靜息態(tài)功能磁共振成像在輕度創(chuàng)傷性腦損傷研究中的應(yīng)用

曾哲，羅琳，陳強(qiáng)

0 前言

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）是一種創(chuàng)傷性腦結(jié)構(gòu)損傷或由外力引起的其他腦功能改變的損傷，是國(guó)內(nèi)外導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一，其中80%～90%的TBI 患者為輕度[1]。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和研究報(bào)道，輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mild traumatic brain injury, mTBI）可劃分為急性期[6±3（1～11）天]、亞急性期[36±13（25～88）天]以及慢性期[198±26（137～266）天][2]。mTBI又稱腦震蕩，其特征是在受傷后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知和情緒缺陷[3-4]，大多數(shù)mTBI 患者的癥狀會(huì)在3～6 個(gè)月后消退，然而有研究發(fā)現(xiàn)20%～30%的患者存在腦震蕩后綜合征（postconcussion svndrome, PCs），即存在3 個(gè)或更多癥狀，且這些癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月[5]。由于mTBI 患者的腦組織微結(jié)構(gòu)受損，使用傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)，如CT 和常規(guī)MRI 進(jìn)行評(píng)估時(shí)，假陰性率較高。因此，mTBI 常被貼上“無(wú)聲流行病”的標(biāo)簽。先進(jìn)的MRI 技術(shù)在mTBI 損傷檢測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有巨大的潛力，包括功能MRI（functional MRI, fMRI）、磁敏感加權(quán)成像、彌散張量成像、灌注成像和磁共振波譜等[6]。fMRI以其可重復(fù)性強(qiáng)、無(wú)輻射及空間分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越受到眾多研究者的青睞。根據(jù)掃描過(guò)程中是否執(zhí)行具體任務(wù)可劃分為任務(wù)態(tài)fMRI和 靜 息 態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）。rs-fMRI 可以反映大腦在靜息狀態(tài)下不執(zhí)行任何特定任務(wù)時(shí)的活動(dòng)，可以揭示mTBI 可能導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。即使在結(jié)構(gòu)成像沒(méi)有明顯異常情況下，rs-fMRI也可以檢測(cè)腦功能的異常[6]。LUNKOVA 等[7]的研究表明，rs-fMRI 在mTBI 研究中顯示出有前景的結(jié)果，顯示了腦震蕩后大腦的功能變化，并可能具有預(yù)測(cè)未來(lái)認(rèn)知功能下降的能力。rs-fMRI 的分析方法可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是基于自發(fā)血氧水平依賴（blood oxygen level dependent, BOLD）信號(hào)局部特征的分析，包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分?jǐn)?shù)ALFF（fractional ALFF,fALFF）以及局部一致性（regional homogeneity,ReHo）的測(cè)量；另一類(lèi)是測(cè)量不同大腦區(qū)域之間的功能關(guān)系，這一過(guò)程通常被稱為功能連通性（functional connectivity, FC）分析[8]。包括fALFF和ReHo在內(nèi)的測(cè)量已被證明為描述rs-fMRI 數(shù)據(jù)的區(qū)域特性提供了穩(wěn)健可靠的生物標(biāo)志物。然而，以往的研究中關(guān)于rs-fMRI指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)不一致，這可歸因于多種原因，如疾病的階段和嚴(yán)重程度、損傷后納入研究的時(shí)間、樣本量和異質(zhì)性人群、損傷部位和損傷機(jī)制[9-10]。雖然這些發(fā)現(xiàn)不盡相同，但rs-fMRI 指標(biāo)確實(shí)已經(jīng)為研究腦損傷可能的神經(jīng)生理機(jī)制提供了參考[11]。本文重點(diǎn)介紹了rs-fMRI 基于體素的指標(biāo)分析在mTBI 患者中的效用，并歸納總結(jié)了每種指標(biāo)的優(yōu)缺點(diǎn)，為未來(lái)的研究提供方向。

1 ReHo

ReHo 是研究各種神經(jīng)心理疾病的病理生理學(xué)常用分析方法之一[12]。ReHo 分析側(cè)重于區(qū)域內(nèi)時(shí)間序列的相似性，ReHo 描述了給定體素的神經(jīng)活動(dòng)與相鄰體素區(qū)域活動(dòng)步調(diào)的一致性。作為一種基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，它不需要提前勾畫(huà)感興趣區(qū)，因此具有良好的可重復(fù)性。ReHo 作為局部短距離連通的測(cè)量指標(biāo)，可用于測(cè)量mTBI 導(dǎo)致的局部區(qū)域損傷[13]。采用低頻波動(dòng)范圍內(nèi)的肯德?tīng)栆恢滦韵禂?shù)（Kendall coefficient of consistency, KCC）計(jì)算ReHo 值，ReHo 值越高，表明局部腦活動(dòng)的相干性和中心性越強(qiáng)。KCC已被用于fMRI中給定的簇的純化，ZANG等[14]提出了一種基于ReHo 的新方法，該方法使用KCC，以一種基于體素的方式來(lái)度量給定體素的時(shí)間序列與其最近鄰的時(shí)間序列的相似性，最終得出結(jié)論：ReHo方法可以作為模型驅(qū)動(dòng)方法的補(bǔ)充，有助于揭示人腦功能的復(fù)雜性。ReHo 似乎對(duì)恒定的事件相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)不那么敏感。然而，它的主要優(yōu)勢(shì)是能夠檢測(cè)到模型驅(qū)動(dòng)方法未能發(fā)現(xiàn)的不可預(yù)測(cè)的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)。這種不可預(yù)測(cè)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)可以幫助我們理解人腦功能的高度復(fù)雜性。要了解ReHo背后的神經(jīng)機(jī)制，還需要做更多的工作。

ReHo 改變?cè)趍TBI 患者研究中存在異質(zhì)性。在MEIER 等[15]的研究中，患運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩的成年人默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）前部的ReHo 增加，DMN 在持續(xù)的認(rèn)知過(guò)程中起著重要作用。而在ROSENTHAL 等[16]的研究中，mTBI 患者左側(cè)島葉的ReHo 顯著減少。腦島是突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network, SN）中的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，在定向注意、功能適應(yīng)性和相互感覺(jué)意識(shí)中起著重要作用，可能在腦震蕩中起關(guān)鍵作用。雖然這些ReHo 的改變與mTBI后病理生理機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)尚未完全被闡明，但急性mTBI 患者的ReHo 降低可能與執(zhí)行功能能力的降低有關(guān)，而慢性mTBI 患者中較高的ReHo 值可能是由較大的神經(jīng)活動(dòng)和局部神經(jīng)元FC 引起的，這些神經(jīng)元FC與向其他腦區(qū)傳輸信息和增加區(qū)域之間的局部連通性有關(guān)。這種現(xiàn)象可能是由神經(jīng)可塑性和對(duì)損傷的代償機(jī)制造成的，損傷與更差的認(rèn)知能力相關(guān)，反映了疾病發(fā)展過(guò)程中的損傷和不適應(yīng)[17]。未來(lái)還需要繼續(xù)開(kāi)展大規(guī)模的多中心縱向研究，明確mTBI后ReHo變化與病理生理機(jī)制的關(guān)系。

2 ALFF及fALFF

ALFF及fALFF均描述單個(gè)體素區(qū)域的活動(dòng)強(qiáng)度，與區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)成正比。既往研究表明，ALFF 反映了大腦區(qū)域中自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的強(qiáng)度，這種活動(dòng)可以用來(lái)反映mTBI 患者在靜息狀態(tài)下的大腦功能障礙[16,18-19]。急性mTBI 患者的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減少可能與情緒和認(rèn)知障礙有關(guān)，額葉和扣帶回的ALFF 降低可能導(dǎo)致mTBI 后整體認(rèn)知和工作記憶更差[20]，而當(dāng)一些腦區(qū)顯示ALFF增加時(shí)可能表明存在功能性補(bǔ)償機(jī)制[21]，以保護(hù)損傷后的功能。ALFF的計(jì)算需要先從預(yù)處理數(shù)據(jù)中去除線性漂移，通過(guò)帶通濾波器濾波出低頻信號(hào)，將每個(gè)體素的時(shí)間序列變換到頻域，然后得到功率譜；再通過(guò)對(duì)變換后的功率譜進(jìn)行平方根和傅里葉變換（Fourier transform, FT）來(lái)處理低頻信號(hào)，每個(gè)頻率的較低振幅平均值代表每個(gè)腦區(qū)的活性[17]。大多數(shù)研究只計(jì)算了典型頻帶（0.01-0.08 Hz）的ALFF，ZHAN等[18]額外計(jì)算了慢4頻帶（0.027-0.073 Hz）和慢5頻帶（0.010-0.027 Hz）的ALFF，他們的結(jié)論是急性mTBI患者自發(fā)性腦活動(dòng)異常存在于額葉以及與整合、感覺(jué)和情緒相關(guān)的腦區(qū)，慢4 頻段能較好地檢測(cè)不同腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)異常。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解急性腦外傷的局部神經(jīng)精神病理學(xué)。未來(lái)的研究應(yīng)該在測(cè)量mTBI患者的固有腦活動(dòng)時(shí)考慮到頻段。

fALFF 亦是研究各種神經(jīng)心理疾病病理生理學(xué)的常用分析方法之一[22-23]。fALFF是一種基于快速傅里葉變換（fast FT, FFT）的低頻波動(dòng)振幅指標(biāo)，定義為低頻BOLD 信號(hào)波動(dòng)功率的相對(duì)貢獻(xiàn)，假設(shè)其反映了神經(jīng)活動(dòng)的幅度[24]。研究表明，fALFF 通常發(fā)生在皮質(zhì)區(qū)，而非皮層下區(qū)域。fALFF 還與皮質(zhì)區(qū)域的代謝增加有關(guān)。腦皮質(zhì)區(qū)較高的fALFF和代謝可被解釋為創(chuàng)傷患者對(duì)損傷的潛在代償反應(yīng)[25]。fALFF的計(jì)算首先需要進(jìn)行空間平滑，然后使用FFT 將rs-fMRI 信號(hào)的時(shí)間歷程轉(zhuǎn)換為頻域，測(cè)量功率譜的平方根，并在0.01～0.08 Hz 域內(nèi)取平均值。最后測(cè)量體素水平的fALFF值，即低頻頻段（0.01-0.08 Hz）與全頻段（0-0.55 Hz）功率的比值。ZOU 等[26]通過(guò)兩組的fALFF 分析得到的t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，DMN 的大腦區(qū)域的fALFF 顯著高于大腦其他區(qū)域。另外有研究報(bào)告mTBI和輕度認(rèn)知障礙患者休息時(shí)多個(gè)顳、枕區(qū)fALFF活性升高[18]。這些研究者提出，枕葉區(qū)域作為視覺(jué)大腦網(wǎng)絡(luò)的一部分，在靜息狀態(tài)時(shí)是活躍的，這可能與無(wú)意識(shí)地處理視覺(jué)圖像和在靜息狀態(tài)掃描過(guò)程中體驗(yàn)創(chuàng)傷的心理圖像有關(guān)。

fALFF 的概念源于靜息狀態(tài)下大腦區(qū)域的自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度，fALFF 方法可以選擇性地抑制來(lái)自非特定大腦區(qū)域的偽影，同時(shí)利用其信號(hào)在頻域的明顯特征，增強(qiáng)來(lái)自與大腦活動(dòng)相關(guān)的皮層區(qū)域的信號(hào)，因此，fALFF對(duì)生理噪聲的敏感性低于ALFF，其檢測(cè)自發(fā)腦活動(dòng)的敏感度和特異性高于ALFF[17]。值得注意的是，在灰質(zhì)區(qū)域，ALFF 測(cè)量比f(wàn)ALFF 具有更高的重測(cè)可靠性，而在血管和腦室附近更容易受到可能的人為因素的影響[26]。有研究表明，一些不屬于DMN的腦區(qū)，如顳頂葉區(qū)和中央前回，也表現(xiàn)出顯著較高的fALFF，這可能是當(dāng)前fALFF分析的一個(gè)潛在限制。目前，兩種測(cè)量方法（ALFF 和 fALFF）中哪一種更適合組間研究尚不清楚，未來(lái)還需要更多的研究來(lái)闡明。

3 FC

FC定義為功能連接的網(wǎng)絡(luò)集線器之間BOLD信號(hào)的時(shí)間相關(guān)性[9]。分析區(qū)域之間時(shí)間序列的相似性是衡量?jī)蓚€(gè)腦區(qū)之間是否存在FC異常的重要分析方法。mTBI 與整個(gè)康復(fù)過(guò)程中功能網(wǎng)絡(luò)連接的變化有關(guān)，mTBI后FC將伴隨著病程的進(jìn)展而發(fā)生改變，在急性mTBI 患者中，功能性斷開(kāi)和認(rèn)知障礙測(cè)量之間的相關(guān)性也被發(fā)現(xiàn)。在非損傷腦中的功能網(wǎng)絡(luò)組織以最佳的方式連接，以平衡網(wǎng)絡(luò)代謝成本和處理效率。因此，F(xiàn)C-MRI 方法有可能提供有關(guān)整合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵信息，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制著由mTBI 引起的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙[27]。如今，有多種分析方法來(lái)量化靜息態(tài)FC，每種方法都對(duì)數(shù)據(jù)解釋有影響。常用的兩種方法包括感興趣區(qū)FC 和獨(dú)立成分分析（independent components analysis, ICA）[9]。種子點(diǎn)到體素分析計(jì)算網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的FC，ICA 執(zhí)行體素到體素水平分析評(píng)估全腦的連通性[28]。種子點(diǎn)到體素的相關(guān)研究通常針對(duì)三種大規(guī)模的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分析，即DMN、SN 和額頂葉網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network, FPN）[29]。FC 的變化與mTBI 患者的創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙相關(guān)，主要集中在DMN。在IRAJI 等[30]的DMN 研究中，扣帶回后部和楔前區(qū)域的FC減少，丘腦、海馬體和杏仁核等大腦區(qū)域之間的FC增加；據(jù)推斷，丘腦中異常的半球間功能通信會(huì)導(dǎo)致整合來(lái)自多種感覺(jué)模式的信息和抑制外來(lái)感覺(jué)輸入的能力喪失，因此可能導(dǎo)致mTBI 后的持續(xù)抱怨。與之不同的是，D'SOUZA 等[31]的研究指出靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的變化會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善，但任何區(qū)域的FC并沒(méi)有增加。由此，在某些種子點(diǎn)區(qū)域和其他皮質(zhì)區(qū)域之間的FC增加和減少這兩個(gè)方面產(chǎn)生了一些相互矛盾的結(jié)果。這意味著所選的特定分析方法對(duì)報(bào)告的結(jié)果有很大影響，并且必須始終在特定方法的背景下解釋結(jié)果。相對(duì)而言，ICA 是一項(xiàng)很有吸引力的技術(shù)，因?yàn)樗梢院苋菀椎刈R(shí)別不受節(jié)點(diǎn)邊界限制的區(qū)域內(nèi)FC，可以減少使用基于種子的技術(shù)時(shí)可能出現(xiàn)的模式的異質(zhì)性[32]。GILMORE 等[33]在一項(xiàng)研究中使用了ICA 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)FC 下降，大量存儲(chǔ)的信息被認(rèn)為與視覺(jué)過(guò)程有關(guān)，因?yàn)樵摼W(wǎng)絡(luò)用于整合傳遞給更高階執(zhí)行功能的感官信息。最后，盡管ICA在揭示不受約束的大腦連接方面有優(yōu)勢(shì)，但它不能揭示網(wǎng)絡(luò)間相互作用的方向性。有研究證明在mTBI 后的急性期，靜態(tài)內(nèi)和靜態(tài)間功能網(wǎng)絡(luò)的連通性存在廣泛早期變化。這些網(wǎng)絡(luò)相互作用可以提供一種評(píng)估和預(yù)測(cè)mTBI后認(rèn)知障礙的有效方法，并有助于我們理解mTBI 后認(rèn)知障礙的神經(jīng)機(jī)制。

mTBI 患者功能網(wǎng)絡(luò)的連通性改變發(fā)生在整個(gè)大腦，包括大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)FC 的增加和減少[34]，分別被稱為超連通性和低連通性，超連通性被認(rèn)為反映了功能網(wǎng)絡(luò)中斷后募集額外的神經(jīng)資源來(lái)實(shí)現(xiàn)通信，可能作為損傷后的一種保護(hù)或代償機(jī)制[3]。未來(lái)，使用多種分析方法聯(lián)合量化mTBI 患者靜息態(tài)FC 將有助于更好地理解mTBI急性期認(rèn)知障礙的神經(jīng)病理生理機(jī)制，并在一定程度上有助于診斷和評(píng)估患者認(rèn)知障礙的程度和恢復(fù)情況。

4 小結(jié)與展望

本文重點(diǎn)介紹了rs-fMRI 基于體素的指標(biāo)分析在mTBI 患者中的效用。rs-fMRI 顯示了mTBI 后的腦功能變化，可能具有預(yù)測(cè)后期認(rèn)知功能下降的能力，在mTBI 研究中顯示了良好的結(jié)果，是檢測(cè)mTBI 后功能變化的高度敏感工具。然而在rs-fMRI 測(cè)量mTBI患者基于體素的指標(biāo)中，不同研究結(jié)果存在差異。因此，為了減少rs-fMRI 測(cè)量mTBI 患者基于體素的相關(guān)指標(biāo)在不同研究結(jié)果中的異質(zhì)性以及充分了解mTBI 的神經(jīng)生理恢復(fù)軌跡，有必要繼續(xù)進(jìn)行縱向研究，控制混淆變量，區(qū)分mTBI 損傷模型和損傷機(jī)制，這將為研究不同類(lèi)型損傷的mTBI患者的神經(jīng)機(jī)制提供更好的佐證，并對(duì)mTBI 患者的診斷和預(yù)后提供新方向。另外，多種先進(jìn)影像學(xué)成像方法聯(lián)合應(yīng)用于mTBI 患者的研究更有助于了解該疾病潛在的神經(jīng)病理生理機(jī)制。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：羅琳設(shè)計(jì)本綜述的框架，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)教育廳基金的資助；曾哲起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的文獻(xiàn)；陳強(qiáng)分析本研究的文獻(xiàn)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。