MRI在胰腺癌新輔助治療療效評估中的研究進展

伏慶琳，陳杰

0 前言

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后極差，五年生存率約11%，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。但由于胰腺癌惡性程度極高，80%～85%的患者在初診時即已存在瘤周重要血管的侵犯[2]，失去了直接手術(shù)治療的機會。近年來，新輔助治療（neoadjuvant treatment, NAT）已成為臨界可切除及局部進展期胰腺癌患者的首選治療策略。相較于立即手術(shù)組，NAT能夠顯著提高臨界可切除胰腺癌患者的根治性切除率（81.7% vs.58.7%）、治療某些隱匿性微轉(zhuǎn)移、降低患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風險，改善患者預(yù)后[3-4]。但是腫瘤細胞異質(zhì)性等個體間的差異常導致患者間NAT療效差別較大，近30%的患者在治療期間由于出現(xiàn)疾病進展向遠處轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機會[5]。因此，及時準確評估NAT療效在確定胰腺癌可切除性、指導后續(xù)治療和降低藥物毒性等方面具有重要意義。

胰腺癌NAT引起的腫瘤壞死、間質(zhì)纖維化和炎癥反應(yīng)等常會干擾療效評估的準確性。MRI具有較高的軟組織分辨力，能更加清晰地顯示病灶及其周圍結(jié)構(gòu)，已成為胰腺癌診斷、分期及療效評估的重要工具。近幾年隨著技術(shù)發(fā)展，越來越多的功能MRI技術(shù)被用于胰腺癌療效評估，這些功能MRI技術(shù)能夠早期監(jiān)測治療前后腫瘤微環(huán)境的變化從而判斷腫瘤生物學行為及輔助臨床，有助于治療方案的調(diào)整，改善患者預(yù)后?，F(xiàn)在常用的技術(shù)主要包括擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）、動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced-MRI, DCE-MRI）、T1 mapping、T2 mapping技術(shù)和PET/MRI等。本文旨在對目前常規(guī)及功能MRI 技術(shù)在胰腺癌NAT 療效評估中的研究現(xiàn)狀作一綜述，為后續(xù)研究提供思路。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 是目前最常用的評估腫瘤治療反應(yīng)的技術(shù)，其主要是通過對治療前后腫瘤大小和病灶內(nèi)部及其周圍信號強度的變化進行定量和定性評估。在臨床實踐中，基于實體腫瘤療效評價標準，通過CT或MRI 測量NAT 前后腫瘤大小的變化評估療效仍是最主要的方法。MRI 相較于CT 具有更好的軟組織對比度，雖然研究發(fā)現(xiàn)增強CT 和MRI 在基于胰腺癌NAT前后腫瘤大小變化的療效評估方面并無顯著差異[6]，但其在肝臟轉(zhuǎn)移病灶的檢測方面敏感度更高（83%vs.45%,P＝0.01）[7]。在定性評估方面，NAT 后增強MRI 上腫瘤與血管毗鄰處的脂肪信號影即“暈征”，能相對更好地區(qū)分殘留的腫瘤組織與化療后誘導的纖維組織成分，反映瘤周血管實際受累情況，其在誘導化療后的形態(tài)學反應(yīng)評估方面相較于增強CT 價值更大[8]

盡管許多指南強調(diào)治療前后腫瘤大小變化對于評估療效的重要性，但是胰腺癌NAT 誘發(fā)的腫瘤壞死、間質(zhì)纖維化、水腫和炎性反應(yīng)等發(fā)病機理改變常會干擾治療前后腫瘤的體積大小、外觀及鄰近血管受累等情況的準確評估[9]，單純基于腫瘤大小改變的實體瘤療效評價標準甚至會導致胰腺癌NAT 后的不可切除性的高估，使部分本可接受根治性切除的患者失去最佳手術(shù)機會[10]。常規(guī)MRI 對于治療相關(guān)反應(yīng)的敏感度、特異度及準確率相對較低，臨床價值受到一定限制。隨著技術(shù)發(fā)展，越來越多的功能MRI技術(shù)可以通過對組織細胞結(jié)構(gòu)、腫瘤基質(zhì)、纖維化程度和功能代謝等變化進行多參數(shù)定量分析[11-12]，早期評估胰腺癌對NAT 的反應(yīng)，彌補了常規(guī)MRI 技術(shù)的不足。

2 DWI

DWI 是一種通過表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）定量反映組織內(nèi)水分子擴散運動的無創(chuàng)性功能成像技術(shù)。ADC 值受到多種因素的影響，包括組織細胞密度、細胞膜完整性、細胞外間質(zhì)纖維化程度和液體黏度等。胰腺癌腫瘤細胞豐富、排列緊密，細胞外間隙較小，水分子彌散受限；NAT后由于腫瘤細胞壞死、細胞內(nèi)大分子物質(zhì)的流失使得細胞外間隙擴大，ADC 值增加。研究顯示，DWI 用于胰腺癌NAT 療效評估的準確性較常規(guī)MRI高[13]。OKADA 等[14]通過一項前瞻性隊列研究表明治療前/后全腫瘤ADC值與NAT后腫瘤細胞破壞率之間存在顯著相關(guān)性（r＝0.630,P＜0.001;r＝0.714,P＜0.001）；且治療后全腫瘤ADC值＞1.40×10-3mm2/s可以作為臨界可切除胰腺癌腫瘤細胞破壞率＞50%和根治性切除率增加的預(yù)測因子，敏感度、特異度和準確度分別為100%、81%、89%和88%、70%、75%。然而，由于不同研究中樣本量的大小、b 值及感興趣區(qū)域選擇等方面的差異，ADC 值評價胰腺癌療效的結(jié)果也存在差異。例如，OKADA 等[14]研究發(fā)現(xiàn)治療后全腫瘤ADC值和與血管接觸部位的ADC 值與腫瘤細胞破壞率均呈顯著相關(guān)性，但由于腫瘤細胞本身分布的異質(zhì)性外加治療后引起的明顯非均質(zhì)性改變[15]，與血管接觸部位的ADC值預(yù)測治療反應(yīng)的敏感度、特異度和準確度不及全腫瘤ADC 值價值高。而ZIMMERMANN 等[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)腫瘤平均ADC 值在NAT 前后的變化差異不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.468），不能用于NAT療效評估。造成該結(jié)果的原因除了MRI硬件設(shè)施及合適的b值選擇外，還可能因為在勾畫感興趣區(qū)域時沒有避開壞死、囊變及血管區(qū)域，ADC 值不能真實反映腫瘤的實體情況。NISHIOFUKU 等[17]通過一項研究比較了NAT 前后除外腫瘤壞死、囊變及血管區(qū)域的選定區(qū)域ADC值與全腫瘤ADC值的變化在評估胰腺癌預(yù)后方面的價值，結(jié)果表明治療前后選定區(qū)域ADC值的變化是不可切除胰腺癌患者無進展生存期和總生存期最有價值的預(yù)測性指標，進一步論證了感興趣區(qū)域的勾畫對于測量ADC值的重要性。因此，未來研究通過優(yōu)化MRI 硬件、場強、呼吸補償采集和b 值選擇方面構(gòu)建標準化DWI實施方案的同時，也應(yīng)關(guān)注測量分析方法的優(yōu)化，提高診斷準確度。

3 IVIM

IVIM 是基于多b 值的DWI 雙指數(shù)模型，可將彌散與灌注分離，通過計算獲得真擴散系數(shù)（true diffusion coefficient, D）值、假 擴 散 系 數(shù)（pseudo-diffusion coefficient, D*）值及灌注分數(shù)（perfusion fraction, f）值，從而定量反映病變組織中水分子擴散特性及毛細血管微循環(huán)灌注情況，較DWI 可更加準確地反映腫瘤微觀特征，對于胰腺癌某些病理特征如纖維化程度的評估，其敏感性和準確性更高[18]。其中D 值代表真實水分子擴散情況，排除了血流灌注影響；D*反映組織微循環(huán)灌注信息；f 值為體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)與總擴散效應(yīng)之比，反映D和D*兩者間作用權(quán)重。研究表明，治療前D值越低，術(shù)后總生存期和無病生存期越短，局部復(fù)發(fā)風險越高[19]，這可能是由于D 值越低，腫瘤細胞密度及間質(zhì)纖維化程度就越高，使得腫瘤局部侵襲能力增強，增加了癌細胞的惡性程度和治療耐藥性。NAT誘導腫瘤細胞發(fā)生壞死、凋亡，并伴有不同程度的間質(zhì)纖維化、水腫和炎癥反應(yīng)，使得細胞間隙增寬，D 值增高[20-21]。PIJNAPPEL 等[22]研究結(jié)果顯示治療前f 值對于NAT后預(yù)測總生存期價值更高，在最佳閾值下其AUC 為0.85，敏感度為80%、特異度為85%。但由于D*和f 值更易受b 值選擇影響，對噪聲敏感，且腫瘤組織由于其脈管系統(tǒng)穩(wěn)定性差，可能存在無效的微循環(huán)灌注，其參數(shù)的穩(wěn)定性及可重復(fù)性欠佳[23]，在療效評估方面依然存在爭議，還有待進一步深入探索和驗證。

4 DCE-MRI

DCE-MRI 利用腫瘤與正常組織之間微循環(huán)狀態(tài)的差異，可對血管通透性及組織血流灌注情況進行定量分析[24]。目前常用的一些定量參數(shù)指標包括：容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數(shù)（interstitium-to-plasmarate constant, Kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（fractional extracellular space volume, Ve）和反映一定時間內(nèi)進入腫瘤組織中對比劑量的初始曲線下面積（initial area under the time signal curve, iAUC）。胰腺癌由于其致密的纖維間質(zhì)，阻礙了腫瘤灌注和抗癌藥物的傳遞。Ktrans表示對比劑從血管內(nèi)滲透到組織間隙的速率，大小主要由組織中血流灌注量及血管通透性決定，其被認為是評估胰腺癌NAT 療效最具應(yīng)用前景的DCE-MRI 定量參數(shù)。研究表明，腫瘤灌注增加與胰腺癌化療反應(yīng)呈正相關(guān)，NAT 前治療有效組腫瘤Ktrans值顯著高于治療無效組[25-26]。當Ktrans＞0.12 min-1，其區(qū)分反應(yīng)應(yīng)答與無應(yīng)答的敏感度、特異度及AUC 分別為85.7%、76.7%、0.849[27]。TANG 等[28]對40 例局部進展期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者NAT 前的基線DCE-MRI 圖像進行研究，發(fā)現(xiàn)治療有效組全腫瘤、瘤周及鄰近非腫瘤區(qū)域的Ktrans值以及瘤周區(qū)域的Kep值均高于無效組；當瘤周Kep＝1.318 min-1時，其預(yù)測胰腺癌NAT 反應(yīng)的敏感度、特異度及AUC 分別為77%、85%、0.806。這可能是由于Ktrans值與Kep值均與毛細血管通透性有關(guān)，NAT 前數(shù)值越高，提示腫瘤組織毛細血管越豐富，滲透性越高，不僅利于化療藥物向組織間隙運輸，還利于氧氣進入，提高放療敏感性。而Ve和60 s 曲線下起始面積（iAUC60）在治療前后的變化差異無統(tǒng)計學意義（P值為0.140～0.968），不能用于療效的評估。除Ktrans外，其余DCE-MRI參數(shù)指標對于胰腺癌療效評估的價值還有待商榷。受限于掃描技術(shù)的規(guī)范性，尚無統(tǒng)一理想的藥代動力學模型，使得DCE-MRI的橫向比較存在困難。

5 T1 mapping和T2 mapping

T1 mapping和T2 mapping技術(shù)分別又稱縱向和橫向弛豫時間定量成像技術(shù)，可測量體素內(nèi)縱向弛豫時間（T1）和橫向弛豫時間（T2），定量分析生物組織特性，目前主要應(yīng)用于心肌疾病的診斷和纖維化程度的評估中[29-30]。增強前后T1值的變化反映了細胞外間隙造影劑的含量，與纖維間質(zhì)的含量有關(guān)，而纖維化的程度越重越可能阻礙藥物的傳遞，從而影響NAT的療效，所以T1值可能是一個潛在的評估NAT療效的有效指標。KANG等[31]利用多參數(shù)MRI評估胰腺癌對NAT的反應(yīng)，包括DCE-MRI、IVIM-DWI、T1 mapping 及T2*mapping 技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)NAT 前增強前后T1 值的變化（ΔR1）是預(yù)測腫瘤反應(yīng)及無進展生存期的獨立預(yù)測因子，其AUC 值為0.80；當ΔR1≥1.31 s-1，其預(yù)測腫瘤NAT反應(yīng)的敏感度、特異度及準確度分別為71.4%、92.6%、85.4%。在一項胰腺癌動物實驗中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)T2 mapping 直方圖計算的四分位間距能定量反映腫瘤異質(zhì)性，早期敏感地檢測放療誘導的腫瘤細胞數(shù)量和活力的變化[32]。相較于T2WI 及DWI，T2 mapping對放療3天后誘導的腫瘤變化更具敏感性，可作為早期評估放療反應(yīng)的一項潛在生物標志物。該研究為T2 mapping 技術(shù)在胰腺癌NAT 療效評估中的應(yīng)用提供了重要佐證。目前基于T1 mapping和T2 mapping技術(shù)評估胰腺癌治療相關(guān)反應(yīng)的研究多為小樣本或動物實驗，實際臨床價值仍需大樣本、前瞻性研究進行驗證。

6 PET/MRI

PET/MRI 作為一種較新的多模態(tài)成像技術(shù)，結(jié)合了功能成像和代謝成像技術(shù)，實現(xiàn)了人體解剖、生理代謝與生物學功能信息的實時融合，并且減少了運動偽影，使組織輪廓顯示更清楚。其作為一種全身性檢查技術(shù)，在尋找原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移灶，以及腫瘤分期、評估腫瘤負荷、治療效果等方面具有一定優(yōu)勢[33-34]。研究表明，NAT 后2-4 周基于PET/MRI 的功能參數(shù)指標，如代謝腫瘤體積、總病變糖酵參數(shù)和ADC 值等在治療有效和無效者之間就存在著顯著差異，而基于T2WI 測量的腫瘤大小在治療前后并無顯著差異[35-36]。上述結(jié)果表明NAT 引起的腫瘤組織代謝和功能變化發(fā)生在形態(tài)學變化之前，PET/MRI相較于常規(guī)MRI能更早更準確地區(qū)分治療應(yīng)答和無應(yīng)答者，為后續(xù)治療方案的調(diào)整及選擇提供依據(jù)。而PANDA等[37]研究卻發(fā)現(xiàn)PET/MRI 診斷NAT 后腫瘤反應(yīng)的價值（AUC 為0.75～0.87）并沒有較CT 單獨診斷（AUC 為0.71～0.87）的價值高，NAT前后基于CT測量的腫瘤體積相對變化率和基于PET/MRI測量的根據(jù)血清葡萄糖水平校正的最大標準攝取值變化率在最佳閾值下評估療效的敏感度、特異度及AUC值分別為86% vs.95%、75% vs.76%、0.87 vs.0.86。值得注意的是，PET/MRI在利用標準攝取值評估NAT療效時還存在一定的局限性：標準攝取值不僅受腫瘤負荷和侵襲性的影響，NAT 誘導的周圍組織的炎性反應(yīng)也會導致其假性升高。因此，NAT 后正確的PET/MRI 檢查時機對提高其預(yù)測價值具有重要意義。目前多數(shù)研究認為NAT后8周是FDG-PET檢查的一個較好時機[38]。切除的病理標本證實8 周后胰周未見明顯炎癥細胞浸潤[39]。此外在實際臨床中也應(yīng)權(quán)衡兩者聯(lián)合的診斷價值與經(jīng)濟效益。

7 其他

影像組學旨在通過從影像圖像中提取高通量信息進行深層次挖掘分析，建立相關(guān)預(yù)測模型輔助臨床診療。近幾年，隨著影像組學的快速發(fā)展，CT 影像組學在NAT 療效評估中的價值已被多數(shù)研究證實[40-42]。SIMPSON 等[43]研究表明，低場強（0.35 T）MRI圖像中也可能包含有關(guān)胰腺癌患者對治療反應(yīng)的預(yù)測信息，具有輔助臨床評估療效的潛力。NAT 會誘導胰腺癌腫瘤組織發(fā)生明顯的纖維化，其中以Ⅰ型膠原蛋白為主，而腫瘤纖維化程度與NAT后患者總生存期及無病生存期密切相關(guān)，腫瘤組織膠原比例面積每增加10%，患者死亡或復(fù)發(fā)風險降低約50%[44]。但是當前CT 和MRI 技術(shù)還無法準確區(qū)分出殘留的腫瘤組織和新增的纖維組織。ERSTAD 等[44]研究表明，新型的靶向Ⅰ型膠原蛋白MR 探針CM-101 可以選擇性結(jié)合Ⅰ型膠原纖維，在富含Ⅰ型膠原纖維的區(qū)域信號顯著增加，且探針的清除也會延遲，NAT 后靶腫瘤區(qū)域表現(xiàn)為相對持續(xù)性強化（P＝0.027），從而有助于明確腫瘤邊界、定量評估NAT誘導的腫瘤纖維化程度。因此，將CM-101 應(yīng)用于人體可能會提供一種新的成像技術(shù)，以監(jiān)測NAT 后的纖維化程度，評估患者的生存預(yù)后。

近幾年，越來越多的功能MRI技術(shù)在實體瘤療效評估中的價值得到了證實。例如，鄭祥等[45]通過研究表明擴散峰度成像可以反映早期放療所致的腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變，從而用于宮頸癌早期療效評估及預(yù)測。氫質(zhì)子磁共振波譜成像相較于DCE-MRI 及DWI能更早地評估乳腺癌NAT 后的反應(yīng)[46]。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像利用組織內(nèi)酰胺質(zhì)子與自由水中氫質(zhì)子的交換以產(chǎn)生MR 對比度，反映組織內(nèi)蛋白質(zhì)代謝情況。NAT 后由于腫瘤細胞增殖減慢，蛋白質(zhì)合成減少，酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移信號會減低，從而用于直腸癌療效評估[47-48]。但目前針對這些技術(shù)的研究主要還是集中在胰腺癌的診斷方面[49]，在NAT 療效評估方面尚未有相關(guān)報道，未來有待進一步研究證實。

8 總結(jié)和展望

MRI 具有多參數(shù)任意角度成像、無電離輻射、軟組織分辨率高等優(yōu)點，可重復(fù)、無創(chuàng)地對胰腺癌腫瘤細胞結(jié)構(gòu)、組織纖維化程度及腫瘤微環(huán)境變化進行早期量化評估。相較于傳統(tǒng)的實體瘤療效評估標準，MRI在胰腺癌NAT療效評估中取得了較好的成果，但仍然存在一定的局限性：第一，樣本量較小，且主要是基于單一序列的回顧性研究，后續(xù)可擴大樣本量，開展前瞻性多模態(tài)聯(lián)合評估研究來解決這一問題；第二，b 值的選擇尚無統(tǒng)一標準，使得DWI 和IVIM參數(shù)指標的穩(wěn)定性和可重復(fù)性易受到影響，后續(xù)有待相關(guān)指南對胰腺癌掃描標準進行統(tǒng)一規(guī)范化；第三，感興趣區(qū)域的勾畫將對各個參數(shù)指標的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，可能會因為局部的組織學特征而影響其對總體療效的評估價值，后續(xù)應(yīng)關(guān)注測量分析方法的優(yōu)化，提高診斷準確度；第四，治療后評估時間節(jié)點選擇的不統(tǒng)一性，特別是涉及PET/MRI中的標準攝取值時，在重視“早期”評估療效的同時，也應(yīng)注意其值是否為假性升高，后續(xù)還有待進一步研究來明確該時間點；第五，NAT 后缺乏客觀統(tǒng)一的病理評估標準，使得影像評估的結(jié)果也受到影響，后續(xù)有待臨床進一步規(guī)范評估標準。

綜上所述，由于現(xiàn)階段各種評估參數(shù)各有優(yōu)劣，相較于單一成像技術(shù)，多模態(tài)MRI 聯(lián)合技術(shù)可提供更全面的腫瘤代謝、血流灌注及瘤周改變等信息，提高診斷準確率。未來，隨著MRI 功能序列的發(fā)展及多參數(shù)MRI 研究的推進，有望構(gòu)建一個基于MRI 的胰腺癌綜合序列評估體系，為胰腺癌NAT 療效的早期無創(chuàng)性評估提供更多有價值的影像學客觀依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳杰確定本研究的方向，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金面上項目資助；伏慶琳參與確定本研究方向，起草和撰寫稿件，獲取、分析以及解釋本研究的數(shù)據(jù)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。