自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷與131I 治療進展

王秉攀 陸克義

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院核醫(yī)學科，太原 030001

自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)（autonomously functioning thyroid nodule，AFTN）發(fā)生于甲狀腺腺體，是一種能引起甲狀腺毒癥的疾病，99%的AFTN 為良性，可單發(fā)也可多發(fā)[1]。隨著結(jié)節(jié)的增大，AFTN 的自主功能逐漸變強，患者可逐步表現(xiàn)為甲狀腺功能正常、亞臨床甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）（毒性結(jié)節(jié)前期）和臨床甲亢（毒性結(jié)節(jié)期）。AFTN 的診斷通常是根據(jù)患者的癥狀、體征，結(jié)合實驗室檢查以及影像學檢查來確定的。AFTN 的治療方法有手術(shù)、131I 治療、抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）治療、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療等，治療方法各有優(yōu)劣。本文對AFTN 的發(fā)病機制、診斷與131I 治療等綜述如下。

1 AFTN 的定義和發(fā)病機制

1913 年，Plummer[2]曾描述了與Graves 病不同的第二種甲亢，其由甲狀腺結(jié)節(jié)引起，占甲亢病因的3%左右，之后將此病命名為Plummer病。在Plummer 病具有自主功能的結(jié)節(jié)中，甲狀腺濾泡細胞自主分泌甲狀腺激素，結(jié)節(jié)內(nèi)成分與正常的甲狀腺組織實質(zhì)非常接近，而結(jié)節(jié)外的正常甲狀腺仍受垂體的功能調(diào)節(jié)。Plummer 病的結(jié)節(jié)可以是單發(fā)或多發(fā)，其中可自主分泌甲狀腺激素并引起甲亢的單發(fā)結(jié)節(jié)又稱甲狀腺毒性腺瘤（toxic adenoma，TA）或自主性甲狀腺高功能腺瘤，引起甲亢的多發(fā)結(jié)節(jié)稱為毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（toxic multinodular goiter，TMNG），這些可自主分泌甲狀腺激素的結(jié)節(jié)也稱為AFTN，由Goetsch[3]在1918 年首次描述。

AFTN 的“自主性”指的是甲狀腺細胞的功能活動不依賴TSH，即結(jié)節(jié)不受TSH 調(diào)節(jié)，可自主分泌甲狀腺激素進而引起甲亢。有研究者認為，編碼促甲狀腺激素受體（thyroidstimulating hormone receptor, TSHR）和活化G 蛋白的基因突變是AFTN 自主分泌甲狀腺激素的主要原因[4]。AFTN 中的碘運輸和碘轉(zhuǎn)化率升高，可能與甲狀腺過氧化物酶（TPO）和鈉碘同向轉(zhuǎn)運體的mRNAs表達增加有關(guān)，這也解釋了放射性核素顯像中“熱”結(jié)節(jié)的碘攝取和代謝水平以及激素分泌水平升高的原因[5]。局限于TA 組織的功能獲得性TSHR 突變（體細胞突變）導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶和細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的積累，從而促進了甲狀腺細胞的增殖；另外，功能獲得性TSHR 突變也是TMNG功能亢進結(jié)節(jié)形成的原因[6]。體細胞TSHR 突變的發(fā)生率在TA 中高達82%，在TMNG 中高達60%[7]。碘缺乏是結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病流行病學中重要的風險因素，在AFTN 的形成過程中也起著重要作用，長期缺碘將引起甲狀腺細胞的過度增殖與基因復(fù)制率升高。由于在甲狀腺激素合成過程中產(chǎn)生的過氧化氫與自由基可能會破壞基因組導(dǎo)致突變，使得甲狀腺具有很高的自發(fā)突變率，在基因高復(fù)制率與高突變率的共同影響下，甲狀腺細胞發(fā)生突變形成自主的甲狀腺細胞團簇[8-9]。

2 AFTN 的診斷

AFTN 的診斷通常是根據(jù)患者的癥狀、體征，結(jié)合實驗室檢查以及影像學檢查來確定的。

2.1 癥狀與體征

AFTN 患者早期往往缺少明顯的癥狀和體征，通常在體檢時通過甲狀腺觸診或甲狀腺彩色多普勒超聲（簡稱彩超）檢查發(fā)現(xiàn)。隨著病情的進展，結(jié)節(jié)較大或者其位置靠近氣管、神經(jīng)時可出現(xiàn)頸部壓迫癥狀。AFTN 可自主產(chǎn)生甲狀腺激素，過多的甲狀腺激素釋放入血液中可引起高代謝癥候群[10]。處于毒性結(jié)節(jié)前期的患者，其臨床表現(xiàn)不典型，但長期處于該狀態(tài)下會引發(fā)心血管疾?。ㄈ绶款?、心動過速等）以及骨質(zhì)疏松；處于毒性結(jié)節(jié)期的患者伴有甲亢癥狀，如心悸、胸悶、多汗、消瘦等，癥狀通常較原發(fā)性甲亢輕，部分老年患者癥狀不典型，表現(xiàn)為“淡漠型”甲亢，多數(shù)患者一般無“突眼征”。

2.2 實驗室檢查

甲狀腺功能與血液循環(huán)中游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及TSH 的水平均密切相關(guān)，測定FT3、FT4及TSH 水平能很好地反映甲狀腺功能的狀態(tài)，AFTN患者的甲狀腺功能可隨著結(jié)節(jié)進展而發(fā)生變化，表現(xiàn)為甲狀腺功能正常、亞臨床甲亢與臨床甲亢狀態(tài)[11]。目前，國內(nèi)外甲狀腺疾病診療指南均推薦所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者應(yīng)檢測血清TSH 水平，TSH 水平降低，說明結(jié)節(jié)具有功能，應(yīng)進一步判斷游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）是否處于正常范圍內(nèi)，以診斷亞臨床甲亢或臨床甲亢?？辜谞钕倏贵w包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb），這些抗體是自身免疫性疾病的標志物，包括Graves 病和自身免疫性甲狀腺炎，其中TRAb 是Graves 病的直接致病原因，也是對Graves 病與AFTN 引起的甲亢進行鑒別的重要參考因素。抗甲狀腺抗體的檢測對甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查來說不是必要的，在TSH 水平升高時可檢測甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），以明確是否合并自身免疫性甲狀腺炎[9-12]。

2.3 影像學檢查

2.3.1 彩超檢查

甲狀腺彩超檢查在評估甲狀腺結(jié)節(jié)方面具有高度的靈敏度和準確性，可以根據(jù)結(jié)節(jié)性質(zhì)、回聲強弱、有無鈣化、邊界是否清晰、生長方式、病灶多少、有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等來判斷結(jié)節(jié)的良惡性[13]。甲狀腺彩超檢查可明確AFTN 的結(jié)節(jié)大小、數(shù)目和具體部位，并排除放射性核素顯像中由于局部腺體增厚等原因造成的“熱”結(jié)節(jié)。TA 在超聲檢查下多表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)、內(nèi)部回聲以實性為主、邊界清楚且有明顯的聲暈和包膜。TA 呈高代謝狀態(tài)，腺瘤內(nèi)血管豐富，彩超下表現(xiàn)為局部血流信號豐富[14]。而TMNG 在超聲檢查下大多表現(xiàn)為多個不同回聲結(jié)構(gòu)、大小不等、邊界大部分較為模糊且無明顯聲暈和包膜，功能性和非功能性甲狀腺結(jié)節(jié)通常并存[6]，結(jié)節(jié)由擴張的濾泡集合而成，內(nèi)部易出現(xiàn)退行性變化，形成局部纖維化、囊腫等，促使周圍血液循環(huán)障礙，彩超下常表現(xiàn)為血流信號不足[15]。

2.3.2 放射性核素顯像

甲狀腺放射性核素顯像中，AFTN 表現(xiàn)為局部高攝取的“熱”結(jié)節(jié)，其中TA 表現(xiàn)為單個“熱”結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍或?qū)?cè)正常的甲狀腺組織出現(xiàn)抑制現(xiàn)象而不顯影或呈放射性稀疏區(qū)；TMNG 表現(xiàn)為多發(fā)“熱”結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍受到抑制的甲狀腺組織顯影稀疏或缺損。有時，TMNG 在顯像中會與Graves 病伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫難以區(qū)分，兩者均可表現(xiàn)為顯像劑攝取濃聚區(qū)與減淡區(qū)相間，需結(jié)合病史、實驗室檢查等來鑒別。與超聲檢查相比，放射性核素顯像提供的是功能學信息而非形態(tài)學信息，有研究結(jié)果表明，將放射性核素顯像納入甲狀腺結(jié)節(jié)超聲分級有效減少了不必要的細胞學檢查[16]。歐美甲狀腺協(xié)會指南均推薦甲狀腺結(jié)節(jié)患者僅在TSH 水平降低的情況下行甲狀腺放射性核素顯像，通過“熱”結(jié)節(jié)來進一步確診AFTN[11-17]。但指南并未對TSH水平正?；蛏叩幕颊咄扑]行甲狀腺放射性核素顯像，原因可能是AFTN 的發(fā)病率較低且通常伴有TSH 水平降低，因缺乏不同TSH 水平的大規(guī)模前瞻性臨床研究，指南推薦方案仍存有較大爭議。在德國，對于AFTN 長經(jīng)＞10 mm者，無論TSH 水平如何，均建議行甲狀腺放射性核素顯像[16]。

2.4 組織和細胞學檢查

細針穿刺活檢是最為重要的組織和細胞學檢查方法，是判斷AFTN 良惡性最為重要的依據(jù)。有功能的AFTN 多數(shù)為良性，很少發(fā)生惡變，因此對于AFTN，常規(guī)不推薦行該檢查，只有在超聲檢查提示惡性的情況下才推薦行細針穿刺活檢[11]。惡性 AFTN 在臨床上的發(fā)病率僅為1%，其病理類型多為甲狀腺乳頭狀癌[18]，且僅見于病例報道，缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)[19]。

3 AFTN 的131I 治療

目前，手術(shù)和131I 治療均是治療AFTN 的有效且成功率很高的方法，均被國際上多個醫(yī)學學會指南推薦[20-21]。國外對TMNG 不同治療方法的研究結(jié)果顯示，TMNG 患者手術(shù)失敗或需要再次手術(shù)的風險均＜1%，但術(shù)后需進行甲狀腺素片替代治療的風險為100%[22]。當結(jié)節(jié)長徑＞4 cm，或出現(xiàn)壓迫癥狀或體征（吞咽困難、聲音嘶啞、飲水嗆咳等）引起患者不適時，均為手術(shù)治療的適應(yīng)證[23]。手術(shù)常會引起一些術(shù)后并發(fā)癥，如呼吸困難、短暫或永久性喉返神經(jīng)損傷（聲音嘶?。?、喉上神經(jīng)損傷（飲水嗆咳、音調(diào)變低）、甲狀旁腺誤切和甲狀腺危象等。131I 治療后需重復(fù)治療的風險約為20%[22]，具有安全、簡便的優(yōu)點，得到了更多臨床醫(yī)師和患者的認可[24]。ATD 治療則主要用于手術(shù)前準備階段，可控制甲亢癥狀，但不會使結(jié)節(jié)體積縮小且治療后極易復(fù)發(fā)，長期使用ATD 對患者的肝腎功能將造成較大的負擔。RFA 治療目前仍被視為一種試驗性的治療方法，被選擇性地用于某些患者[11]。有研究結(jié)果表明，RFA 治療AFTN的療效有較大的不確定性，且與結(jié)節(jié)體積和甲亢程度呈正相關(guān)[25]。RFA 治療僅可作為結(jié)節(jié)較大或甲亢程度較重的AFTN 患者的替代治療方法，如有手術(shù)或131I 治療禁忌證或患者不愿意接受這2 種治療的情況下可考慮實施[21]。

3.1 131I 治療原理

甲狀腺濾泡細胞攝取131I 的過程與攝取碘離子（I-）相同，當I-進入甲狀腺濾泡細胞后，在甲狀腺過氧化物酶（TPO）的作用下，與甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合，形成碘化酪氨酸，再進一步合成甲狀腺激素[26]。甲狀腺合成甲狀腺激素時，其碘的攝取量及甲狀腺激素的合成速度與甲狀腺功能相關(guān)[27]。

在正常情況下，甲狀腺激素的合成受到垂體分泌的TSH水平的調(diào)節(jié)，也是刺激甲狀腺組織攝取碘到濾泡細胞中所必需的。AFTN 以外的正常甲狀腺組織功能因AFTN 分泌的甲狀腺激素抑制TSH 的分泌而間接受到抑制，因此，131I 治療時131I 更多地集中在AFTN 中，結(jié)節(jié)攝碘功能更活躍，進而聚集更多的β 射線，致使結(jié)節(jié)處于進行性放療中，最終失去功能，達到破壞甲狀腺結(jié)節(jié)的目的，而結(jié)節(jié)以外的正常甲狀腺組織所受的影響很小[28]。

3.2 131I 治療劑量

美國甲狀腺協(xié)會指南指出，131I 治療甲亢的目標是使患者甲亢病情得到控制，達到甲狀腺功能正常或出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）。但更多的醫(yī)患更希望以最低的甲減發(fā)生率來達到甲亢治愈的目的，即在使AFTN 結(jié)節(jié)體積縮小的同時，患者達到最佳的甲亢緩解率及最低的甲減發(fā)生率。目前，國內(nèi)外使用的131I 治療劑量的選擇方法主要包括固定劑量法和計算劑量法。固定劑量法根據(jù)結(jié)節(jié)大小、131I 攝取率等情況對131I 治療劑量進行適當增減，一般當結(jié)節(jié)長徑＜3 cm 時，一次性給予555～1 110 MBq（15～30 mCi）；當結(jié)節(jié)長徑＞ 3 cm 時，給予 740～1 110 MBq（20～30 mCi）[4]；計算劑量法則通過估算結(jié)節(jié)質(zhì)量、131I 攝取率和（或）有效半衰期計算出結(jié)節(jié)的吸收劑量，但由于結(jié)節(jié)的質(zhì)量估算較為困難，且易受干擾，目前多采用固定劑量法。Kahraman等[29]通過超聲估算結(jié)節(jié)質(zhì)量，并對131I 治療TNMG 患者進行長期隨訪，結(jié)果顯示計算劑量法的總體治愈率與固定劑量法相比，差異無統(tǒng)計學意義。Roque 等[30]對TMNG 患者的研究結(jié)果顯示，采用555 MBq 的固定劑量法方案的患者在甲亢治愈的同時，甲減發(fā)生率更低。Ronga 等[31]對1 402例AFTN 患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)長徑＜5 cm 的患者僅需單次接受592 MBq的固定治療劑量即有良好的治愈效果，結(jié)節(jié)長徑＜3 cm 的患者接受370 MBq 的固定治療劑量即可，而對長徑＞5 cm 的結(jié)節(jié)也可使用131I 治療，但需多次治療并使用較高的治療劑量（＞592 MBq）。

在不影響結(jié)節(jié)治愈率和甲亢緩解率的前提下，為了降低永久性甲減的發(fā)生率，需探尋最優(yōu)的固定治療劑量，這仍需要大規(guī)模的臨床研究來進一步優(yōu)化個體化治療方案。

3.3 131I 治療前準備

131I 進入人體后與I-競爭性地進入甲狀腺組織，治療前需要采取低碘飲食至少1～2 周，包括避免含碘造影劑及胺碘酮等含碘豐富的藥劑的影響。低碘飲食消耗掉體內(nèi)儲存的碘，使鈉碘同向轉(zhuǎn)運體的表達水平升高，促進AFTN 對131I 的攝取，從而增強了131I 的治療作用[32]。ATD 的藥理機制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶的活性，阻滯酪氨酸的耦聯(lián)以及甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化，從而阻礙T3、T4的合成[33]。有研究結(jié)果顯示，使用ATD 對131I 治療患者進行預(yù)處理將導(dǎo)致甲減的發(fā)生風險升高，這可能是因為ATD 使部分被甲亢狀態(tài)抑制下的甲狀腺功能得到恢復(fù)，并且TSH 水平的升高使結(jié)節(jié)旁正常甲狀腺組織對131I 的攝取增強，導(dǎo)致該部分甲狀腺因131I 治療引起的甲減的發(fā)生風險升高[34]。

3.4 131I 治療適應(yīng)證與禁忌證

經(jīng)131I 治療后，85%～100%的伴或不伴甲亢的AFTN 患者的甲狀腺體積可減小約40%，有自主功能的結(jié)節(jié)可明顯縮小，且甲狀腺功能可恢復(fù)正常[35]，特別是對于高齡、有嚴重的并發(fā)癥、有頸部手術(shù)史或頸部瘢痕的患者，131I 治療有其獨特的優(yōu)勢[22]。當母體攝入131I 后，其通過胎盤或乳汁進入胎兒或嬰兒體內(nèi)，將會損傷其甲狀腺或其他臟器，因此女性處于妊娠期或哺乳期是131I 治療的絕對禁忌證。當患者頸部出現(xiàn)壓迫癥狀或體征、合并甲狀腺癌或甲亢、甲狀腺結(jié)節(jié)較大（質(zhì)量＞80 g）、碘攝取不足時不推薦行131I 治療[22]。

3.5 131I 治療療效評價與預(yù)后

131I 治療后多數(shù)患者無不良反應(yīng)，特別是當治療劑量＜1 110 MBq 時不良反應(yīng)很少發(fā)生[34]；少數(shù)患者早期可出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、唾液腺炎癥等短暫性反應(yīng)，一般在數(shù)天內(nèi)即可消失，但出現(xiàn)喉頭水腫和甲亢危象的情況也有個案報道[36]。131I 治療AFTN 伴甲亢患者的臨床治愈目標是使甲狀腺激素水平恢復(fù)正常或減低至非甲亢狀態(tài)，當出現(xiàn)甲減時可服用外源性甲狀腺激素替代治療。有研究結(jié)果表明，TA 的臨床治愈率＞90%，治療后結(jié)節(jié)體積平均縮小約70%；TMNG 的臨床治愈率約＞80%，治療后結(jié)節(jié)體積平均縮小約30%，這可能與TMNG 患者中結(jié)節(jié)通常對碘的攝取不均勻有關(guān)[30,37-38]。131I 治療后，TA 比TMNG 患者有更高的甲減發(fā)生率，TMNG 患者仍存在甲亢的概率比TA 患者更高，治療前患者有較高的TSH 水平和較小的甲狀腺體積均會使治療后甲減的發(fā)生風險升高[32]。131I 治療后絕大部分患者在3 個月內(nèi)達到治愈目標，治療后5 年甲減的發(fā)生率＜50%，隨著隨訪時間的延長，甲減的發(fā)生率也隨之升高[30,34,37-38]。永久性甲減的發(fā)生率隨著年齡的增加而升高，并且與131I 攝取率、ATD 預(yù)處理呈正相關(guān)[33]。

AFTN 伴甲亢患者131I 治療的預(yù)后取決于治療時自主性甲狀腺組織的大小和TSH 水平。TSH 水平正?；蛏呔兄诘獗蛔灾骱头亲灾餍缘募谞钕俳M織吸收，從而破壞AFTN和正常甲狀腺組織，但會使甲減的發(fā)生風險升高[29]。少數(shù)AFTN 伴甲亢患者治療后可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生較多的TRAb 而加重甲亢。Dunkelmann 等[39]對1 428 例AFTN患者的回顧性研究結(jié)果顯示，131I 治療后15 例（1.05%）患者出現(xiàn)明顯或可疑的輻射誘發(fā)的Graves 病，其中10 例出現(xiàn)TRAb 水平升高。劉娜和劉雪輝[40]報道了1 例131I 治療甲狀腺自主高功能腺瘤誘發(fā)Graves 病，且TRAb 水平升高的病例，再次給予小劑量131I 治療后，患者甲亢病情很快得到控制。此外，有極少數(shù)AFTN 患者131I 治療后出現(xiàn)甲狀腺炎[41]。Nygaard等[42]的研究結(jié)果顯示，有13%出現(xiàn)甲減的TMNG 患者131I治療前均檢測到TPOAb 陽性，TPOAb 陽性可能是131I 治療后引起永久性甲減風險升高的標志。

4 小結(jié)與展望

AFTN 是引起甲亢的病因之一，其“自主性”主要與TSHR 和活化G 蛋白的基因突變相關(guān)，未來可能有更多的相關(guān)突變基因被發(fā)現(xiàn)。AFTN 可隨著結(jié)節(jié)進展而逐漸出現(xiàn)甲亢癥狀，但其癥狀通常較Graves 病輕，且不伴突眼征。AFTN 伴亞臨床甲亢雖癥狀不明顯，但長期存在可能引發(fā)慢性心血管病等。甲狀腺放射性核素顯像是診斷其自主性功能的唯一方式。手術(shù)和131I 治療均為AFTN 治療的一線方法，ATD 多于術(shù)前和暫時癥狀緩解時使用，存在禁忌證的情況下可考慮進行RFA 治療。彩超檢查不僅可以顯示AFTN的形態(tài)學特點，也能提供血流動力學檢測信息。AFTN很少為惡性，僅見于個案報道中，因此不推薦對其行細針穿刺活檢。與計算劑量法相比，固定劑量法更加簡便適用，二者的治愈率也接近，但131I 治療后永久性甲減的發(fā)生可能是限制固定劑量法應(yīng)用的主要因素，因此，探索最優(yōu)的治療劑量仍有重要意義。131I 治療前TRAb 水平升高可能是誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)Graves 病的高風險因素，TPOAb、年齡、ATD 預(yù)處理均可使治療后永久性甲減的發(fā)生風險升高。此外，對于甲狀腺功能正常的AFTN 患者是否需行131I 治療，以及伴甲亢的患者131I 治療劑量如何選擇才能使患者獲得最大收益，仍需更多的研究進行探索。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王秉攀負責文獻的收集與檢索、綜述的撰寫；陸克義負責命題的提出、綜述的審閱