵襲。

MacRedmond等[71]對(duì)超重哮喘患者進(jìn)行持續(xù)12周的RCT研究發(fā)現(xiàn),CLA組(4.5g/d)氣道高反應(yīng)性較基線顯著降低;與安慰劑組相比,CLA組的體質(zhì)量和BMI顯著降低,這與瘦素/脂聯(lián)素比率的降低有關(guān)。Turpeinen等[72]對(duì)樺樹花粉過敏患者補(bǔ)充2g/d的CLA持續(xù)12周后,CLA組在花粉季節(jié)的整體幸福感更好,噴嚏頻次更低;CLA補(bǔ)充劑降低了TNF-α、干擾素(interferon,IFN)-γ、白細(xì)胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、IgA、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素的水平。Viladomiu等[73]對(duì)克羅恩病患者補(bǔ)充6g/d的CLA持續(xù)12周后,可抑制外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α和IL-17以及淋巴增殖的能力,CD細(xì)胞活動(dòng)指數(shù)下降,炎癥性腸病問卷評(píng)分增加。Penedo等[74]發(fā)表的研究顯示,補(bǔ)充CLA可以增加IL-10血清水平,降低血液中的轉(zhuǎn)錄因子核因子κB、血清TNF-α、IL-2、IL-8和非活性金屬蛋白酶-9的水平。

【推薦意見】

Ⅰ:一定劑量的CLA可以改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者癥狀。

Ⅱ:一定劑量的CLA可以提高腫瘤患者免疫功能。

Ⅲ:一定劑量的CLA可以降低人體炎癥指標(biāo)水平,改善哮喘、炎癥性腸病、花粉過敏等癥狀。

2.3 中鏈脂肪酸

中鏈脂肪酸(medium-chain fatty acids,MCFAs)是指碳原子數(shù)在6～12之間的脂肪酸,作為營養(yǎng)物質(zhì),其在腸道被水解吸收后直接經(jīng)門靜脈入肝,并快速氧化供能。近年來研究證實(shí)MCFAs還具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善認(rèn)知、提升免疫等多種生理功能。

一項(xiàng)納入了45名長期坑道作業(yè)工人的RCT研究[75]發(fā)現(xiàn),干預(yù)組受試者在口服含中鏈甘油三酯(medium chain triglycerides,MCT)的牛奶12周后,較口服不含MCT的牛奶安慰劑對(duì)照組受試者血中促炎因素(TNF-α、hs-CRP和IL-6)顯著降低,抗炎因素(IL-10、補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4)顯著增高,并且其腸道微生物組成改善,腹瀉發(fā)生率降低。一項(xiàng)納入了30例燒傷患者的RCT研究[76]顯示,在燒傷早期,給予含MCT的EN干預(yù)組前列腺素E2水平較不含MCT的EN對(duì)照組明顯降低,干預(yù)組IL-4水平及外周血T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率均明顯高于對(duì)照組。一項(xiàng)納入了40例消化道手術(shù)患者的RCT研究[77]顯示,消化道術(shù)后患者因創(chuàng)傷應(yīng)激的影響,營養(yǎng)狀況及免疫功能均有下降,干預(yù)組管飼含MCT及膳食纖維的EN制劑7d后,T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+比值均顯著高于管飼不含MCT及膳食纖維的EN對(duì)照組。

一項(xiàng)納入了57例2型糖尿病患者的RCT研究[78]顯示,在進(jìn)行糖尿病平衡膳食的基礎(chǔ)上,干預(yù)組連續(xù)食用12周MCT后,血漿脂聯(lián)素水平顯著高于食用長鏈甘油三酯對(duì)照組,干預(yù)組血漿人單核細(xì)胞趨化蛋白1水平顯著低于對(duì)照組。

【推薦意見】

Ⅰ:含MCT的EN制劑能更好地改善健康人群、燒傷患者及消化道手術(shù)后患者的免疫功能。

Ⅱ:MCT替代部分長鏈甘油三酯可減輕2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)水平。

3 核苷酸

核苷酸是一類由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖以及磷酸三種物質(zhì)組成的化合物,參與了生物體內(nèi)幾乎所有的生物化學(xué)反應(yīng)過程,合成RNA及DNA,除了通過三磷酸腺苷(adenosine 3-triphosphate,ATP) 參與細(xì)胞能量代謝,其衍生物還參與許多營養(yǎng)物質(zhì)代謝合成,具有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)等生理功能。

對(duì)于無法母乳喂養(yǎng)的嬰兒,使用核苷酸添加的配方奶具有益處。Buck等[79]的研究納入了477名嬰幼兒,含核苷酸(72mg/L)配方奶組嬰兒血液中的T細(xì)胞成熟度及免疫調(diào)節(jié)性自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞亞群均顯著高于不含核苷酸配方組,且與母乳喂養(yǎng)組水平?jīng)]有差異。Gutiérrez-Castrellón等[80]對(duì)9項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果顯示,喂養(yǎng)含核苷酸(12～33mg/L)配方奶的嬰兒免疫細(xì)胞譜及微生物組成與母乳喂養(yǎng)兒更接近,與母乳或?qū)φ张浞浇M相比,核苷酸組對(duì)流感、白喉毒素、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗表現(xiàn)出更好的抗體反應(yīng),并減少腹瀉發(fā)作次數(shù)。

另一方面,多項(xiàng)研究及薈萃分析顯示,含核苷酸的免疫全營養(yǎng)制劑可提高圍手術(shù)期消化系統(tǒng)腫瘤患者免疫功能、降低其術(shù)后感染和切口并發(fā)癥等[81-83]。比如,有臨床研究結(jié)果顯示,圍手術(shù)期消化系統(tǒng)腫瘤患者口服補(bǔ)充富含核苷酸的全營養(yǎng)特醫(yī)食品,術(shù)后樣本中細(xì)胞毒性和輔助T細(xì)胞數(shù)量顯著增加,耗竭T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量減少,腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中程序性死亡配體-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表達(dá)降低[84]。此外,有研究顯示,補(bǔ)充外源性核苷酸有助于放化療期腫瘤患者機(jī)體免疫功能的維持[85]。Boisselier等[86]的試驗(yàn)納入了177例患者,免疫調(diào)節(jié)配方組在頭頸部腫瘤術(shù)后輔助放化療期間給予1.2g/d的核苷酸,結(jié)果顯示,在試驗(yàn)依從性≥75%的患者中,免疫調(diào)節(jié)配方組與對(duì)照組相比,3年總生存期以及無進(jìn)展生存期顯著改善。

【推薦意見】

Ⅰ:嬰幼兒優(yōu)先母乳喂養(yǎng),配方奶首選添加含核苷酸類,以維護(hù)其免疫功能。

Ⅱ:圍手術(shù)期、放化療期的惡性腫瘤患者推薦口服或者EN補(bǔ)充核苷酸。

4 β-1,3-1,6-葡聚糖

β-1,3-1,6-葡聚糖(β-1,3-1,6-glucan,BG36)是一種天然多糖,且從蘑菇和酵母細(xì)胞壁中提取的BG36具有更強(qiáng)的免疫活性,其穩(wěn)定性和臨床有效性取決于其來源、微粒純度、提取過程中天然活性結(jié)構(gòu)及活性孔隙的保留程度[87,88]。其中,生產(chǎn)工藝優(yōu)良的BG36已經(jīng)被批準(zhǔn)用于藥物制劑[87,89]。同時(shí)BG36被認(rèn)為對(duì)任何年齡段的人群均具有廣泛的安全性[90],已被美國FDA行業(yè)指導(dǎo)及美國國家腫瘤研究所的腫瘤術(shù)語詞典明確定義為生物免疫調(diào)節(jié)劑。越來越多的證據(jù)顯示,BG36介導(dǎo)的先天免疫系統(tǒng)訓(xùn)練在骨髓中發(fā)生,誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞表觀基因重編程,能夠產(chǎn)生一種帶有新的非特異性記憶的免疫反應(yīng)[91]。目前,關(guān)于BG36的臨床研究高度集中在腫瘤、自身免疫性疾病、感染等免疫相關(guān)領(lǐng)域,并被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)劑[91],其在口服進(jìn)入近端小腸后被微皺褶細(xì)胞抓取,通過Dectin-1受體被巨噬細(xì)胞結(jié)合;在巨噬細(xì)胞被內(nèi)化破碎后轉(zhuǎn)運(yùn)到脾臟、淋巴結(jié)、骨髓和內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)[92-94];在骨髓可啟動(dòng)先天免疫細(xì)胞祖細(xì)胞重編程致細(xì)胞表觀遺傳變化,使先天免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)各種病原體產(chǎn)生了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)[95]。BG36可誘導(dǎo)粒細(xì)胞生成,向抗腫瘤表型重編程,還可引發(fā)一系列細(xì)胞因子釋放,例如TNF-α和ILs等[91]。BG36治療后,腫瘤微環(huán)境中具有顯著增多的具有活化表型的樹突狀細(xì)胞浸潤和Th1偏向細(xì)胞因子[96],可增加先天免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的浸潤和直接殺死腫瘤細(xì)胞的能力[91]。

一項(xiàng)評(píng)估BG36對(duì)腫瘤治療恢復(fù)期患者NK細(xì)胞的影響的RCT研究結(jié)果顯示,36例經(jīng)手術(shù)、化療或放療2～6個(gè)月后的患者,其中包括乳腺癌、前列腺癌或胃腸癌等患者,被診斷為潛在免疫缺陷,表現(xiàn)為強(qiáng)烈疲勞、高燒和其他臨床問題(鼻咽炎、咽炎等),口服200mg/d的BG36持續(xù)60d后,與對(duì)照組比較,所有NK細(xì)胞數(shù)量較低的患者,其NK細(xì)胞均顯著增加;補(bǔ)充BG36的患者其因免疫下降導(dǎo)致的疲勞綜合征亦有不同程度緩解[97]。

Kodama等[98]報(bào)告了晚期肺癌/乳腺癌患者服用BG36后促進(jìn)了其NK細(xì)胞活化。另外幾項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)也觀察到BG36可緩解化療引起的NK細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine-activated killer cells,LAK)活性下降[99,100],以及增加免疫球蛋白和NK細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)[101]。Ostadrahimi等[100]觀察了乳腺癌患者每天口服BG36膠囊持續(xù)21d后,與對(duì)照組相比,白細(xì)胞降低幅度減少,IL-12分泌增加,IL-4含量降低;研究建議BG36可以作為乳腺癌患者化療的輔助治療和免疫調(diào)節(jié)劑,減少化放療導(dǎo)致的副作用。Magnani等[102]的研究發(fā)現(xiàn)晚期前列腺癌患者服用BG36后,其白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板總數(shù)以及紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白均顯著增加。Vetvicka等[103]研究發(fā)現(xiàn)接受化療的晚期惡性腫瘤患者口服500mg/(kg·d)的BG36后,可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor, sTfR)/鐵蛋白對(duì)數(shù)比值(sTfR/log鐵蛋白)指標(biāo)和血紅蛋白以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)有顯著改善。補(bǔ)充BG36的患者中,化療相關(guān)的副作用(如食欲不振、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)定和全身無力)顯著減少,從而生活質(zhì)量普遍改善[104,105]。

另有研究表明,與BG36聯(lián)合使用,單克隆抗腫瘤抗體介導(dǎo)的腫瘤消退和生存期都可以顯著改善[92]。2022年來自中國南京臨床患者開放標(biāo)簽的單臂前瞻性研究納入13例18～75歲遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和晚期腫瘤患者,采用口服BG36(500mg,2次/d)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷(immune checkpoint blockade, ICB)治療方案[含程序性死亡受體1(programmed death-1, PD)/PD-L1抑制劑],每3周1個(gè)療程,治療持續(xù)至出現(xiàn)無法接受的毒性、疾病進(jìn)展或死亡作為研究終點(diǎn)。結(jié)果顯示:給予BG36聯(lián)合PD-1/PD-L1阻斷抗體可增加免疫相關(guān)細(xì)胞的募集,改善T細(xì)胞活化和免疫耐受之間平衡的調(diào)節(jié),并延緩腫瘤進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn),對(duì)于之前因疾病進(jìn)展而停止抗PD-1/PD-L1治療的晚期腫瘤患者,這一聯(lián)合治療還可延長無進(jìn)展生存期,BG36通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)改善抗PD-1/PD-L1耐藥性[106]。

在一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心RCT研究中,共納入了175例反復(fù)呼吸道感染的患兒,結(jié)果顯示,在BG36組中,36%患兒整個(gè)治療過程中沒有出現(xiàn)任何呼吸道感染,而安慰劑組為21%。BG36組還顯著降低流感和流感樣疾病的頻率和下呼吸道感染的次數(shù)。BG36具備體液和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用,可促進(jìn)學(xué)齡前兒童免疫系統(tǒng)的生理成熟,不存在成熟免疫反應(yīng)過度刺激的風(fēng)險(xiǎn),也不存在免疫病理情況的發(fā)展[107]。在一項(xiàng)為期12周的RCT研究中,共納入了174名1～4歲中國兒童,結(jié)果顯示,與安慰劑比較,口服BG36的兒童在研究過程中較少發(fā)生常見的兒童感染性疾病,BG36的耐受性良好,并顯著降低了普通感冒的發(fā)病率和持續(xù)時(shí)間[108]。

一項(xiàng)RCT研究觀察了BG36治療油橄欖敏感的變應(yīng)性鼻炎(allergicrhinitis,AR)患者的Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答情況。對(duì)參與者進(jìn)行油橄欖鼻炎激發(fā)試驗(yàn),隨后進(jìn)行鼻腔灌洗,并測(cè)定鼻液中的IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,Th2型細(xì)胞因子(IL-4和IL-5)顯著降低,Th1型細(xì)胞因子(IL-12)顯著升高,嗜酸性粒細(xì)胞減少[109]。另一項(xiàng)RCT研究探討了口服250mg/d的BG36持續(xù)4周后對(duì)豚草過敏的AR患者的癥狀緩解情況,結(jié)果顯示中度AR患者睡眠問題減少(53%),鼻部癥狀減少(59%),眼部癥狀減少(57%),非鼻部癥狀減少(50%),活動(dòng)改善(53%),情緒改善(57%),生活質(zhì)量改善(56%),與安慰劑對(duì)比有顯著差異[110]。

【推薦意見】

Ⅰ:一定劑量的BG36可預(yù)防和治療免疫抑制和骨髓抑制,改善免疫低下導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降,并可作為免疫調(diào)節(jié)劑,增加腫瘤單抗類藥物的耐受性,提高患者生存率。

Ⅱ:BG36有助于減少反復(fù)呼吸道感染患者呼吸道感染發(fā)病率和持續(xù)時(shí)間。

Ⅲ:BG36可作為過敏性鼻炎標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助手段。

5 硒

硒是一種對(duì)人類健康具有重要而特殊功能的必需微量元素,是人體中一些抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶)和硒-P蛋白的重要組成部分,在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化、調(diào)節(jié)甲狀腺素分泌、維持正常免疫功能的作用。

研究表明,除肝臟和腎臟外,甲狀腺中的硒含量高于其他任何器官[111]。硒蛋白在維持甲狀腺免疫系統(tǒng)、抗氧化系統(tǒng)、激素合成和代謝方面起著重要作用。硒可以調(diào)節(jié)自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)患者的甲狀腺抗體水平,并參與體內(nèi)甲狀腺激素的生物合成。補(bǔ)硒有利于調(diào)節(jié)血清促甲狀腺激素(serum thyrotropin,TSH)、血清游離三碘甲狀腺氨酸(serum free triiodothyronine,FT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)的水平,從而起到免疫調(diào)節(jié)作用[112]。

Zuo等[113]納入17項(xiàng)RCT共計(jì)1911例AITD患者進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,與安慰劑治療相比,補(bǔ)硒后患者FT3、FT4和TPOAb水平均顯著降低。Zheng等[114]納入10項(xiàng)研究共計(jì)796例Graves病患者進(jìn)行薈萃分析,探討補(bǔ)硒治療Graves病的療效。補(bǔ)硒時(shí)間分別為3、6、9個(gè)月,并與安慰劑治療進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,補(bǔ)硒3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)FT3和FT4水平顯著降低,TSH水平顯著升高;TGAb水平在補(bǔ)硒6個(gè)月時(shí)下降,表現(xiàn)出甲狀腺功能的改善。

Cai等[115]進(jìn)行了硒暴露和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的薈萃分析,納入69項(xiàng)研究共計(jì)364742名參與者,共發(fā)生腫瘤事件26138例。結(jié)果顯示,高硒暴露可降低患乳腺癌(OR=0.88)、肺癌(OR=0.6)、食管癌(OR=0.88)、胃癌(OR=0.86)及前列腺癌(OR=0.72)的風(fēng)險(xiǎn);高硒暴露與結(jié)直腸癌、膀胱癌及皮膚癌無關(guān)。但補(bǔ)硒帶來的副作用不容忽視,主要包括糖尿病、青光眼和皮膚病。

研究表明,硒通過嚴(yán)格調(diào)控免疫細(xì)胞中促炎癥基因的表達(dá),發(fā)揮著重要的抗炎作用[116]。Chelkeba等[117]報(bào)道的靜脈補(bǔ)硒對(duì)膿毒癥后機(jī)械通氣患者預(yù)后的RCT研究顯示,在24個(gè)月隨訪過程中,兩組間28d死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,補(bǔ)硒組谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)活性在第3、7、10天顯著高于對(duì)照組,但兩組之間在第3、7、10、14天的IL-6、IL-8和IL-10平均血漿水平都沒有顯著差異,補(bǔ)硒組呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P=0.023)。Kong等[118]針對(duì)補(bǔ)硒對(duì)嚴(yán)重膿毒癥影響的研究納入5項(xiàng)RCT共計(jì)1482例患者進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,膿毒癥患者服用硒并不能降低28d的死亡率,但可顯著降低全因死亡率(RR=0.78)和住院時(shí)間(P=0.02)。

【推薦意見】

Ⅰ:補(bǔ)充硒可降低自身免疫性甲狀腺疾病患者血TPOAb、TGAb和TSH水平,從而起到免疫調(diào)節(jié)作用,但是亞臨床甲減除外。

Ⅱ:生理劑量高血清硒可能具有預(yù)防腫瘤的功效,硒補(bǔ)充劑與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。生理劑量高硒暴露可能對(duì)特定類型的腫瘤產(chǎn)生不同的影響。

Ⅲ:膿毒血癥患者補(bǔ)充高于每日需要量硒劑量可降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率、全因死亡率和住院時(shí)間,改善臨床結(jié)局。

6 維生素

6.1 維生素A

維生素A(vitamin A,Vit-A)對(duì)維持視覺、促進(jìn)生長發(fā)育和保護(hù)機(jī)體上皮細(xì)胞和黏膜的完整性具有重要作用。Vit-A還被認(rèn)為是抗炎維生素,在維持先天性免疫和獲得性免疫中具有重要作用,可促進(jìn)清除原發(fā)性感染和降低繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)[119]。Vit-A缺乏可增加6個(gè)月～5歲嬰幼兒腹瀉、麻疹、結(jié)核等的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[120],結(jié)核感染患者的血清Vit-A水平明顯低于健康人群[121],且Vit-A缺乏與兒童的呼吸道和消化道感染密切相關(guān)[122,123],而補(bǔ)充Vit-A后則可改善嬰幼兒和兒童的臨床結(jié)局[120]。印尼的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)給予Vit-A補(bǔ)充可增加學(xué)齡兒童的血清視黃醇濃度,并能增加較幼和低體質(zhì)量學(xué)齡兒童唾液中IgA的濃度[124]。一項(xiàng)研究結(jié)果提示Vit-A補(bǔ)充雖不能預(yù)防和改善孕婦和兒童的瘧疾患病情況[125],但在Vit-A缺乏人群中補(bǔ)充可能更有利于增強(qiáng)其免疫功能。Vit-A屬于脂溶性維生素,容易在肝臟蓄積引起中毒。超過14000mg/d的長期服用可能會(huì)引起肝毒性作用[126]。因此在進(jìn)行Vit-A補(bǔ)充時(shí),尤其是需要較高劑量補(bǔ)充時(shí),應(yīng)密切觀察Vit-A中毒癥狀,必要時(shí)檢測(cè)血清Vit-A的濃度,以免因補(bǔ)充過度導(dǎo)致中毒。

【推薦意見】

Ⅰ:缺乏Vit-A人群補(bǔ)充Vit-A可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和改善臨床結(jié)局。

Ⅱ:補(bǔ)充Vit-A的推薦劑量為成人口服劑量900～1500μgRE/d,PN劑量800～1100μgRE/d,哺乳期婦女≤3000μgRE/d,6～12個(gè)月的幼兒100000IU/6個(gè)月(1666μgRE/d),1～5歲的兒童200000IU/6個(gè)月(3333μgRE/d)。補(bǔ)充形式可采取天然Vit-A或β胡蘿卜素來補(bǔ)充。

6.2 維生素C

維生素C(vitamin C,Vit-C)不能由人體合成,而必須從食物或者維生素補(bǔ)充劑中獲取。Vit-C有助于維持和保護(hù)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[127],對(duì)上皮屏障、先天(非特異性)和后天(特異性)免疫細(xì)胞和體液成分等免疫系統(tǒng)的各個(gè)方面都起著至關(guān)重要的作用,尤其是免疫細(xì)胞功能[128]。雖然Vit-C對(duì)免疫系統(tǒng)有積極作用,但不支持在飲食良好的健康人群中大劑量口服Vit-C補(bǔ)充劑用于提高免疫力和顯著降低呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)[129]。對(duì)于血漿Vit-C濃度降低的正常人群、普通感冒患者發(fā)病期間[130]、感染風(fēng)險(xiǎn)高的人群(如肥胖、糖尿病、老年人等),口服補(bǔ)充合理劑量的Vit-C有助于改善免疫功能[131-133]。對(duì)于肺炎、危重癥和其他急性感染性疾病等患者靜脈給予適量Vit-C或含有Vit-C的復(fù)合營養(yǎng)素可改善其炎癥狀態(tài)和免疫功能,但靜脈注射大劑量Vit-C(>3g/d)有可能增加出院后持續(xù)器官功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)[134-141]。對(duì)于健康成人,每日經(jīng)膳食攝入Vit-C的參考攝入量為100mg/d,可耐受最高攝入量為2000mg/d[142]。建議根據(jù)是否缺乏、疾病情況、血漿濃度等,進(jìn)行科學(xué)合理補(bǔ)充。

病毒性心肌炎以自身免疫介導(dǎo)為主,大多數(shù)病例發(fā)生在嬰兒和青少年[143,144],在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上靜脈注射一定劑量的Vit-C可有效提高治療效果,縮短小兒病毒性心肌炎的療程,明顯改善臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)和心肌酶水平[145],降低炎癥指標(biāo),且安全性較高[144]。推薦方案為兒童病毒性心肌炎常規(guī)治療方案+靜脈注射Vit-C(150～200mg/kg),但不宜每日2～3g長期靜脈注射。

【推薦意見】

Ⅰ:Vit-C是人體必需的微量營養(yǎng)素,對(duì)免疫系統(tǒng)有積極作用,對(duì)于因需求量增加、生理或病理因素致血漿Vit-C濃度降低的患者,補(bǔ)充合理劑量的Vit-C,可改善免疫功能,但不推薦健康人大劑量口服補(bǔ)充預(yù)防疾病。

Ⅱ:病毒性心肌炎兒童在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合靜脈注射Vit-C治療,可改善免疫功能,縮短療程,明顯改善臨床癥狀。

6.3 維生素D

維生素D(vitamin D,Vit-D)的作用早已不再局限于調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維護(hù)骨健康,其在一些慢性病、免疫相關(guān)疾病以及感染性疾病與炎癥反應(yīng)中的作用也越來越受到關(guān)注。Buondonno等[146]報(bào)道,與對(duì)照人群相比,罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病的人群Vit-D有不同程度的缺乏,與Rodríguez-Carrio等[147]的研究結(jié)果相似。盧婷[148]的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),Vit-D不同程度的缺乏是橋本甲狀腺炎患者的重要特征。康璇等[149]指出成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者25-羥基Vit-D[25(OH)D]水平低于2型糖尿病患者。Quraishi等[150]發(fā)現(xiàn),患者住院前較低濃度25(OH)D與發(fā)生醫(yī)院獲得性血行感染概率顯著增加相關(guān)。樊慧蘇等[151]開展橫斷面研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)社區(qū)獲得性肺炎組嬰幼兒25(OH)D3和IgA水平顯著低于單次社區(qū)獲得性肺炎組及健康對(duì)照組。建議Vit-D缺乏的成年人應(yīng)補(bǔ)充普通Vit-D2或Vit-D3制劑,使血清總25(OH)D水平維持在30μg /L(75nmol/L)以上[152]。

Vit-D水平與免疫相關(guān)性和感染性疾病的關(guān)系日益受到重視,部分單中心、小規(guī)模的RCT研究探索了Vit-D補(bǔ)充的治療或輔助治療效果,提示其具有免疫支持作用的潛力。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)Vit-D佐治特發(fā)性蕁麻疹可減輕癥狀、增強(qiáng)常規(guī)抗過敏療效[153]。閆登科等[154]的RCT研究提示Vit-D3輔助乙肝肝硬化代償期治療可更有效地抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,駱寧等[155]的研究也得到類似結(jié)果。王艷等[156]開展的RCT研究發(fā)現(xiàn),厄貝沙坦聯(lián)合活性Vit-D治療IgA腎病臨床效果較好。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸系統(tǒng)炎癥性疾病,包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。IBD患者通常有Vit-D缺乏癥,這和慢性腸道炎癥影響Vit-D吸收、飲食攝入不足、腸道Vit-D損失增加、陽光照射不足等有關(guān)。由Sharifi等[157]進(jìn)行的一項(xiàng)成人潰瘍性結(jié)腸炎患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中,患者接受單次肌肉注射300000IU的Vit-D3,90d后與對(duì)照組相比,干預(yù)組血清25(OH)D3含量升至40μg/L,炎癥標(biāo)志物血沉和CRP水平均下降,并降低了IFN-γ和TNF-α水平,反映了T細(xì)胞對(duì)Th1的分化減少和/或Th1細(xì)胞中炎癥通路的下調(diào)。在EI Amrousy等[158]的RCT研究中,除了常規(guī)的IBD治療外,IBD患兒口服Vit-D32000IU/d,持續(xù)6個(gè)月,與安慰劑組相比,Vit-D干預(yù)組的IBD活動(dòng)評(píng)分明顯下降,炎癥標(biāo)志物,如紅細(xì)胞沉降率、CRP、糞便鈣蛋白和IL-2、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α水平也明顯下降,因此建議Vit-D缺乏的IBD患者補(bǔ)充Vit-D32000IU/d。

然而也有更多研究發(fā)現(xiàn)Vit-D補(bǔ)充對(duì)于上述疾病并沒有顯著益處。一項(xiàng)大型RCT研究表明,嬰兒每季度一次補(bǔ)充Vit-D3并不能有效降低肺炎發(fā)病率[159]。另一大型RCT研究提示補(bǔ)充Vit-D未能降低Vit-D缺乏兒童結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)[160]。Brett等[161]研究也表明,增加Vit-D攝入量并不會(huì)給Vit-D充足幼兒的免疫功能帶來額外優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)多中心RCT研究提示[162],肺纖維化急性加重期給予單次大劑量Vit-D3和維持劑量治療并未縮短到再次急性加重的間隔時(shí)間。Rolf等[163]研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性硬化患者補(bǔ)充Vit-D3對(duì)其CD4+T細(xì)胞CD25表達(dá)并未產(chǎn)生影響,另一項(xiàng)研究[164]也有類似結(jié)果。Bouillon等[165]認(rèn)為,對(duì)Vit-D充足人群來說,補(bǔ)充Vit-D并不能提供明顯的健康益處,但這并不與先前的指南相矛盾,即應(yīng)該預(yù)防或糾正嚴(yán)重Vit-D缺乏。Correale等[166]的研究也支持這一觀點(diǎn),即在免疫性疾病治療過程中糾正Vit-D不足可能是有益的。

【推薦意見】

Ⅰ:Vit-D具有維持機(jī)體正常免疫功能和降低感染風(fēng)險(xiǎn)的作用,機(jī)體缺乏時(shí)將影響體液免疫及細(xì)胞免疫的正常功能。對(duì)Vit-D充足者,建議每天保持一定的日照時(shí)長,并適量攝入富含Vit-D的食物以維持現(xiàn)有循環(huán)中的Vit-D水平。對(duì)Vit-D缺乏的成年人,建議補(bǔ)充普通Vit-D2或Vit-D3制劑,使血清總25(OH)D水平維持在30μg/L(75nmol/L)以上。

Ⅱ:對(duì)于罹患免疫相關(guān)性疾病與感染性疾病者,特別是血清Vit-D水平充足的患者,尚未有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明額外補(bǔ)充Vit-D能夠提供更多的健康益處。

綜上,本文通過總結(jié)和歸納目前臨床研究及應(yīng)用較為廣泛的六大類13種免疫營養(yǎng)素的循證證據(jù),對(duì)其在特定疾病的臨床使用進(jìn)行了營養(yǎng)推薦,為醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員合理使用免疫營養(yǎng)素提供了重要的參考。隨著國內(nèi)外學(xué)者對(duì)免疫營養(yǎng)的研究熱情的不斷增高,未來將會(huì)有更多關(guān)于免疫營養(yǎng)素的臨床研究證據(jù)呈現(xiàn),這將極大地豐富免疫營養(yǎng)素的大家庭,對(duì)人類維護(hù)健康及疾病防治做出更多的貢獻(xiàn)。

利益沖突:無

共識(shí)顧問:范利(解放軍總醫(yī)院);于建春(北京協(xié)和醫(yī)院)

共識(shí)主持:劉英華(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)

執(zhí)筆專家:徐慶(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)

共識(shí)專家組成員(按姓氏筆畫排序):

于淼(北京圣康華眼科醫(yī)院);馬文君(廣東省人民醫(yī)院);王煒(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);王斌(深圳龍崗區(qū)中心醫(yī)院);方玉(北京腫瘤醫(yī)院);田甜(西安市大興醫(yī)院);馮麗君(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院);朱明煒(北京醫(yī)院);華鑫(北京佑安醫(yī)院);劉玲英(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心);劉鹿(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);劉雅卓(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院);閆鳳(西北大學(xué)附屬醫(yī)院);孫桂麗(南寧市第二人民醫(yī)院);李冬云(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);李蘇宜(中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院);李麗雅(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);李惠子(火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心);楊雪(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);楊勤兵(清華大學(xué)長庚醫(yī)院);肖鳳仙(保定市第二中心醫(yī)院);張永(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);張碰(武警貴州省總隊(duì));陳巧(解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心);林雅軍(北京醫(yī)院);趙霞(北京積水潭醫(yī)院);饒志勇(四川大學(xué)華西醫(yī)院);施海(西安市大興醫(yī)院);袁睿(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);夏羽菡(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院);唐云(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);康紅軍(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心);滑麗美(聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院);譚榮韶(暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院)

統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)專家:何耀(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);曹豐(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);劉淼(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心);賽曉勇(解放軍總醫(yī)院研究生院);安鵬(中國農(nóng)業(yè)大學(xué))