基于數(shù)據(jù)挖掘分析曲凡治療多囊卵巢綜合征臨床經(jīng)驗(yàn)

任春芝 王芳芳 戴旻辰 朱宇航 顧穎爾 張 弦 李心悅 周天一 曲 凡

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是青春期及育齡期女性常見的一種病因復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常的疾病，以排卵障礙、高雄激素血癥和（或）臨床表現(xiàn)以及超聲下卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鱗1]。全球范圍內(nèi)8%～13%育齡婦女受此病困擾[2]，我國PCOS 發(fā)病率總體呈上升趨勢，10～54 歲女性PCOS 粗發(fā)病率從1990 年的7.68%上漲至2019年的7.88%[3]。根據(jù)PCOS 的臨床特征，可將其歸為中醫(yī)“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕”等范疇，患者多以腎虛型為主，并兼有其他證型，如脾虛、血瘀、痰阻等[4-5]。

曲凡主任中醫(yī)師是全國婦幼健康中西醫(yī)結(jié)合重點(diǎn)?？疲ㄖ形麽t(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科）負(fù)責(zé)人及學(xué)術(shù)帶頭人，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中醫(yī)科主任，博士生導(dǎo)師，浙江省杰出青年基金獲得者，在治療PCOS方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析和總結(jié)曲凡主任中醫(yī)師治療PCOS 的組方規(guī)律及用藥經(jīng)驗(yàn)，為臨床治療PCOS 提供參考和思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2018 年6 月至2023 年3 月期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中醫(yī)婦科曲老師門診接受中藥治療的PCOS 患者280 例，共1917診次。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018 年1 月發(fā)布的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[1]：（1）月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血；（2）高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)；（3）超聲檢查表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變。必須符合條件（1），再符合（2）（3）項(xiàng)中的1 項(xiàng)（青春期女性需3項(xiàng)均符合），并逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）使用中藥湯劑口服治療；（3）具備完整的病史、處方等資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無明確診斷依據(jù)；（2）合并其他嚴(yán)重疾病且主治病癥非PCOS；（3）資料不完整者。

1.5 數(shù)據(jù)整理與分析方法 將處方數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Office Excel 2010 軟件，中藥名稱參照2020版《中華人民共和國藥典》[6]進(jìn)行規(guī)范化，并統(tǒng)計(jì)用藥頻次及高頻中藥功效、歸經(jīng)。另對高頻中藥分別運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 和SPSS Statistics 23.0 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，以得出曲老師治療PCOS的組方規(guī)律及配伍方法。

2 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

2.1 中藥使用頻次和功效分類分析 收錄中藥處方1917 首，共使用中藥181 味，累積用藥頻次33402次。將頻率（單藥頻次/總處方數(shù)）大于20.00%的28味藥物歸為高頻中藥，共25117 頻次，占總用藥頻次的75.20%。其中用藥頻次最高的為太子參（84.72%）、炙甘草（83.99%）、黃精（82.94%）、覆盆子（79.76%）、白術(shù)（66.98%）等，見表1。按《中藥學(xué)》[7]對28 味高頻藥物功效分類統(tǒng)計(jì)，高頻中藥以補(bǔ)虛藥、活血藥為主，見圖1。并且補(bǔ)虛藥中歸經(jīng)頻次最高的為入脾經(jīng)和腎經(jīng)，見圖2。

圖1 高頻中藥功效分類頻次

圖2 補(bǔ)虛藥歸經(jīng)頻次

2.2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在SPSS Modeler 18.0 軟件中，對28 味高頻中藥的藥物組合進(jìn)行分析，鏈接數(shù)是指兩種藥物同時(shí)出現(xiàn)的處方數(shù)，由此生成的網(wǎng)絡(luò)展示圖中的線條粗細(xì)與藥物關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)弱成正比，其中太子參-炙甘草、太子參-黃精、太子參-覆盆子、黃精-炙甘草關(guān)系最為密切，見圖3。

圖3 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

設(shè)置支持度為50%，置信度為80%，以Apriori算法對高頻中藥進(jìn)行了2 味藥、3 味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。其中支持度最高的分別是太子參-炙甘草（84.61%）、太子參-黃精（84.61%）、太子參-覆盆子（84.61%），太子參-炙甘草-黃精（79.97%）、太子參-炙甘草-覆盆子（79.97%），見表2。

2.3 高頻中藥聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics 23.0軟件對28 味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，得到聚5～10類的結(jié)果，見圖4。并且可將高頻藥物聚類為四大類，見表3。

圖4 高頻中藥聚類分析譜系圖

序號1234567891 0 11 12 13 14藥名太子參炙甘草黃精覆盆子白術(shù)砂仁淫羊藿丹參茵陳川芎酸棗仁皂角刺肉蓯蓉佛手頻次1624 1610 1590 1529 1284 1229 1217 1155 981 958 940 937 898 896頻率（%）84.72 83.99 82.94 79.76 66.98 64.11 63.48 60.25 51.17 49.97 49.03 48.88 46.84 46.74序號15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28藥名川牛膝女貞子黃芪當(dāng)歸川楝子莪術(shù)芡實(shí)菟絲子三棱杜仲紅花巴戟天焦梔子續(xù)斷頻次874 845 823 753 656 571 534 527 514 475 449 442 419 387頻率（%）45.59 44.08 42.93 39.28 34.22 29.79 27.86 27.49 26.81 24.78 23.42 23.06 21.86 20.19

3 討 論

目前研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 的發(fā)病受遺傳和環(huán)境因素的共同影響[8-9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛為PCOS 發(fā)病的根本原因，并與脾密切相關(guān)[4-5]。腎藏精，為先天之本，腎氣充，天癸至，任沖二脈得以滋養(yǎng)而調(diào)暢充盛，使女性經(jīng)水按時(shí)而下。脾主統(tǒng)血，乃氣血生化之源，為后天之本，氣血充足，沖任胞宮得以濡養(yǎng)，并使血液循行于脈道，保持胞宮、胞脈正常運(yùn)行，經(jīng)行有度。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析曲老師治療女性PCOS 的1917 首處方，用藥涉及181 味中藥。其中用藥頻次最多的為補(bǔ)虛藥，如太子參、炙甘草、黃精、覆盆子、白術(shù)等，其功效多與調(diào)節(jié)脾腎相關(guān)，其次為活血藥、收澀藥、理氣藥、化濕藥等。提示曲老師治療PCOS 用藥立足于脾腎以治本，活血、收澀、理氣、化濕以治標(biāo)。曲老師認(rèn)為，PCOS 患者因先后天因素引起腎氣不足，腎不足則精不充，天癸虛乏，則生殖軸功能失調(diào)，影響月經(jīng)的形成和生殖功能，最后出現(xiàn)經(jīng)水錯(cuò)后，甚則閉經(jīng)、不孕等。并且隨著現(xiàn)代生活方式的改變，部分女性飲食不節(jié)或者勞倦過度，脾胃運(yùn)化功能失常，聚濕成痰，阻滯沖任胞宮，使血海不能按時(shí)滿溢，亦會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)后期、閉經(jīng)、崩漏等。脾腎功能失司，繼而出現(xiàn)氣血瘀滯、痰濕遇阻、痰瘀互結(jié)等證。故曲老師在治療女性PCOS 時(shí)主張標(biāo)本兼治，補(bǔ)腎健脾法共治先后天之本，并輔以理氣活血法以致沖任調(diào)暢。

2 味藥物組太子參、炙甘草太子參、黃精太子參、覆盆子炙甘草、黃精炙甘草、覆盆子黃精、覆盆子白術(shù)、太子參白術(shù)、黃精白術(shù)、炙甘草白術(shù)、覆盆子支持度百分比84.61 84.61 84.61 83.88 83.88 82.84 66.98 66.98 66.98 66.98置信度百分比94.51 91.00 86.37 94.15 85.14 83.06 85.20 83.80 83.64 80.92 3 味藥物組太子參、炙甘草、黃精太子參、炙甘草、覆盆子黃精、炙甘草、覆盆子黃精、太子參、覆盆子淫羊藿、太子參、炙甘草淫羊藿、太子參、覆盆子淫羊藿、太子參、黃精淫羊藿、覆盆子、炙甘草淫羊藿、覆盆子、黃精白術(shù)、太子參、炙甘草支持度百分比79.97 79.97 78.98 77.00 57.85 57.85 57.85 57.17 57.17 57.07置信度百分比95.37 87.21 85.27 87.47 94.95 92.25 91.25 89.14 86.68 94.52

分類第一類藥味9第二類12第三類第四類43中藥組成莪術(shù)、三棱、川芎、川牛膝、川楝子、皂角刺、紅花、丹參、當(dāng)歸淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天、茵陳、焦梔子、覆盆子、女貞子、炙甘草、黃精、太子參、酸棗仁、佛手菟絲子、續(xù)斷、黃芪、杜仲白術(shù)、芡實(shí)、砂仁

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析總結(jié)了曲老師常用的藥對。太子參/炙甘草、太子參/黃精、太子參/覆盆子、太子參/炙甘草/黃精、太子參/炙甘草/覆盆子、黃精/炙甘草/覆盆子等，多是補(bǔ)腎填精藥與健脾益氣藥的不同組合，體現(xiàn)了曲老師對共治先后天之本的重視。另外曲老師認(rèn)為PCOS 發(fā)生發(fā)展的過程即為陰陽失調(diào)的過程，最終治療目的在于保持人體陰陽動(dòng)態(tài)平衡。故從淫羊藿/太子參/覆盆子、白術(shù)/太子參/炙甘草等藥對中可以看出，在滋脾腎之陰的同時(shí)，佐以溫陽之藥，以達(dá)到“陰得陽升則泉源不竭”的目的。

對高頻中藥進(jìn)行聚類分析，得到四大類藥物組合。第一類藥物行氣調(diào)經(jīng)、活血化瘀以治標(biāo)，使沖任二脈運(yùn)行調(diào)暢，月事以時(shí)下。曲老師常在患者排卵期時(shí)運(yùn)用丹參、當(dāng)歸、紅花等活血通絡(luò)的藥物與補(bǔ)腎填精之品相配伍以促陰轉(zhuǎn)陽，助于卵泡排出；經(jīng)前期及行經(jīng)期加用莪術(shù)、三棱、川芎、川牛膝、川楝子、皂角刺等藥行氣活血，使氣機(jī)舒暢，去瘀生新，經(jīng)行有度。第二、三、四類藥物組合均由大量補(bǔ)腎填精藥組成以治本，陰陽具補(bǔ)，相輔相成，促進(jìn)PCOS 患者卵泡發(fā)育，調(diào)節(jié)生殖軸正常運(yùn)行。其中第二類藥物組合在補(bǔ)益脾腎的基礎(chǔ)上佐以酸棗仁、佛手、茵陳等藥疏解心肝經(jīng)郁熱，緩解患者焦慮情緒，身心同治。第四類藥物組合白術(shù)、芡實(shí)、砂仁健運(yùn)脾胃、化濕祛濁，加強(qiáng)脾胃運(yùn)化功能，配伍得當(dāng)，補(bǔ)行相宜，先天之本與后天之本同治，以達(dá)到調(diào)經(jīng)之效。

第二、三、四類藥物組合為曲老師自擬補(bǔ)腎填精方和補(bǔ)腎健脾方的重要組成部分，在臨床上對于改善PCOS 患者高雄激素血癥及促進(jìn)卵泡發(fā)育方面取得了滿意的治療效果。臨床試驗(yàn)證明，曲老師自擬補(bǔ)腎填精方可顯著提高PCOS 患者進(jìn)行輔助生殖時(shí)的獲卵數(shù)和受精卵的獲得數(shù)，改善PCOS 患者的輔助生殖結(jié)局[10]。另外曲凡團(tuán)隊(duì)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，自擬補(bǔ)腎填精方能緩解PCOS 大鼠高雄激素血癥，顯著改善PCOS 大鼠丙酸睪酮誘導(dǎo)的妊娠結(jié)局[11]。并且可通過提高PCOS 大鼠卵巢顆粒細(xì)胞FOS 蛋白表達(dá)水平，有效促進(jìn)卵泡發(fā)育，并對PCOS 大鼠雌性后代青春期行為學(xué)改變有積極作用[12]。

本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘?qū)η蠋熤委烶COS 的1917 首處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)曲老師治療PCOS善用補(bǔ)腎健脾法共治先后天之本，并輔以理氣活血法以致沖任調(diào)暢，促進(jìn)PCOS 患者卵泡發(fā)育，調(diào)節(jié)生殖軸正常運(yùn)行。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘分析和總結(jié)了曲老師治療PCOS 的用藥規(guī)律和臨床經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)治療PCOS 選藥提供一定的參考，并為團(tuán)隊(duì)后期研究提供思路。