依洛尤單抗在冠心病合并輕度腎功能不全患者中的應(yīng)用

張于 吳賓 馮嘉旭 王汝濤 袁銘

LDL-C 水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［1］。降低LDL-C 水平能夠降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而且心血管事件的減少程度與LDL-C 水平的降低程度成正比［2］。降低LDL-C 的藥物包括傳統(tǒng)的他汀類(lèi)藥物、依折麥布以及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。研究表明，與他汀類(lèi)藥物單藥治療相比，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布或PCSK9 抑制劑降低LDL-C 更為明顯，但聯(lián)合治療方案的安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證［3-5］。

慢性腎臟?。–KD）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。╆P(guān)系密切，冠心病的患病率隨著腎功能不全程度的加重而增加［6］。冠心病合并CKD患者是適合強(qiáng)化降脂的超高危人群，對(duì)于冠心病合并CKD 的患者更應(yīng)關(guān)注血脂管理［7］。但是目前聯(lián)合降脂治療方案在冠心病合并CKD 的患者中的研究相對(duì)較少，聯(lián)合治療方案的有效性和安全性有待進(jìn)一步考證。在本研究中，我們對(duì)PCSK9 抑制劑依洛尤單抗在冠心病合并輕度腎功能不全患者二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的適應(yīng)證及其有效性、安全性進(jìn)行研究，旨在為冠心病合并輕度腎功能不全患者應(yīng)用依洛尤單抗聯(lián)合他汀進(jìn)行調(diào)脂治療提供臨床證據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性納入2021 年6 至12 月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西京醫(yī)院）心內(nèi)科就診，冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病并成功行PCI，且合并符合文獻(xiàn)［8］輕度腎功能不全［估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）60～90 mL/（min·1.73 m2）］的患者，根據(jù)患者的調(diào)脂策略分為2 組：術(shù)后應(yīng)用依洛尤單抗（140 mg，皮下注射，1 次/2 周）聯(lián)合瑞舒伐他?。?0 mg，口服，1 次/日）治療的患者為實(shí)驗(yàn)組，術(shù)后單純使用瑞舒伐他?。?0 mg，口服，1 次/日）治療的患者為對(duì)照組。本研究共納入患者92 例，其中實(shí)驗(yàn)組50 例，對(duì)照組42 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲且＜ 80 歲；②確診為冠心?。òˋCS 及慢性冠狀動(dòng)脈?。瑫r(shí)合并輕度腎功能不全［eGFR 60～90 mL/（min·1.73 m2）］；③他汀類(lèi)藥物治療4 周后LDL-C 水平＞1.4 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①依洛尤單抗藥物過(guò)敏者；②他汀類(lèi)藥物不耐受者；③妊娠及哺乳期女性；④?chē)?yán)重肝、腎功能不全者；⑤凝血異常及活動(dòng)性出血者；⑥合并惡性腫瘤患者；⑦患者住院病歷和（或）隨訪病歷資料不全。

本研究已獲得西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：KY20222189-C-1）。

二、信息采集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行病史采集，并對(duì)患者的危險(xiǎn)因素和臨床資料（病史、檢驗(yàn)、檢查以及造影結(jié)果等）進(jìn)行分析，同時(shí)收集其介入治療和調(diào)脂治療方案；通過(guò)門(mén)診復(fù)診、電話隨訪等方式獲取患者應(yīng)用依洛尤單抗治療1 個(gè)月和3 個(gè)月的LDL-C 水平、腎功能指標(biāo)（肌酐、尿素氮、eGFR、尿β2-微球蛋白）、不良反應(yīng)（新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、皮疹、肌痛）和心血管事件（再次不穩(wěn)定性心絞痛住院、AMI、再次PCI 治療）發(fā)生等隨訪信息。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。對(duì)符合正態(tài)分布且滿足方差齊性的重復(fù)測(cè)量療效指標(biāo)進(jìn)行分析，若滿足 Mauchly’s 球形假設(shè)檢驗(yàn)則采用兩因素方差分析，若不符合球形假設(shè)檢驗(yàn)，則行Greenhouse-Geisser 法校正。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)行兩兩比較時(shí)采用Bonferroni 方法對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行校正，P ＜ 0.017 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組臨床基線資料比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組年齡、性別、血壓、心率、合并疾病、LDL-C、肌酐、尿素氮、eGFR、尿β2-微球蛋白以及服藥情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

二、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后血脂變化情況

治療后，2 組LDL-C 水平的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 10.581，P ＜ 0.001），提示時(shí)間因素對(duì)LDL-C 水平的影響隨治療方法的不同而不同。2 組患者治療期內(nèi)的肌酐、尿素氮、eGFR、尿β2-微球蛋白在交互效應(yīng)、組間效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）。

因此，2 組患者的LDL-C 水平應(yīng)再次進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)檢驗(yàn)，試驗(yàn)組治療后1 個(gè)月和治療后3 個(gè)月的 LDL-C 水平均低于對(duì)照組（治療后1 個(gè)月t =2.640，P = 0.010；治 療 后3 個(gè) 月t = 5.832，P ＜0.001）。見(jiàn)表2。

三、應(yīng)用依洛尤單抗的安全性

治療1 個(gè)月和3 個(gè)月后，2 組患者均未觀察到有新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生。2 組患者出現(xiàn)心血管事件以及其他不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組臨床基線資料比較

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療期內(nèi)LDL-C 水平變化情況（x±s）

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療期內(nèi)LDL-C 水平變化情況（x±s）

注：經(jīng)Bonferroni 法校正，兩兩比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′=0.017；與治療前比較，aP ＜ 0.017；與治療后1 個(gè)月比較，bP ＜ 0.017。

組 別 例數(shù) 治療前 治療后1 個(gè)月 治療后3 個(gè)月 F 值 P 值實(shí)驗(yàn)組 50 2.90±0.71 1.27±0.90a 0.94±0.44ab 193.449 ＜0.001對(duì)照組 42 2.81±0.69 1.75±0.82a 1.53±0.53a 69.472 ＜0.001 t 值 0.588 2.640 5.832 P 值 0.558 0.010 ＜0.001

表3 治療后安全性比較［例（%）］

討 論

冠心病是腎功能不全患者發(fā)病和死亡的最主要原因［9］。一方面，冠心病患者更易罹患CKD；另一方面，CKD 不僅明顯增加冠心病的患病率，并且嚴(yán)重影響心血管疾病的預(yù)后。腎臟疾病脂蛋白代謝紊亂，使其更容易造成動(dòng)脈粥樣硬化。有研究表明，極低密度脂蛋白膽固醇、中密度脂蛋白膽固醇和氧化LDL-C 在腎系膜細(xì)胞中大量積累，從而引起系膜增殖，最終腎小球硬化［10-11］。因此，在冠心病合并輕度腎功能不全患者中，進(jìn)行調(diào)脂治療必須要同時(shí)關(guān)注血脂水平和腎功能這兩個(gè)方面的指標(biāo)。

目前針對(duì)冠心病患者的血脂治療方案選擇中，他汀類(lèi)藥物仍是基石［12］。然而，他汀類(lèi)藥物治療也有一定的局限性，他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)隨著其劑量的增加而明顯增大，包括肌痛、肝損害以及橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生率均與其劑量有關(guān)［13］。而PCSK9 抑制劑則罕有此類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。且有臨床資料顯示，依洛尤單抗聯(lián)合強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物其多效性可呈現(xiàn)出協(xié)同作用，這就為冠心病合并CKD 的超高?；颊咛峁┝诵碌闹委熗緩?。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)PCSK9 抑制劑能明顯降低LDL-C 水平，在GLAGOV 研究中，招募了968例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者，入組患者均接受了他汀類(lèi)藥物治療，研究通過(guò)連續(xù)血管內(nèi)超聲測(cè)量冠狀動(dòng)脈斑塊的大小及監(jiān)測(cè)血脂水平的方法，結(jié)果顯示加用PCSK9 抑制劑可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積縮小的更明顯，LDL-C 水平下降更低［14］。MENDEL 試驗(yàn)評(píng)價(jià)了依洛尤單抗治療高膽固醇血癥患者的降脂效果，結(jié)果顯示患者LDL-C 水平降低 了40%～50%［15］。已 有 多項(xiàng)研 究 關(guān)于PCSK9 抑制劑應(yīng)用于冠心病合并CKD 患者，并未加重腎功能損害，這些研究的結(jié)論均與我們的結(jié)果一致。FOURIER 研究納入了27 564 例動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，該研究不但揭示依洛尤單抗能夠降低LDL-C 水平，同時(shí)納入人群中依據(jù)腎功能指標(biāo)不同進(jìn)行分期，與安慰劑相比，依洛尤單抗在腎功能保留組、輕度損害組及中度腎損害組中顯示出了相似的降低LDL-C 的效力和安全性［16］。另一項(xiàng)回顧性多中心隊(duì)列研究表明，PSCK9 抑制劑治療血脂異?？梢愿纳艭KD 患者的脂質(zhì)分布，同時(shí)降低蛋白尿，這一效果可能是由于脂質(zhì)腎毒性的降低［10］。

我們的研究是國(guó)內(nèi)較少開(kāi)展的關(guān)于冠心病合并輕度腎功能不全患者應(yīng)用依洛尤單抗的臨床觀察，2 組患者出現(xiàn)主要心血管事件及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外的研究也得出一致結(jié)論，ODYSSEY Ⅲ期研究涉及PCSK9抑制劑長(zhǎng)期使用的有效性和安全性，該研究表明，PCSK9 抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)降脂治療可以有效降低患者的LDL-C 水平［17］。同時(shí)，聯(lián)合治療也可明顯減少患者心血管事件的發(fā)生率。SHARP 研究不僅證實(shí)降脂治療可降低心血管事件發(fā)生率，還證實(shí)其對(duì)于晚期CKD 患者也同樣有益［18］。FOURIER-OLE試驗(yàn)是FOURIER 試驗(yàn)的延長(zhǎng)試驗(yàn)，平均隨訪時(shí)間為5.0 年，最長(zhǎng)8.4 年，是目前關(guān)于PCSK9 抑制劑隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究，研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用依洛尤單抗的嚴(yán)重不良事件、肌病、新發(fā)糖尿病、出血性卒中和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等發(fā)生率均不高于安慰劑組，且不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加［19］?？梢?jiàn)，PCSK9 抑制劑降脂效果明顯，安全性良好。相較于單用他汀類(lèi)藥物無(wú)法達(dá)到靶治療目標(biāo)，聯(lián)合依洛尤單抗治療是更積極合理的調(diào)脂治療方案，能夠使心血管和腎臟同時(shí)獲益。

本研究也存在一定的局限性。首先為單中心、回顧性分析，且樣本量較小，但研究結(jié)果仍可以在一定程度上反映依洛尤單抗在冠心病合并輕度腎功能不全患者中的調(diào)脂效果及安全性。其次，僅納入了輕度腎功能不全患者，對(duì)于中、重度腎功能不全患者的安全性仍有待觀察。最后，本研究觀察期較短，對(duì)于依洛尤單抗在長(zhǎng)期使用的調(diào)脂療效、能否持續(xù)降低心血管事件的發(fā)生率等方面，還需要前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。