放射性核素顯像在甲狀旁腺功能亢進癥診斷中的研究進展

吳嬌嬌 嚴穎 衛(wèi)華

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidism，HPT）是因甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌過多而引起的一系列臨床綜合征。HPT在臨床上被分為原發(fā)性HPT（primary HPT，PHPT）、繼發(fā)性HPT（secondary HPT，SHPT）和三發(fā)性HPT，前2 種較常見[1]。引起PHPT 的常見疾病的病理類型是甲狀旁腺腺瘤（85%），其次是多發(fā)性腺瘤 （15%～20%）和甲狀旁腺增生 （＜15%），而甲狀旁腺癌（原發(fā)和轉(zhuǎn)移）較罕見[2]。使用多種無創(chuàng)顯像技術(shù)（如超聲、MRI、放射性核素顯像等）對功能亢進的甲狀旁腺腺體進行準確的術(shù)前定位和定性是手術(shù)治療HPT 的先決條件[3]。近年來，新型放射性核素[如18F-甲基膽堿（18F-fluoromethyl choline，18FFCH）]及核素顯像設(shè)備（如PET、MRI）的發(fā)展進一步提高了功能顯像對甲狀旁腺術(shù)前定位的診斷效能[4]?；诖耍P者將對不同類型核醫(yī)學(xué)顯像方法及顯像劑在HPT 患者中的應(yīng)用進展進行綜述，以期為該疾病的術(shù)前診斷提供參考。

1 SPECT 顯像

1.1 顯像劑

1.1.1 早期顯像劑

從1970 年代開始被使用的75Se-蛋氨酸、57Co-維生素B12、131I-甲苯胺藍和123I-亞甲藍等多種顯像劑，現(xiàn)已被淘汰[5]。最初有學(xué)者嘗試在PHPT 患者中采用75Se-蛋氨酸顯像，結(jié)果顯示，75Se-蛋氨酸在PHPT 的診斷中具有一定的價值[6]。隨著125I、131I、201TlCl 和99TcmO4-減影技術(shù)的發(fā)展，早期顯像劑顯像最終被201TlCl 和99TcmO4-減影技術(shù)替代[7]。

1.1.2201TlCl

在二十世紀八十年代，201TlCl 和99TcmO4-雙核素減影技術(shù)成為術(shù)前甲狀旁腺定位診斷的標準方法[8]。利用201TlCl 能夠同時被甲狀腺和甲狀旁腺攝取，而99TcmO4-只能被甲狀腺攝取的特性，雙核素減影法可顯示功能亢進的甲狀旁腺組織，患者的手術(shù)成功率達92%[8]。然而，由于201TlCl 的物理半衰期較長（73 h）、輻射劑量較大、費用相對昂貴等不足，其逐漸被99Tcm標記的具有更好物理特性的顯像劑所取代[4]。

1.1.399Tcm-MIBI

99Tcm-MIBI 作為甲狀旁腺核素顯像的一線顯像劑，對甲狀旁腺病灶的定位有重要意義。MIBI 是一種親脂性陽離子復(fù)合物，通過被動擴散進入細胞內(nèi)的線粒體而顯像，其攝取量主要取決于嗜氧細胞含量、細胞周期、血清鈣水平、P-糖蛋白表達水平等[8-9]。常用的顯像方法包括雙核素減影法（99Tcm-MIBI/99TcmO4-雙核素減影法、99Tcm-MIBI/123I 雙核素減影法）和99Tcm-MIBI 雙時相顯像法。

99Tcm-MIBI/99TcmO4-雙核素減影法是利用MIBI 可同時被甲狀旁腺和甲狀腺組織攝取，而99TcmO4-只能被甲狀腺組織攝取的原理來定位病灶的。有研究結(jié)果顯示，雙核素減影法顯示甲狀旁腺增生組織的價值更大，故研究者提出聯(lián)合使用99Tcm-MIBI 與123I 進行雙核素減影，其診斷病灶的靈敏度為66%～91%[10]。但進行雙核素減影的患者需要接受相對較高劑量的輻射，圖像質(zhì)量欠佳，且二次顯像容易導(dǎo)致移動偽影；另外，由于123I 的費用較高且供應(yīng)有限，其在國內(nèi)的應(yīng)用較少。

眾多臨床研究結(jié)果表明，99Tcm-MIBI 雙時相法是HPT術(shù)前定位診斷的重要顯像方法，利用顯像劑在甲狀腺和甲狀旁腺組織之間的不同沖洗率，通過早期10～20 min 與延遲2 h 平面顯像減影法可以顯示出功能亢進的甲狀旁腺組織[1,4,11-13]。99Tcm-MIBI 顯像在PHPT 患者中識別單、雙和多腺增生的靈敏度分別為88.0%、29.9%和44.0%，這種差異可能與病變組織的大小、病理類型有關(guān)[14]。99Tcm-MIBI 顯像在SHPT 患者中顯示出了不同的結(jié)果，Takebayashi 等[15]首次比較了PHPT 和SHPT 患者的99Tcm-MIBI 顯像結(jié)果，其靈敏度分別為91%、83%。Lomonte 等[16]發(fā)現(xiàn)99Tcm-MIBI 顯像對尿毒癥SHPT 患者的術(shù)前評估價值有限，但其意義在于能夠定位術(shù)后仍具有亢進功能的甲狀旁腺腺體。

1.1.499Tcm-替曲膦

99Tcm-替曲膦是一種位于甲狀腺和甲狀旁腺組織中的親脂性顯像劑，其攝取機制與99Tcm-MIBI 類似，通過細胞膜被動擴散并在病變細胞的線粒體內(nèi)積累[17]。Hiromatsu 等[18]認為99Tcm-替曲膦顯像定位PHPT 的診斷方法可用于臨床。Botushanova 等[19]也指出了99Tcm-替曲膦具有定位甲狀旁腺腺瘤的特性，并有希望替代99Tcm-MIBI。

1.2 顯像設(shè)備

1.2.1 SPECT、SPECT/CT

SPECT 平面顯像作為常用的甲狀旁腺核素定位方法，存在一定概率的假陰性和假陽性。假陽性最常見的原因是實性甲狀腺結(jié)節(jié)，還包括MIBI 在甲狀腺癌、淋巴瘤等病變中的積聚[20]。而假陰性通常由囊性和多發(fā)性病變引起[21]。劉斌等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)術(shù)前PTH 水平≤147.75 ng/L 時，99Tcm-MIBI SPECT 顯像更容易出現(xiàn)假陰性。

SPECT/CT 顯像作為平面顯像的有利補充，可以對異位的甲狀旁腺進行精確定位，近年來被廣泛應(yīng)用于HPT 的術(shù)前定位診斷。一項納入了154 例PHPT 患者的術(shù)前99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像的研究結(jié)果顯示，與SPECT 平面顯像相比，99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像能檢測到更多的病變，且對縱隔區(qū)域的病變有更好的定位效能[23]。曹景佳和李亞明[24]的研究結(jié)果也顯示，SPECT/CT 雙時相顯像優(yōu)于SPECT 平面顯像，并有助于發(fā)現(xiàn)更小的甲狀旁腺病灶。

1.2.2 碲鋅鎘（cadmium zinc telluride，CZT）SPECT

Gambhir 等[25]發(fā)現(xiàn)，CZT 探測器比NaI 探測器具有更好的靈敏度和空間分辨率，且采集時間更短，使用的放射性顯像劑劑量更少。Miyazaki 等[26]最先嘗試使用CZT-SPECT對有甲狀旁腺腺瘤的甲狀腺模體進行顯像并獲得了清晰的甲狀旁腺腺瘤圖像。但目前使用的CZT SPECT 只能進行平面顯像，且受到自身掃描視野限制，其對異位甲狀旁腺腺瘤的診斷存在局限性。但隨著CZT SPECT 全身顯像設(shè)備的臨床應(yīng)用，我們期待有更好的研究結(jié)果。

2 PET 顯像

2.1 顯像劑

2.1.111C-膽堿或18F-FCH

研究者在使用放射性核素標記膽堿PET/CT 顯像鑒別腫瘤病變時偶然發(fā)現(xiàn)其在甲狀旁腺腺瘤中也有攝取，并證實磷脂依賴性膽堿激酶水平的上調(diào)與PHPT 的PTH 水平升高有關(guān)[27]。膽堿可以用11C 或18F 進行標記。11C-膽堿 PET/CT 診斷HPT 患者的靈敏度高達97%[28]。目前，11C-膽堿在臨床實踐中的使用受限，主要原因在于11C 的半衰期較短（20 min）且費用較高；與18F-FCH 相比，11C-膽堿的平均正電子能量更高，導(dǎo)致圖像的空間分辨率較差。因此，近年來對甲狀旁腺PET 顯像的研究主要集中在18F-FCH 上。

據(jù)報道，18F-FCH PET/CT 在術(shù)前準確定位甲狀旁腺腺瘤方面優(yōu)于99Tcm-MIBI 顯像，其靈敏度為92%，特異度為100%[29]。在一項針對54 例PHPT 患者的前瞻性研究中，研究者比較了超聲、99Tcm-MIBI 顯像和18F-FCH PET/CT 3 種顯像技術(shù)診斷PHPT 的效能，結(jié)果顯示，其靈敏度分別為69.3%、80.7% 和100%，特異度分別為87.1%、97.7% 和96.3%[30]。Boudousq 等[31]的最新研究結(jié)果也證實18F-FCH PET/CT 對PHPT 患者術(shù)前定位診斷的價值優(yōu)于超聲和99Tcm-MIBI 顯像，并證明了其作為疑診PHPT 患者的一線顯像方法的合理性。

2.1.218F-FDG

18F-FDG 是一種放射性核素標記的葡萄糖類似物，其在細胞過度增殖的病變中的攝取增加，Kluijfhout 等[32]認為，18F-FDG PET/CT 對HPT 的診斷靈敏度較低。但Kim 等[33]報道了1 例罕見的遠處皮下甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)病例，18F-FDG PET/CT 顯像顯示，其上縱隔區(qū)域皮下腫塊處有18F-FDG 的異常攝取，隨后的組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實了其為甲狀旁腺癌轉(zhuǎn)移灶。

2.1.318F-氟代多巴

18F-氟代多巴是一種相對分子質(zhì)量較大的中性氨基酸，在生化特征上類似于天然左旋多巴。Lange-Nolde 等[34]通過對8 例經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實的PHPT 患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前超聲和SPECT 顯像都能檢測到PHPT 患者的部分病灶，而18F-氟代多巴 PET 在所有患者中均未發(fā)現(xiàn)陽性病灶，其診斷效能尚需進一步研究驗證。

2.1.411C-甲硫氨酸

11C-甲硫氨酸是一種放射性核素標記的氨基酸，在功能亢進的甲狀旁腺組織中具有很高的攝取率，因為它參與了PTH 的合成過程。Caldarella 等[35]在一項薈萃分析中評估了11C-甲硫氨酸在PHPT 中的診斷效能，結(jié)果顯示，其診斷靈敏度為69%，特異度為98%。當(dāng)常規(guī)顯像結(jié)果為陰性或不確定情況時，11C-甲硫氨酸 PET 被視為一種較為可靠的二線顯像方法。有研究結(jié)果顯示，在99Tcm-MIBI 掃描結(jié)果為陰性時，11C-甲硫氨酸 PET/CT 可以提供有價值的額外信息，尤其是對體積較小的腺瘤的術(shù)前定位較為靈敏[36]。但是，有些因素（如病灶大小、甲狀腺結(jié)節(jié)）會影響診斷的準確性，且11C 需要回旋加速器生產(chǎn)，費用昂貴，半衰期短，在臨床中的應(yīng)用有限。

2.1.518F-酪氨酸

Krakauer 等[37]對18F-氟乙基酪氨酸（fluoroethyltyrosine，F(xiàn)ET）PET 顯像的可行性進行了評估，結(jié)果顯示，在2 例受檢的PHPT 患者中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的18F-FET 攝取，這可能是因為甲狀旁腺組織中缺乏特定跨膜轉(zhuǎn)運蛋白分子的表達。因此，18F-FET 似乎不能作為PHPT 術(shù)前定位的顯像劑。

2.1.618F-氟吡唑

18F-氟吡唑作為一種吡嗪酮類殺蟲劑吡嗪的衍生物，其對線粒體復(fù)合體Ⅰ具有高親和力，顯像特性良好。在一項針對132 例患者的研究中，研究者比較了18F-氟吡唑PET 與99Tcm-MIBI SPECT 在心肌灌注顯像中的診斷價值，結(jié)果表明，與99Tcm-MIBI SPECT 相比，18F-氟吡唑 PET 具有更好的圖像質(zhì)量和更高的診斷準確率 （90.8%對70.9%）[38]。目前，18F-氟吡唑正在進行心肌灌注顯像的Ⅲ期臨床研究，其在其他器官（如肝臟）的線粒體中顯示出顯像潛能，并有可能成為重要的甲狀旁腺顯像劑[20]。

2.1.718F-西那卡塞

18F-西那卡塞是通過放射性核素標記西那卡塞（一種與甲狀旁腺鈣敏感受體結(jié)合的藥物）的新型正電子顯像劑。西那卡塞是鈣敏感受體激動劑，與其他器官相比，鈣敏感受體在甲狀旁腺中高表達。Pees 等[39]在健康大鼠體內(nèi)進行的18F-西那卡塞 PET/CT 顯像實驗結(jié)果表明，18F-西那卡塞在靶器官中被攝取并且迅速代謝，是良好的甲狀旁腺顯像劑。

2.2 顯像設(shè)備

2.2.1 PET/CT

與SPECT/CT 相比，PET/CT 的圖像采集時間更短，空間分辨率更高，輻射劑量更低（2.8 mSv 對6.8 mSv）[40]。

Beheshti 等[41]在一項納入了100 例PHPT 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FCH PET/CT 顯像明顯優(yōu)于99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像，在一線功能顯像方法中顯示出非常大的潛力，可用于早期檢測和定位較小及異位的甲狀旁腺腺瘤，并且其半定量分析功能可為區(qū)分甲狀旁腺腺瘤與增生提供更多信息。最新的幾項研究評估了SUV 與化驗指標、細胞凋亡基因（細胞增殖核抗原Ki-67、p53）表達之間的關(guān)系，得出了不一致的結(jié)論。Grimaldi 等[42]認為SUV 與患者的生化狀態(tài)沒有相關(guān)性；而 Piccardo 等[43]發(fā)現(xiàn)SUV 與高鈣血癥顯著相關(guān)，與PTH 水平無關(guān)，且SUV 與細胞增殖核抗原Ki-67 表達水平呈正相關(guān)，與p53 表達水平呈負相關(guān)。但以上研究樣本量均過少，需要進一步行大規(guī)模前瞻性研究來驗證這些結(jié)果。

18F-FCH PET/CT 是鑒別異位甲狀腺腺瘤的最佳顯像方法。在一項對6 例甲狀腺腺體異位（縱隔2 例、氣管食管溝2 例、椎旁1 例、乳腺1 例）患者的研究中，18F-FCH PET/CT顯像識別出了所有異位的甲狀旁腺腺瘤[44]。Seifert 等[45]報道了1 例由18F-FCH PET/CT 檢測出的異位喉后甲狀旁腺腺瘤，而超聲和99Tcm-MIBI 顯像均不能清晰識別該病灶。

原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺腫瘤的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性PTH水平升高，繼發(fā)性惡性腫瘤最常見的是乳腺癌（66.9%）、黑色素瘤（11.8%）和肺癌（5.5%），而甲狀腺腫瘤直接轉(zhuǎn)移累及甲狀旁腺的也有報道[46-47]。因此，18F-FCH PET/CT 在甲狀旁腺腫瘤的定位及尋找轉(zhuǎn)移灶方面具有重要價值[48]。

2.2.2 PET/MRI

近幾年來，隨著顯像技術(shù)的不斷發(fā)展，PET/MRI 已被應(yīng)用于臨床。Argirò等[49]發(fā)現(xiàn)，MRI 在檢測多腺體疾病和異位甲狀旁腺腺瘤方面比超聲更靈敏。四維MRI 可通過病變的增強特征在多個時間點采集圖像來提高檢測異位病變的準確率。

PET/MRI 顯像的輻射劑量低、軟組織對比度高，圖像質(zhì)量優(yōu)于PET/CT，提高了對病灶定位診斷的精準性。Araz等[50]發(fā)現(xiàn)，在18F-FCH PET/CT 顯像為陰性的12 例（71%）甲狀旁腺腺瘤患者中，18F-FCH PET/MRI 對甲狀旁腺腺瘤的顯像呈陽性，這說明18F-FCH PET/MRI 對甲狀旁腺腺瘤的定位具有更高的特異度。Kluijfhoutt 等[51]對10 例HPT 患者行18F-FCH PET/MRI 顯像，結(jié)果顯示，其診斷靈敏度為90%，陽性預(yù)測值為100% 。

然而，因其采集時間較長且費用昂貴，18F-FCH PET/MRI在HPT 中的應(yīng)用有限，僅當(dāng)18F-FCH PET/CT 診斷不明確時，才建議聯(lián)合使用PET/MRI 顯像，這樣有助于對功能亢進的甲狀旁腺組織進一步精確定位。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，精準的核醫(yī)學(xué)顯像方法及顯像劑對于HPT的術(shù)前定位至關(guān)重要。99Tcm-MIBI SPECT 顯像方便、安全、有效，是HPT 的主要診斷方法，當(dāng)該檢查診斷結(jié)果不明確或結(jié)果陰性時，應(yīng)考慮行18F-FCH PET/CT 作為有效補充。同時新型顯像設(shè)備PET/MRI 為核醫(yī)學(xué)的精準診斷開辟了更廣闊的前景。未來仍需要研發(fā)類似于18F-西那卡塞的特異性顯像劑，以提高放射性核素顯像在HPT 術(shù)前影像診斷中的應(yīng)用價值。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明吳嬌嬌負責(zé)文獻的檢索與整理、綜述的撰寫；嚴穎負責(zé)綜述的修改；衛(wèi)華負責(zé)綜述的修改與審閱