雙胎妊娠之一完全性葡萄胎伴肺轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙婉 陳海玲 吳曉媚

珠海市婦幼保健院病理科，珠海 519000

妊娠合并葡萄胎罕見(jiàn)，包括完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。完全性葡萄胎合并妊娠，其雙胎之一為葡萄胎，另一胎兒為正常妊娠，稱為雙胎妊娠完全性葡萄胎與胎兒共存，發(fā)生率為1∕100 000～1∕22 000，國(guó)內(nèi)外多以個(gè)案或小樣本報(bào)道［1］。其胎兒活產(chǎn)率40%～60%［2］。本文報(bào)道1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺轉(zhuǎn)移，二次清宮術(shù)后輔助化療。

臨床資料

患者，37歲，因“停經(jīng)88 d，陰道少量出血2 d”于2022年6 月26 日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2022 年3 月30 日?；颊咦允鐾＝?jīng)30+d，自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)（+），2022 年5 月7 日于珠海市婦幼保健院就診，查血人體絨膜促性腺激素（HCG）6 303 IU∕L。2022 年5 月16 日外院就診，查B 超提示宮腔內(nèi)見(jiàn)2.1 cm×1.0 cm妊娠囊，可見(jiàn)卵黃囊及胚芽，妊娠囊旁可見(jiàn)1.3 cm×0.4 cm 囊性暗區(qū)；血HCG 103 800 IU∕L。2022 年5 月24 日，外院查血HCG 272 800 IU∕L。后于2022 年6 月7 日患者少量陰道流血，于外院就診，考慮先兆流產(chǎn)予以住院安胎治療，具體治療不詳，2022年6月13日外院查B 超提示：宮腔內(nèi)見(jiàn)頭臀徑3.7 cm 胎兒回聲，可見(jiàn)胎心搏動(dòng)，妊娠囊上方可見(jiàn)4.9 cm×1.9 cm×4.1 cm 混合回聲，妊娠囊下方見(jiàn)2.2 cm×1.0 cm 不規(guī)則液性暗區(qū)；住院治療1 周，門(mén)診繼續(xù)予以安胎藥物治療至2022 年6 月21 日。2022 年6 月22 日于珠海市婦幼保健院就診，查B 超提示：宮腔內(nèi)可見(jiàn)一8.1 cm×4.2 cm孕囊回聲，可見(jiàn)胎心搏動(dòng)，孕囊上方可見(jiàn)3.2 cm×2.7 cm 不規(guī)則液性暗區(qū)，孕囊左后方見(jiàn)6.6 cm×6.9 cm×3.7 cm不均質(zhì)稍強(qiáng)回聲，可見(jiàn)蜂窩狀改變，周邊見(jiàn)較豐富血流信號(hào)?；颊甙l(fā)病來(lái)無(wú)明顯腹痛，伴惡心，無(wú)嘔吐癥狀。為進(jìn)一步治療來(lái)珠海市婦幼保健院就診，門(mén)診以“滋養(yǎng)細(xì)胞疾??？早期妊娠”收入院。自發(fā)病以來(lái)，無(wú)咳嗽咳痰，精神狀態(tài)一般，食欲一般，睡眠良好，大便正常，小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏74次∕min，呼吸頻率18 次∕min，血壓120∕73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺未及明顯異常。專科情況：宮頸大小正常，色澤粉紅，無(wú)畸形，表面光滑，宮口閉合，質(zhì)地正常，無(wú)舉痛，無(wú)接觸性出血；宮體增大如孕13+周，宮體前位，形狀正常，質(zhì)地軟，未及壓痛，活動(dòng)度好；雙側(cè)附件未及壓痛，未及增厚，未及腫塊。入院后完善相關(guān)檢查，CT 胸部螺旋平掃+增強(qiáng)（組合）：雙肺內(nèi)多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。MRI盆腔平掃：⑴宮內(nèi)單胎妊娠；⑵宮腔左下方異常信號(hào)，不除外滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。ú糠中云咸烟?？），子宮左下方局部結(jié)合帶模糊，請(qǐng)結(jié)合臨床及HCG 檢查；⑶宮腔及宮頸管少許積血；⑷盆腔少許積液。2022年6月30日于超聲引導(dǎo)下行葡萄胎一次清宮術(shù)，術(shù)中見(jiàn)陰道口處大塊水泡狀組織，伴活動(dòng)性出血，術(shù)中查子宮前位，見(jiàn)陰道內(nèi)及宮頸口處大塊水泡狀組織物，伴活動(dòng)性出血，用卵圓鉗夾出宮頸口水泡狀組織物約300 g，水泡樣組織物鉗夾完畢后見(jiàn)宮頸外口突出水囊狀組織，繼續(xù)用卵圓鉗鉗夾，見(jiàn)羊水、完整胎兒、胎盤(pán)組織，胎盤(pán)組織約100 g，吸刮出宮內(nèi)組織物約100 g，見(jiàn)蛻膜組織及水泡樣組織（圖1），標(biāo)本分3 份送常規(guī)病理檢查（胎兒、胎盤(pán)、水泡樣組織各1 份）。一次清宮病理報(bào)告：雙胎妊娠，其中之一符合完全性葡萄胎。術(shù)后復(fù)查：2022 年7 月2 日血HCG 136 817.0 IU∕L；2022 年7 月6 日血HCG 30 793.0 IU∕L；HCG 較清宮前下降明顯。2022 年7 月6 日復(fù)查超聲：⑴子宮增大，宮腔內(nèi)異?；芈暎▽m腔內(nèi)可見(jiàn)厚約0.9 cm 不均質(zhì)回聲，另于宮腔上段可見(jiàn)范圍1.0 cm×0.6 cm不均勻稍強(qiáng)回聲，邊界不清，內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)狀血流信號(hào)，測(cè)得RI 0.49）請(qǐng)結(jié)合臨床；⑵左側(cè)卵巢內(nèi)囊腫。2022年7月24日胸部CT示：雙肺內(nèi)多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)，較前增多，部分較前增大，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。于2022 年7 月25 日二次清宮，術(shù)中見(jiàn)子宮前位，宮腔形態(tài)正常，宮腔前壁下段見(jiàn)質(zhì)中色黃組織物，宮底部、左側(cè)宮角部及左側(cè)壁見(jiàn)大量質(zhì)中色黃組織物。宮頸管未見(jiàn)異常。雙極電切組織物，標(biāo)本均送病理檢查。二次清宮病理報(bào)告：退變壞死的胎盤(pán)絨毛及蛻膜組織。術(shù)后復(fù)查：7 月27 日血HCG 41 336.0 IU∕L，較二次清宮前稍升高。2022 年7 月31 日開(kāi)始化療，經(jīng)5 次化療后，2022 年10 月10日血HCG降至10.0 IU∕L，目前隨訪中。

圖1 1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉(zhuǎn)移患者清宮術(shù)后見(jiàn)正常發(fā)育胎兒（A）、正常胎盤(pán)組織（B）及葡萄胎組織（C）

討論

腫瘤性滋養(yǎng)層細(xì)胞病變因?yàn)楹腿焉锵嚓P(guān)，常用“妊娠相關(guān)滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病”這一名稱。當(dāng)胎盤(pán)形成并發(fā)育形成母胎界面時(shí)，正常的滋養(yǎng)層細(xì)胞可侵入子宮內(nèi)膜和淺表肌層的間質(zhì)和血管，也可游離并進(jìn)入母體血液循環(huán)。這些正常發(fā)育過(guò)程的失調(diào)是妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤的發(fā)病機(jī)制主要源于受精過(guò)程中發(fā)生的遺傳錯(cuò)誤，并根據(jù)與正常胎盤(pán)的各類滋養(yǎng)層細(xì)胞的相似性來(lái)命名。以是否存在絨毛分為最基本的兩類疾病，其中存在絨毛的稱為水泡狀胎塊，即葡萄胎［3-4］。

部分性水泡狀胎塊（partial hydatidiform moles），即部分性葡萄胎，是水泡狀胎塊妊娠的兩種形式之一，表現(xiàn)為病理性滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖形成的水泡狀絨毛［5-6］。部分性水泡狀胎塊最常見(jiàn)的形式為三倍體（即存在69條染色體）［7］。這種遺傳學(xué)改變出現(xiàn)在1 個(gè)單倍體卵子與2 個(gè)獨(dú)立的精子受精（每個(gè)精子均有1 份單倍體染色體）或與1 個(gè)二倍體精子受精，結(jié)果均為雙雄三倍體［8］。另外有一些部分性水泡狀胎塊的遺傳學(xué)形成機(jī)制較為少見(jiàn)：如父系來(lái)源的3 號(hào)、7 號(hào)和8 號(hào)染色體的拷貝數(shù)增多可形成與部分性水泡狀胎塊相似的組織形態(tài)學(xué)改變［9］；父源性遺傳相對(duì)過(guò)剩的四倍體妊娠［即由3 份父系（P）和1 份母系（M）單倍體（PPPM）組成的基因型］也可出現(xiàn)部分性水泡狀胎塊的形態(tài)［10］。

完全性水泡狀胎塊（complete hydatidiform moles），即完全性葡萄胎，是水泡狀胎塊妊娠的另一種重要形式，表現(xiàn)為細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞及絨毛間質(zhì)均出現(xiàn)病理性增殖而形成的水泡狀胎塊絨毛。完全性水泡狀胎塊可分為父源性和雙親來(lái)源兩組。大多數(shù)完全性水泡狀胎塊為二倍體，少數(shù)為四倍體。DNA 甲基化異常引起的異?；蛘{(diào)控是這兩組共同的機(jī)制基礎(chǔ)。雙雄性染色體核型是指一個(gè)受精卵包含2 份父源性單倍體基因組。其可能的發(fā)生機(jī)制分為1 個(gè)二倍體精子或2 個(gè)單倍體精子使單個(gè)卵母細(xì)胞受精，或是單倍體精子在受精后自我復(fù)制。受精后卵母細(xì)胞為空卵或母源性單倍體基因組被釋出，此受精的產(chǎn)物則為單純父源性的二倍體（2n）基因組。約80%的完全性水泡狀胎塊來(lái)源于父系單倍體基因組的自我復(fù)制而形成的全基因組純合子，核型表現(xiàn)為46，XX。另外，近20%為雙精子受精所形成的全基因組的雜合子，核型可能為46，XX 或46，XY。雙親完全性水泡狀胎塊非常罕見(jiàn)，但有重要的理論意義，臨床常表現(xiàn)為反復(fù)的完全性水泡狀胎塊妊娠，除出現(xiàn)“復(fù)發(fā)”外，常染色體隱性遺傳模式也是其特征之一。位于19q13.4 上的母源性NLRP7 基因的突變與復(fù)發(fā)性水泡狀胎塊妊娠相關(guān)；NLRP7 表達(dá)減少可改變DNA 甲基化介導(dǎo)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，加速滋養(yǎng)層細(xì)胞分化［11］。

一胎為完全性水泡狀胎塊的雙胎妊娠，即雙胎之一完全性葡萄胎發(fā)病率為妊娠總數(shù)的1∕100 000～1∕22 000［12］。由于該病極其罕見(jiàn)且常為混合有正常胎盤(pán)和水泡狀胎塊的表現(xiàn)形式，在刮宮標(biāo)本中常常誤診為部分性水泡狀胎塊。該病中完全性水泡狀胎塊形成的遺傳機(jī)制與單胎妊娠相同，關(guān)鍵的區(qū)別在于有另一個(gè)卵子正常受精。因?yàn)橐惶樗轄钐K的雙胎妊娠常常導(dǎo)致臨床診斷延誤，所以持續(xù)性妊娠相關(guān)滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加［13-14］。

因大多數(shù)完全性水泡狀胎塊為二倍體，而部分性水泡狀胎塊為三倍體，故核型檢測(cè)或基于基因組的檢測(cè)是有效的。

通過(guò)限制性微衛(wèi)星聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）、芯片技術(shù)或深度（全基因組或全外顯子）測(cè)序分析，可在全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)拷貝數(shù)正常的雜合性丟失。但是，如果沒(méi)有同時(shí)檢測(cè)母親或父親的基因組，則仍無(wú)法區(qū)分此類病例是雙雄受精還是雙雌受精［15］。

CDKN1C，又稱p57 或KIP2，位于11p15.4 染色體，是早期發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)印記基因。在細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，該基因（以及此區(qū)域的其他基因）僅由母源性等位基因表達(dá)。p57在完全性水泡狀胎塊中不表達(dá)，這一結(jié)果與完全性水泡狀胎塊為純父源性遺傳產(chǎn)物相符合，因此p57 可應(yīng)用于水泡狀胎塊的鑒別診斷。p57 正常情況下表達(dá)于細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核。因此，當(dāng)這些細(xì)胞p57 陰性時(shí)，提示為完全性水泡狀胎塊［16］。

本病例術(shù)后病理：胎盤(pán)絨毛高度水腫，中央水池形成，滋養(yǎng)細(xì)胞增生，p57 陰性（圖2），符合完全性葡萄胎，胎兒核型分析未見(jiàn)異常，符合雙胎妊娠之一為完全性水泡狀胎塊。一次清宮術(shù)后血HCG 持續(xù)升高，且超聲提示宮腔內(nèi)不規(guī)則回聲。二次清宮術(shù)后血HCG仍持續(xù)升高，且胸部CT考慮肺部為轉(zhuǎn)移灶。經(jīng)5個(gè)療程化療后，血HCG 仍未恢復(fù)正常（圖3），目前繼續(xù)隨訪中。

圖2 1 例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉(zhuǎn)移患者病理結(jié)果見(jiàn)絨毛水腫，中央池形成（A），免疫組化染色p57 陰性（B）（HE ×100）

圖3 1例雙胎妊娠之一為完全性葡萄胎伴肺部轉(zhuǎn)移患者術(shù)后血β-HCG值變化圖

隨著人工輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，近年來(lái)雙胎之一為完全性葡萄胎的病例屢見(jiàn)報(bào)道。由于此病患者多有迫切的生育要求，因此處理此疾病時(shí)需考慮患者意愿、自身?xiàng)l件及胎兒存活可能性以及將潛在的風(fēng)險(xiǎn)充分告知患者及家屬。對(duì)于此類罕見(jiàn)疾病的處理方式還有待繼續(xù)研究及改進(jìn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙婉：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章；陳海玲：采集數(shù)據(jù)，行政、技術(shù)或材料支持；支持性貢獻(xiàn)；吳曉媚：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)