• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    合成MRI聯(lián)合VBM 腦分區(qū)在早期帕金森病診斷中的應(yīng)用

    2023-11-07 08:25:50陳苗張崗王文佳張銳祁金鵬粱智博郜麗紅
    磁共振成像 2023年10期
    關(guān)鍵詞:灰質(zhì)丘腦腦區(qū)

    陳苗,張崗*,王文佳,張銳,祁金鵬,粱智博,郜麗紅

    0 前言

    帕金森?。≒arkinson's disease, PD)是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病[1],影響著全球數(shù)百萬患者,且隨著年齡增加而患病率呈指數(shù)級增長[2]。隨著人口老齡化加劇,PD 患病率預(yù)計(jì)將持續(xù)增長[3],這將嚴(yán)重增加醫(yī)保和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。在病理水平上,PD 特征是交織的皮層下多巴胺能黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的進(jìn)行性變性、路易體聚集以及紋狀體中多巴胺的消耗。在組織學(xué)和功能上,這種變性的特征是神經(jīng)元的破壞以及該區(qū)域的總鐵含量增加[5-6]。PD患者的運(yùn)動功能障礙主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、強(qiáng)直、震顫和姿勢不穩(wěn)[7-9]。目前,對PD 的診斷主要基于患者的病史和臨床檢查[10]。必須有運(yùn)動癥狀(運(yùn)動遲緩、震顫、姿勢不穩(wěn)定)和對傳統(tǒng)抗PD藥物的反應(yīng),并排除繼發(fā)性PD的可能原因(如頭部損傷或暴露于有毒藥物)[11]。因此PD 的明確體征和癥狀只會在疾病的晚期才出現(xiàn),此時(shí)臨床上已經(jīng)很難進(jìn)行治療[12]。如果能在臨床癥狀出現(xiàn)之前診斷PD 并盡早干預(yù),將開啟PD 診斷和治療的新篇章。

    合成MRI(synthetic MRI, sMRI)是一種新的成像方法,可以在一次掃描中同時(shí)提供定量圖譜和多個(gè)合成對比加權(quán)圖像[13]。其衍生的序列可得到T1、T2和質(zhì)子密度(proton density, PrD)值是組織性質(zhì)的絕對量化,在同一大腦位置進(jìn)行測量和對比。此外,通過自動分割也可獲得灰質(zhì)(gray matter, GM)、白質(zhì)(white matter, WM)、腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)含量。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中應(yīng)用sMRI可以更快地完成掃描,并降低患者不適。因此,sMRI 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

    基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry,VBM)對于腦組織異常的檢測至關(guān)重要。VBM 是一種MRI 分析方法,可檢測各組間腦組織的局部結(jié)構(gòu)差異,有助于理解神經(jīng)精神疾病[14]的病理生理學(xué)改變。既往的一些VBM 研究已經(jīng)探測了PD 患者和健康對照(healthy control, HC)之間的灰質(zhì)體積(gray matter volume, GMV)差異,但結(jié)果并不一致[15-16]。

    sMRI 已廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[17-19],而sMRI 在PD 早期診斷方面的臨床價(jià)值尚未被充分評估,文獻(xiàn)中尚未見有聯(lián)合VBM 及sMRI 對早期PD(early-stage PD, ESP)診斷的相關(guān)研究,本研究旨在探討其可行性。

    1 材料和方法

    1.1 受試人群

    本研究遵守《赫爾辛基宣言》,并經(jīng)過呼倫貝爾市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),獲得所有受試者的書面同意并簽署了對本研究的知情同意書,批準(zhǔn)文號:2020syy-105。本研究為前瞻性研究,共納入了2020 年7 月至2021 年5 月期間就診于呼倫貝爾市人民醫(yī)院的22 例ESP 患者(ESP 組)和年齡及性別相匹配的25例HC(HC組)。

    ESP 組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)通過兩位高年資臨床醫(yī)生診斷,符合1992 年英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2016 年制定的中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行了簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)及Hoehn-Yahr(H&Y)分級量表評分測試;(2)無MRI 檢查禁忌;(3)評估前12 h 以內(nèi)停止服用多巴胺類藥物;(4)H&Y評分≤2.5分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在神經(jīng)精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、焦慮癥、精神分裂癥等);(2)存在代謝性疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p低、葉酸和維生素B12 缺乏等);(3)既往有腦外傷病史;(4)影像圖像在后處理過程中配準(zhǔn)不佳等。

    HC組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)與ESP組年齡和性別相匹配;(2)無MRI 檢查禁忌;(3)身體健康,近一年內(nèi)常規(guī)頭顱CT 或MRI 檢查未發(fā)現(xiàn)大面積腦梗死及腦腫瘤等異常情況。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有腦外傷病史;(2)影像圖像在后處理過程中配準(zhǔn)不佳等。

    樣本量估算方法:研究目標(biāo)為驗(yàn)證sMRI聯(lián)合VBM腦分區(qū)對ESP的診斷準(zhǔn)確性,勾畫ESP組與HC組之間有差異腦區(qū)的多條ROC 曲線,并對AUC 進(jìn)行分析;顯著性水平為雙側(cè)P<0.05;效應(yīng)大小為0.9;統(tǒng)計(jì)方法為兩樣本ROC檢驗(yàn)。

    1.2 研究方法

    1.2.1 圖像采集

    本研究所用的MRI 圖像來自一臺配備標(biāo)準(zhǔn)32 通道相控陣頭頸線圈的3.0 T MR掃描儀(Pioneer,GE,美國)。受試者在篩查時(shí)采集了常規(guī)軸位T1 和T2 加權(quán)圖像(T1WI 和T2WI)、矢狀位T2WI 和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)圖像,以排除腦部損傷的情況。應(yīng)用了32 通道頭頸聯(lián)合線圈,F(xiàn)OV 240 mm×192 mm,平面分辨率0.8 mm×1.0 mm,矩陣320×192,TE1/TE2 17.5 ms/87.7 ms,TR 5669 ms,回 波 鏈 長 度16,激 發(fā) 次 數(shù)2,帶 寬31.25 kHz,相位加速因子2.5,掃描時(shí)間7 min 30 s。高分辨率圖像采用了三維腦體積(3D-BRAVO)序列,矩陣240×240,F(xiàn)OV 240 mm×240 mm,TR 6.0 ms,TE 2.9 ms,準(zhǔn)備時(shí)間400 ms,翻轉(zhuǎn)角12°,帶寬35.71 kHz,激發(fā)次數(shù)2,掃描時(shí)間3 min 34 s。

    1.2.2 圖像處理及數(shù)據(jù)收集

    本研究應(yīng)用瑞典制造的SyMRI 8.0 軟件對sMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步處理,生成弛豫圖,并通過自動分割技術(shù)獲得了全腦體積特征、48 個(gè)腦區(qū)域體積特征以及腦區(qū)域弛豫值特征。選擇的28個(gè)腦區(qū)域包括中央前回、前額葉、直回、眶額皮層、島葉、枕葉、梭狀回、中央后回、頂葉、緣上回、角回、楔前葉、旁中央小葉、顳橫回、顳葉、小腦、小腦蚓、前扣帶回以及雙側(cè)海馬體、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)距狀回、雙側(cè)楔葉、雙側(cè)舌回、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)殼核、雙側(cè)蒼白球、雙側(cè)丘腦等感興趣區(qū)(region of interest, ROI)。使用MATLAB R2020a 軟件和SPM 12 軟件對3D-BRAVO圖像和sMRI 圖像進(jìn)行剛性配準(zhǔn),提取腦區(qū)域T1、T2和PrD值,圖1為顯示整個(gè)過程的示意圖。

    圖1 合成MRI數(shù)據(jù)的后處理和測量示意圖。選擇從定量圖譜磁共振成像(MAGiC)圖像生成的弛豫圖進(jìn)行定量分析。總體積包括腦脊液體積(CSFV)、白質(zhì)體積(WMV)、灰質(zhì)體積(GMV)。對三維腦體積(3D-BRAVO)圖像和弛豫圖進(jìn)行剛性配準(zhǔn);其次,從原生空間到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(MNI)模板獲得組織概率圖和歸一化松弛圖的單個(gè)圖像。最后,根據(jù)解剖學(xué)自動標(biāo)記(AAL)模板(33)提取選定區(qū)域的腦區(qū)域體積和弛豫測量。GM為腦灰質(zhì);WM為腦白質(zhì);CSF為腦脊液;PrD為質(zhì)子密度。Fig.1 Schematic diagram of post-processing and measurement of synthetic MRI data.Select relaxation maps generated from magnetic resonance imaging compilation (MAGiC) images for quantitative analysis.The total volume includes cerebrospinal fluid volume (CSFV), white matter volume (WMV),gray matter volume (GMV).Rigid registration of 3D-BRAVO images and relaxation maps; second, individual images of tissue probability plots and normalized relaxation maps were obtained from native spaces to standard Montreal Neurological Institute (MNI) templates; finally, brain region volume and relaxation measurements in selected regions are extracted according to the anatomical auto-labeling (AAL) template (33).GM: gray matter; WM: white matter; CSF: cerebrospinal fluid; PrD: proton density.

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    本研究所有統(tǒng)計(jì)分析采用MATLAB R2020a軟件、SPSS 26.0版軟件、MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)(性別、年齡)組間差異性采用多個(gè)獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布且方差不齊,因此采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)比較ESP組及HC組之間各區(qū)域腦體積、T1、T2和PrD值,P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Spearman 相關(guān)分析對ESP 患者區(qū)域腦體積、腦T1、T2和PrD值與臨床變量(MMSE評分)進(jìn)行相關(guān)性分析,以確定定量參數(shù)和臨床變量(MMSE評分)之間的關(guān)系,P<0.05為有相關(guān)性。利用MedCalc繪制了差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)T1、T2和PrD值的ROC曲線,并對該腦區(qū)在各序列的弛豫值做聯(lián)合診斷,分析AUC。

    2 結(jié)果

    2.1 基線資料分析結(jié)果

    本研究最終共納入了22 例ESP 患者,其中男12 例,女10 例,年齡為(66±8)歲。納入了25 例HC,其中男14 例,女11 例,年齡為(58±7)歲。ESP 組與HC 組之間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MMSE評分為25(12, 29)。

    樣本量估算結(jié)果:樣本量最低標(biāo)準(zhǔn)為32例,其中PD組與HC組最低樣本含量為16例。

    2.2 腦體積差異分析結(jié)果

    Mann-Whitney 檢驗(yàn)比較ESP 組、HC 組之間腦體積差異腦區(qū)結(jié)果,GMV有差異腦區(qū)為:島葉、楔前葉、顳橫回、顳葉、腦室;白質(zhì)體積(white matter volume,WMV)有差異腦區(qū)為:右側(cè)海馬體、左側(cè)海馬旁回,具體如表1所示,表中未提及的腦區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表1 ESP組與HC組之間體積有差異的腦區(qū)Tab.1 Brain regions with volume differences between ESP and HC group

    2.3 腦弛豫值差異分析結(jié)果

    Mann-Whitney 檢驗(yàn)比較ESP 組、HC 組之間腦體積及T1、T2 及PrD 弛豫值差異腦區(qū)結(jié)果具體如表2~4所示,表中未提及的腦區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表3 ESP組與HC組之間T2弛豫值有差異的腦區(qū)Tab.3 Brain regions with differences in T2 relaxation between ESP and HC group

    2.4 相關(guān)性分析結(jié)果

    Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示與MMSE評分有相關(guān)性的GMV 腦區(qū)、WMV 腦區(qū)以及與腦弛豫值有相關(guān)性腦區(qū),詳見表5。

    表5 ESP組腦區(qū)體積,T1、T2及PrD弛豫值與MMSE評分的相關(guān)性Tab.5 Correlations between brain region volumes, T1, T2,and PrD relaxation values, and MMSE scores in individuals with ESP group

    2.5 診斷試驗(yàn)結(jié)果

    因腦弛豫值在ESP 組及HC 組各序列均有差異且與量表有相關(guān)性腦區(qū)為右側(cè)丘腦,故作右側(cè)丘腦在T1灰質(zhì)、T1白質(zhì)、T2灰質(zhì)、T2白質(zhì)的ROC曲線,結(jié)果如圖2 所示,具體AUC 值及其置信區(qū)間見表6。聯(lián)合診斷效能最高,AUC為0.822(0.697-0.911)。

    表6 右側(cè)丘腦灰質(zhì)及白質(zhì)腦區(qū)的T1、T2弛豫值ROC曲線相關(guān)參數(shù)Tab.6 The relevant parameters of the ROC curve for the T1 and T2 relaxation values in the gray and white matter brain regions of the right thalamus

    圖2 右側(cè)丘腦(Thalamus_r)灰質(zhì)及白質(zhì)腦區(qū)的T1、T2 弛豫值ROC 曲線。GM:腦灰質(zhì);WM:腦白質(zhì)。Fig.2 ROC curves for T1 and T2 relaxation values in the gray and white matter brain regions of the right thalamus (Thalamus_r).GM: gray matter; WM:white matter.

    3 討論

    本研究的優(yōu)勢在于借助VBM全腦分區(qū)技術(shù)和sMRI技術(shù),首次對ESP患者進(jìn)行疾病預(yù)測診斷。結(jié)果表明,腦區(qū)體積與臨床量表有相關(guān)性者較多,推測ESP存在廣泛的腦體積萎縮改變。部分腦區(qū)在HC組及ESP組之間有差異,但右側(cè)丘腦的弛豫值差異性及MMSE評分之間相關(guān)性存在于全部各個(gè)序列,故應(yīng)用右側(cè)丘腦的各序列弛豫值作ROC 診斷效果良好,應(yīng)用右側(cè)丘腦在T1及T2各序列弛豫值作聯(lián)合診斷效能最高。

    3.1 腦體積特征

    腦萎縮被認(rèn)為是評估PD后續(xù)殘疾的一個(gè)重要預(yù)后因素[20-22]。已發(fā)表的關(guān)于PD 中腦區(qū)體積變化的VBM 研究結(jié)果并不一致。相關(guān)研究顯示,相比HC 組,PD 患者的基底神經(jīng)節(jié)[23]、眶額葉[24]、海馬體和顳葉[25]等區(qū)域灰質(zhì)體積存在萎縮或變薄。雖然存在差異性結(jié)果,但在PD中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)眶額葉,腹外側(cè)前額葉和枕頂皮質(zhì)區(qū)域的皮質(zhì)變薄,以及尾狀和殼膜的體積減小[26-27]。其他研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI 下PD 患者和HC 組之間的明顯差異[28-29]。在有嗅覺障礙的PD 患者中,與HC組相比,嗅球和束中的體積減小是顯而易見的[30]。在PD 呼吸功能障礙患者中,與肺功能正常的PD 相比,左海馬旁回、右梭形回、右小腦和左中央后回中報(bào)告了GM 萎縮[31]。PD 步態(tài)癥狀的凍結(jié)與后GM萎縮(特別是左楔形、前楔形、舌回和后扣帶皮質(zhì))有關(guān)[28]。在晚期PD 中,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下GM 結(jié)構(gòu)的萎縮比早期PD階段的萎縮更明顯[32]。

    本研究結(jié)果表明,PD 腦萎縮主要累及腦灰質(zhì),幾乎不影響WM。其發(fā)病機(jī)制中的一些潛在的神經(jīng)病理導(dǎo)致腦萎縮,sMRI 可以監(jiān)測這些體積變化。目前,我們已經(jīng)研究了sMRI在確定PD萎縮的腦區(qū)方面的應(yīng)用。sMRI腦體積測量顯示,PD患者的GMV顯著降低。同時(shí),WMV未見明確改變,提示PD對腦體積的影響主要累及皮質(zhì),這與之前的研究結(jié)果相吻合,PD 最早累及黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元,繼而引起錐體外系運(yùn)動系統(tǒng)相關(guān)癥狀。證實(shí)了VBM全腦分區(qū)腦萎縮診斷PD的可靠性。

    3.2 弛豫值特征

    正常腦組織的T1、T2、PrD值范圍相對較窄,而病理組織的弛豫值明顯偏離[33]。神經(jīng)元和軸突丟失或死亡,水分含量變化鐵沉積等均可導(dǎo)致弛豫時(shí)間的變化,即使腦組織在T1WI 或T2WI 上肉眼觀顯示信號正常,也已存在潛在的弛豫值異常。sMRI 可檢測腦組織T1、T2、PrD 弛豫值的改變,這可能推測PD 的潛在病理生理學(xué)機(jī)制,并在預(yù)測PD 的疾病進(jìn)展方面具有臨床意義。弛豫值測量法對大腦的微結(jié)構(gòu)和組成很敏感,并有可能揭示特定腦組織的改變[34]。

    之前的一項(xiàng)研究顯示,腦干和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的變化在疾病早期更為明顯,而皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變主要見于晚期PD[35]。在本研究得出的結(jié)果有三項(xiàng)指導(dǎo)意義:一是腦灰質(zhì)存在差異腦區(qū)較白質(zhì)明顯多,證明腦灰質(zhì)弛豫值變化較腦白質(zhì)變化更為敏感,PD 早期腦信號異常發(fā)生于腦皮質(zhì);二是T1 和T2 弛豫值有差異腦區(qū)較PrD 弛豫值有差異明顯多,證明T1 和T2 較PrD更為敏感,此項(xiàng)研究結(jié)果與一項(xiàng)關(guān)于sMRI 應(yīng)用于阿爾茨海默病的結(jié)果相一致[17],關(guān)于PrD 弛豫值值診斷PD 的研究,還應(yīng)在以后的研究中多加關(guān)注;三是ESP組和HC組之間腦弛豫值有差異腦區(qū)為右側(cè)丘腦。

    有研究顯示,PD 患者丘腦底核動力學(xué)障礙導(dǎo)致行走障礙[36]。震顫的發(fā)生是由丘腦底腦驅(qū)動運(yùn)動皮層介導(dǎo)的,丘腦振幅與震顫動態(tài)狀態(tài)下的震顫振幅呈正相關(guān)[37]。本研究也進(jìn)一步證實(shí)了丘腦在PD 早期即有較好的敏感性,可應(yīng)用這些腦區(qū)T1 及T2 弛豫值改變對ESP做出診斷。

    此外,本研究驗(yàn)證了sMRI 特征與PD 神經(jīng)變性的形態(tài)學(xué)成像相關(guān)。高場強(qiáng)MRI 和sMRI 序列的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了可視化PD 患者微小的腦組織變化,從而產(chǎn)生了新的MRI 特征和參數(shù)用于評估疾病的生物標(biāo)志物。VBM 檢測各組間腦組織如全腦體積、GMV、WMV 等局部結(jié)構(gòu)差異,有助于理解PD的病理生理學(xué),可應(yīng)用于PD的早期診斷。

    3.3 本研究的局限性

    本研究應(yīng)用右側(cè)丘腦的T1 及T2 弛豫值改變對ESP 作出診斷。但仍存在一定局限性:一方面,受限于掃描期間患者的配合程度,本研究樣本量相對較少,未來將擴(kuò)大樣本量,繼續(xù)探討相關(guān)問題;另一方面,需要注意的是,某些臨床特征并不是PD的特定表現(xiàn),也可見于某些非典型的帕金森綜合征,未來將納入其他病例進(jìn)行分組研究。

    4 結(jié)論

    綜上所述,PD患者可出現(xiàn)全腦和特定區(qū)域的腦體積和腦弛豫值的改變,右側(cè)丘腦的相關(guān)sMRI衍生的參數(shù)可作為臨床特定定量標(biāo)志物,有助于PD的早期診斷。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:張崗設(shè)計(jì)本研究的方案,對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改,獲得了2020 年度內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助;陳苗起草和撰寫稿件,獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù);王文佳、張銳、祁金鵬、梁智博、郜立紅獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé),確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。

    猜你喜歡
    灰質(zhì)丘腦腦區(qū)
    纖維母細(xì)胞生長因子3對前丘腦γ-氨基丁酸能抑制性軸突的排斥作用
    腦自發(fā)性神經(jīng)振蕩低頻振幅表征腦功能網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)信息流
    人丘腦斷面解剖及磁共振圖像三維重建
    COPD患者認(rèn)知功能障礙和大腦灰質(zhì)密度異常的磁共振研究
    2型糖尿病對阿爾茨海默病腦灰質(zhì)的影響:DKI初步研究
    電針“百會”“足三里”穴對IBS 模型大鼠行為及丘腦中CGRP mRNA 表達(dá)的影響
    說謊更費(fèi)腦細(xì)胞
    丘腦前核與記憶障礙的研究進(jìn)展
    七氟烷對幼鼠MAC的測定及不同腦區(qū)PARP-1的影響
    基于體素的MR形態(tài)學(xué)分析對鼻咽癌放療后腦灰質(zhì)體積改變的研究
    免费av观看视频| 一本一本综合久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 在线观看66精品国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 在线国产一区二区在线| 久久久a久久爽久久v久久| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 亚洲人与动物交配视频| 桃色一区二区三区在线观看| 在线看三级毛片| 国产视频内射| 韩国av在线不卡| 久久99热6这里只有精品| 国产精品久久电影中文字幕| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品野战在线观看| 69人妻影院| 少妇的逼好多水| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 超碰av人人做人人爽久久| 99riav亚洲国产免费| 日韩 亚洲 欧美在线| 在线看三级毛片| 精品久久久久久成人av| 一级毛片aaaaaa免费看小| 搞女人的毛片| 人人妻人人看人人澡| 亚洲经典国产精华液单| 国产免费一级a男人的天堂| 在线观看免费视频日本深夜| 久久精品人妻少妇| 日韩欧美精品v在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| www日本黄色视频网| eeuss影院久久| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲精品成人久久久久久| 国产午夜福利久久久久久| 日韩精品有码人妻一区| 俺也久久电影网| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲三级黄色毛片| 真实男女啪啪啪动态图| 国产熟女欧美一区二区| 97超视频在线观看视频| 亚洲四区av| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产成人一区二区在线| 日本色播在线视频| 国内精品一区二区在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 日韩成人av中文字幕在线观看 | av福利片在线观看| 亚洲精品成人久久久久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 美女免费视频网站| 日韩精品青青久久久久久| 久久99热6这里只有精品| 又爽又黄无遮挡网站| 最近的中文字幕免费完整| 久久精品夜色国产| 成年免费大片在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成人美女网站在线观看视频| 国产黄片美女视频| 国产精品人妻久久久影院| 日本欧美国产在线视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 99久久精品国产国产毛片| 真实男女啪啪啪动态图| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品女同一区二区软件| 九九爱精品视频在线观看| 看十八女毛片水多多多| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99热全是精品| 色综合色国产| 一进一出好大好爽视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 激情 狠狠 欧美| 搡老熟女国产l中国老女人| av黄色大香蕉| 午夜日韩欧美国产| 色综合色国产| 国产精品一区二区性色av| 老熟妇仑乱视频hdxx| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产一区二区激情短视频| 天天躁日日操中文字幕| 成人二区视频| 国产熟女欧美一区二区| 嫩草影院精品99| 久久久国产成人精品二区| 不卡视频在线观看欧美| 免费电影在线观看免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲美女黄片视频| 一区二区三区免费毛片| av专区在线播放| 国产三级中文精品| 18禁在线播放成人免费| 亚洲图色成人| ponron亚洲| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 99热这里只有精品一区| 国内精品美女久久久久久| 婷婷色综合大香蕉| 综合色丁香网| 欧美高清性xxxxhd video| 99精品在免费线老司机午夜| 久久欧美精品欧美久久欧美| av在线天堂中文字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产精品久久久久久久电影| or卡值多少钱| 直男gayav资源| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品av视频在线免费观看| 日韩高清综合在线| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本 av在线| 午夜福利视频1000在线观看| 伦精品一区二区三区| 少妇丰满av| 色播亚洲综合网| 乱码一卡2卡4卡精品| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 综合色av麻豆| 级片在线观看| ponron亚洲| 综合色丁香网| 黄色欧美视频在线观看| av国产免费在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲av美国av| 性欧美人与动物交配| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品一及| 女人被狂操c到高潮| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费av毛片视频| 色播亚洲综合网| 别揉我奶头 嗯啊视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国内精品美女久久久久久| av国产免费在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产日本99.免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 深夜a级毛片| 六月丁香七月| 午夜视频国产福利| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国内精品宾馆在线| 不卡视频在线观看欧美| 国产成人福利小说| 亚洲第一电影网av| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久韩国三级中文字幕| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 成人二区视频| 黄色视频,在线免费观看| 欧美成人a在线观看| 亚州av有码| 香蕉av资源在线| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆国产av国片精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产成人aa在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 色5月婷婷丁香| 不卡一级毛片| 久久精品国产清高在天天线| 最近中文字幕高清免费大全6| 最近2019中文字幕mv第一页| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美日韩乱码在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 能在线免费观看的黄片| 日本成人三级电影网站| 男女之事视频高清在线观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 精品一区二区免费观看| 最新在线观看一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久精品94久久精品| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 最好的美女福利视频网| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲最大成人中文| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 我要搜黄色片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一区福利在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 12—13女人毛片做爰片一| а√天堂www在线а√下载| 精品久久久噜噜| 五月伊人婷婷丁香| 久久人人爽人人片av| 小说图片视频综合网站| 69人妻影院| 一级毛片aaaaaa免费看小| 精品国产三级普通话版| 一级av片app| 色哟哟哟哟哟哟| av视频在线观看入口| 啦啦啦韩国在线观看视频| 看非洲黑人一级黄片| 国产人妻一区二区三区在| 大香蕉久久网| 观看美女的网站| 99久久成人亚洲精品观看| 国产熟女欧美一区二区| 国产免费一级a男人的天堂| 全区人妻精品视频| 亚洲av美国av| 国产淫片久久久久久久久| 国产精品电影一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲人成网站高清观看| 免费在线观看影片大全网站| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲av二区三区四区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 级片在线观看| 草草在线视频免费看| 精品无人区乱码1区二区| 国产精品亚洲一级av第二区| 黑人高潮一二区| 精品人妻熟女av久视频| 真人做人爱边吃奶动态| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 天堂√8在线中文| 久久午夜亚洲精品久久| 精品久久久久久久久久久久久| 免费看a级黄色片| 在现免费观看毛片| 熟女电影av网| 亚洲五月天丁香| 欧美日韩国产亚洲二区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日本在线视频免费播放| 亚洲人成网站在线观看播放| 日韩高清综合在线| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 又黄又爽又免费观看的视频| 日韩中字成人| 国产精华一区二区三区| 99精品在免费线老司机午夜| 日韩亚洲欧美综合| 女人被狂操c到高潮| 亚洲,欧美,日韩| 人人妻人人澡欧美一区二区| 嫩草影院新地址| 久久九九热精品免费| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 99久国产av精品国产电影| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产老妇女一区| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲四区av| 在线国产一区二区在线| 国产亚洲精品av在线| 波多野结衣巨乳人妻| 男女啪啪激烈高潮av片| 十八禁网站免费在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 成人精品一区二区免费| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99久国产av精品| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产人妻一区二区三区在| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲中文字幕日韩| 激情 狠狠 欧美| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产午夜精品论理片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国国产精品蜜臀av免费| 成年免费大片在线观看| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲经典国产精华液单| av卡一久久| 伦精品一区二区三区| 久久久久久国产a免费观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 精品久久久久久久久亚洲| 国产精品一二三区在线看| 午夜福利高清视频| 我要搜黄色片| 日本在线视频免费播放| 国产黄片美女视频| 最新中文字幕久久久久| 亚洲四区av| 国产免费男女视频| 日本熟妇午夜| 成人特级av手机在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 深夜精品福利| 国产av一区在线观看免费| 在线观看一区二区三区| 99热这里只有精品一区| av在线蜜桃| 俄罗斯特黄特色一大片| 内地一区二区视频在线| 婷婷亚洲欧美| avwww免费| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲av一区综合| 男人和女人高潮做爰伦理| 波多野结衣巨乳人妻| 无遮挡黄片免费观看| 久久韩国三级中文字幕| 成人综合一区亚洲| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品久久视频播放| 午夜日韩欧美国产| 久久精品国产自在天天线| 日本免费a在线| 一级毛片电影观看 | 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产爱豆传媒在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 91精品国产九色| 亚洲色图av天堂| av在线天堂中文字幕| 国产色爽女视频免费观看| 色在线成人网| 在线观看午夜福利视频| 一级av片app| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产男靠女视频免费网站| av视频在线观看入口| 国产在线精品亚洲第一网站| av在线蜜桃| 狠狠狠狠99中文字幕| 免费观看精品视频网站| 一级a爱片免费观看的视频| 国内精品宾馆在线| 特级一级黄色大片| 偷拍熟女少妇极品色| av在线亚洲专区| 国产精品女同一区二区软件| 久久久久国产网址| 69av精品久久久久久| 日韩精品中文字幕看吧| 美女内射精品一级片tv| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久色成人| 又粗又爽又猛毛片免费看| 午夜激情欧美在线| 午夜影院日韩av| 久久久国产成人精品二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本色播在线视频| 国产久久久一区二区三区| avwww免费| 国产91av在线免费观看| 国产私拍福利视频在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品三级大全| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 黄色配什么色好看| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久久久国产网址| 亚洲精品久久国产高清桃花| 女同久久另类99精品国产91| 久久国内精品自在自线图片| 国产高潮美女av| 99久久精品国产国产毛片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 色av中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 校园人妻丝袜中文字幕| 中文字幕久久专区| 国产真实伦视频高清在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲内射少妇av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 最近手机中文字幕大全| 国产乱人视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 精品国产三级普通话版| 国产成人a区在线观看| 床上黄色一级片| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 一个人免费在线观看电影| 少妇熟女aⅴ在线视频| 六月丁香七月| 国产免费一级a男人的天堂| 春色校园在线视频观看| 国产黄片美女视频| 床上黄色一级片| 嫩草影院精品99| 青春草视频在线免费观看| 亚洲美女视频黄频| 51国产日韩欧美| 少妇高潮的动态图| a级毛片a级免费在线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 最新在线观看一区二区三区| 我的老师免费观看完整版| 日日干狠狠操夜夜爽| 在线国产一区二区在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美色视频一区免费| 欧美最新免费一区二区三区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中国美白少妇内射xxxbb| av在线天堂中文字幕| 日韩精品中文字幕看吧| 国内精品宾馆在线| 免费看a级黄色片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 色吧在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久综合国产亚洲精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产成人影院久久av| 久久久久久九九精品二区国产| 国产亚洲欧美98| 精品国产三级普通话版| 国产探花在线观看一区二区| 综合色丁香网| 高清午夜精品一区二区三区 | 日本三级黄在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 日韩欧美在线乱码| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 秋霞在线观看毛片| 国产精品av视频在线免费观看| 精品久久久噜噜| 成人漫画全彩无遮挡| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲精品成人久久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 成人特级av手机在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 中国美女看黄片| 99热6这里只有精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美国产日韩亚洲一区| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美人与善性xxx| 欧美成人一区二区免费高清观看| ponron亚洲| 午夜激情欧美在线| 此物有八面人人有两片| 少妇人妻精品综合一区二区 | 色综合站精品国产| 国产大屁股一区二区在线视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲成a人片在线一区二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一进一出抽搐动态| 久久热精品热| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产中年淑女户外野战色| 国产 一区精品| 亚洲人成网站高清观看| 我要搜黄色片| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲成a人片在线一区二区| 色综合亚洲欧美另类图片| av专区在线播放| 欧美激情在线99| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 老熟妇乱子伦视频在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 搡老岳熟女国产| 亚洲在线观看片| 一个人免费在线观看电影| 国产午夜福利久久久久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 日韩欧美三级三区| 搞女人的毛片| 好男人在线观看高清免费视频| 久久国产乱子免费精品| 国产色婷婷99| 久久6这里有精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99久国产av精品| 亚洲av成人av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 麻豆国产av国片精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 69av精品久久久久久| ponron亚洲| 欧美高清性xxxxhd video| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久精品夜色国产| 一进一出好大好爽视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费观看的影片在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲精品456在线播放app| 在线观看一区二区三区| 男女边吃奶边做爰视频| 精品久久久久久成人av| av国产免费在线观看| 色av中文字幕| 成人国产麻豆网| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲美女黄片视频| 校园春色视频在线观看| 久久久成人免费电影| 日韩欧美国产在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 热99在线观看视频| 又爽又黄a免费视频| 国产精品,欧美在线| 久久人妻av系列| av福利片在线观看| 香蕉av资源在线| 老女人水多毛片| 亚州av有码| 免费人成在线观看视频色| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产精品人妻久久久久久| 天美传媒精品一区二区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 秋霞在线观看毛片| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲第一电影网av| 欧美性感艳星| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 如何舔出高潮| 九九热线精品视视频播放| 中文亚洲av片在线观看爽| 成年免费大片在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲经典国产精华液单| 色视频www国产| АⅤ资源中文在线天堂| 免费av不卡在线播放| 国产69精品久久久久777片| 哪里可以看免费的av片| 三级经典国产精品| 国产亚洲欧美98| 少妇的逼好多水| 在线a可以看的网站| 美女高潮的动态| 国产黄a三级三级三级人| 日本成人三级电影网站| 亚洲精品456在线播放app| 久久久久久国产a免费观看| 插逼视频在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲无线在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 人妻久久中文字幕网| 中文字幕熟女人妻在线| 国内精品美女久久久久久| 久久精品国产亚洲av天美| 黄色视频,在线免费观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 日日啪夜夜撸| 精品一区二区三区av网在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品一区av在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99riav亚洲国产免费| 欧美bdsm另类| av在线亚洲专区|