EPIYA 基序與幽門螺桿菌感染相關(guān)胃病關(guān)系的研究進(jìn)展

馮富娟 邵慧娟 江晶晶 于曉輝 鄭曉鳳 張久聰

幽門螺桿菌（Hp）是一種革蘭陰性微需氧菌，菌體細(xì)長彎曲呈S 形、弧形或螺旋形，是目前已知能在胃黏膜長期定植生長的細(xì)菌。早在1983 年，Hp 就由澳大利亞醫(yī)生Barry 和Robin 首次從人體胃黏膜成功分離培養(yǎng)出來。經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)表明，世界上大約一半的人有Hp 感染，而且從流行病學(xué)來看，發(fā)展中國家的Hp 感染率高于發(fā)達(dá)國家。一項(xiàng)薈萃分析指出，不同地區(qū)Hp 的流行率有很大的差異，其中西藏（66.4%）、貴州（60.5%）和甘肅（57.2%）的流行率相對較高，主要來自西南和西北地區(qū)，這可能與較低的經(jīng)濟(jì)生活水平、不健康的生活習(xí)慣和不良的環(huán)境因素有關(guān)［1］。大多數(shù)情況下，Hp 在兒童時期感染，在成年后表現(xiàn)出癥狀，而且Hp 感染率隨年齡增長而增加。然而，絕大多數(shù)感染人群也可不出現(xiàn)與Hp 感染相關(guān)的癥狀，持續(xù)存在于人的整個生命周期［2-3］。Hp 感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)的淋巴樣組織淋巴瘤和胃癌的主要病因，且在1994年，Hp 被WHO 列為一類致癌原。而且在早期的研究中，也已經(jīng)檢測出了Hp 的毒力基因，其中，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）作為Hp 的毒力基因之一，在Hp 的致病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，尤其是谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸組成的重復(fù)序列（EPIYA 基序）。下面本文就EPIYA基序與Hp 感染相關(guān)胃病的關(guān)系作一簡要綜述。

一、EPIYA 基序的概述

Hp 存在多種毒力基因，其基因型多樣，不同基因型在致病性上存在差異。目前，關(guān)于Hp研究比較廣泛的毒力基因之一是位于Cag 致病島（CagPAI）的CagA。而CagPAI 是一個40 kb 的染色體 DNA 區(qū)域，它編碼的IV 型分泌系統(tǒng)（T4SS）可將CagA 易位到宿主細(xì)胞，隨后被宿主細(xì)胞激酶磷酸化［4-5］。

每個Hp 感染者的胃黏膜都定植著一個特定的、不同種類的Hp，具有不同的CagA 特征和較大的異質(zhì)性［6］。CagA 的羧基端有個重復(fù)序列，這個序列是由谷氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、丙氨酸5 個氨基酸組成的，即稱為EPIYA 基序。根據(jù)EPIYA 基序側(cè)翼氨基酸序列的不同，可將EPIYA 基序分為-A、-B、-C、-D 四型，而-C、-D功能和毒性更強(qiáng)。在不同的Hp 中，EPIYA 基序的數(shù)目和類型具有多態(tài)性，從而產(chǎn)生不同類型的EPIYA 基序，這些基序可能以單一或者組合的形式存在于受感染的宿主體內(nèi)［7］。

多項(xiàng)研究表明，EPIYA 基序類型的分布在地理上各不相同，幾乎所有CagA 陽性菌株都存在有EPIYA-A、EPIYA-B，而EPIYA-C 主要存在于歐洲、非洲、美洲、澳大利亞等西方國家的Hp 菌株中，故EPIYA-C 被稱為西方型，EPIYA-D 主要存在于中國、韓國、日本等東亞國家的Hp 菌株中，故EPIYA-D 被稱為東亞型。

二、EPIYA 基序的致病機(jī)制

研究表明CagA 通過誘導(dǎo)細(xì)胞核和線粒體中的DNA 損傷增加，并使同源重組修復(fù)受損從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生，而且Hp 與癌前病變的DNA 損傷標(biāo)志物呈正相關(guān)，與關(guān)鍵的同源重組修復(fù)蛋白呈負(fù)相關(guān)，這可能與特定的CagA EPIYA 基序有 關(guān)［8］。Wang 等［9］研 究 表 明，EPIYA-D 與SHP2的SH2 結(jié)構(gòu)域的結(jié)合親和力強(qiáng)于EPIYA-C，因此，東亞型EPIYA 基序比西方型EPIYA 基序更具致病性，能誘發(fā)更多的細(xì)胞損傷。SHIP2 是一種含SH2 結(jié)構(gòu)域的磷脂酰肌醇5′-磷酸酶，是一種迄今未發(fā)現(xiàn)的CagA 結(jié)合宿主蛋白。與SHP2 類似，SHIP2 通過SH2 結(jié)構(gòu)域以酪氨酸磷酸化依賴的方式與西方CagA 特異的EPIYA-C 或東亞CagA特異的EPIYA-D 結(jié)合。然而，與SHP2 的情況相反，SHIP2 與EPIYA-C 的結(jié)合比與EPIYA-D 的結(jié)合更強(qiáng)。而且該研究還發(fā)現(xiàn)，最初遞送的CagA 與SHIP2 相互作用，從而通過改變膜磷脂酰肌醇成分加強(qiáng)Hp 與宿主細(xì)胞的附著，這增強(qiáng)了隨后遞送的CagA 與SHP2 的結(jié)合，從而解除其調(diào)控［10］。

Tagoe 等［11］研究顯示，在西方型EPIYA 基序中，存在EPIYA 基序的突變，它們具有氨基酸的插入、替換、缺失等，這可能也與致病機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)。Hayashi 等［12］研究也揭示了，EPIYA-D的N-端區(qū)域存在可能改變CagA 功能的新的特異性氨基酸變化，這些變化對于闡明東亞型EPIYA基序的較強(qiáng)致病機(jī)制具有重要意義。EPIYA 基序還可通過影響B(tài) 細(xì)胞的代謝活性，促進(jìn)Hp 在宿主的持續(xù)定植［13］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，具有不同CagA EPIYA 基序的Hp 感染細(xì)胞的白細(xì)胞分化抗原（CD 抗原）表達(dá)不同［14］。綜上，眾多因素可能都與EPIYA 基序的致病機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)。

三、EPIYA 基序與疾病的關(guān)系

研究表明，韓國Hp 臨床分離株可以具有西方型EPIYA 基序，EPIYA-C 數(shù)量的動態(tài)變化在東亞Hp 多樣性中發(fā)揮重要作用［15］。在哥倫比亞的一項(xiàng)研究中，Hp 分離株都含有西方型EPIYA 基序，主要是EPIYA-ABC 和多個EPIYA-C 重復(fù)序列，EPIYA-ABCC 和EPIYA-ABCCC 在52% 的 感染人群中存在，表明感染CagA 陽性Hp 菌株具有較高的潛在毒力，并且這些菌株可能與胃癌發(fā)病有關(guān)［16］。在蒙古的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，西方型EPIYA基序在蒙古族胃炎患者中占主導(dǎo)地位，而且除了檢測出最常見的EPIYA-ABC 和EPIYA-ABCC 外，還首次檢測到兩種EPIYA-A 富集亞型，即EPIYAAAABC 和EPIYA-AAAAB，其在Hp 感染中對機(jī)體的毒性可能較低［17］。

在一項(xiàng)伊朗的薈萃分析中，評估了1 762 例患者的數(shù)據(jù)，確定了所有EPIYA 基序與胃腸道疾病之間的潛在相關(guān)性，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，伊朗人群中EPIYA-ABC、-ABCC、-AB 和-ABCCC 的出現(xiàn)頻率分別為80.18%、22.81%、5.52%和2.76%，未檢測到EPIYA-ABD，其中，EPIYA-ABCCC 的存在與胃癌呈正相關(guān)［18］。而Khaledi 等［19］研究結(jié)果顯示，EPIYA 基序與其患病率和臨床癥狀沒有顯著相關(guān)性，但EPIYA-ABC 的存在與胃腸道疾病的類型有部分關(guān)聯(lián)，其中在胃炎中EPIYA-ABC 更常見。在一項(xiàng)毛里塔尼亞的研究，研究人員在30.3%的患者中發(fā)現(xiàn)了最常見的西方型EPIYA-ABC，而且菌株中CagA的存在與更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)有關(guān)，其中，輕度炎癥病例中有19%呈CagA 陽性，而中度或重度炎癥病例中有40.6%呈CagA 陽性［20］。

Jouimyi 等［21］研究認(rèn)為，胃癌發(fā)生的多個階段的胃黏膜病變嚴(yán)重程度與EPIYA-C 數(shù)量有關(guān)，而且發(fā)生腸化生的風(fēng)險隨著EPIYA-C 數(shù)量的增加而增加。有研究還發(fā)現(xiàn)，EPIYA-C 的數(shù)量與發(fā)生胃癌、消化性潰瘍的風(fēng)險增加相關(guān)［22］。中國人群中的Hp 分離株大多為EPIYA-ABD，且與胃十二指腸疾病的類型有一定的相關(guān)性［23］。張秋月等［24］研究顯示，在140 株Hp 菌株中，有92.14%為攜帶東亞型EPIYA-ABD 的菌株，僅有6 株攜帶EPIYA-C，均在胃炎組內(nèi)，且具有EPIYA-C 的Hp 菌株胃癌發(fā)生風(fēng)險較低。

四、小結(jié)與展望

Hp 與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃腸道疾病息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CagA 在其易位和酪氨酸磷酸化后，擾亂了細(xì)胞信號通路，改變了細(xì)胞蛋白的功能，因此，CagA 介導(dǎo)的細(xì)胞蛋白活性改變抑制了細(xì)胞的凋亡并誘導(dǎo)了細(xì)胞的增殖［25］。一般來說，Hp 感染會引起胃的慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)行性黏膜損傷，最終，胃黏膜轉(zhuǎn)化為化生和不典型增生的上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致胃癌。根據(jù)目前研究來看，慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等與EPIYA-C 的數(shù)量或EPIYA-D 的存在有關(guān)，然而，由于地域、文化的差異，關(guān)于EPIYA 基序與Hp感染相關(guān)胃病的關(guān)系尚不十分明確，確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。因此，深入了解Hp EPIYA 基序的致病機(jī)制對于慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃腸道疾病的治療及預(yù)防至關(guān)重要。未來仍有必要進(jìn)一步深入研究它們之間的關(guān)系。