ApoB/ApoA1 比值對(duì)肺栓塞患者全因死亡率的影響

歐陽(yáng)曉莉 趙會(huì)君 陳菊屏

肺栓塞是因肺動(dòng)脈系統(tǒng)被各種栓子阻塞而引 起肺循環(huán)和右心功能障礙（RVD）的一種臨床綜合征，其中肺血栓栓塞最為常見［1］。近年來(lái)，我國(guó)肺栓塞患者短期全因死亡率達(dá)4.9%～6.6%［2］。因此，恰當(dāng)?shù)念A(yù)后評(píng)估對(duì)肺栓塞患者臨床治療方案選擇至關(guān)重要。血漿中包含載脂蛋白B（ApoB）的LDL、LDL-C、極低密度脂蛋白（VLDL）、 中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白a（Lp-a）等異常升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，且認(rèn)為對(duì)血栓形成具有促進(jìn)作用。載脂蛋白A1（ApoA1）和HDL-C 具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗氧化、抗炎作用，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素之一［3］。當(dāng)前認(rèn)為，動(dòng)脈與靜脈血栓形成是一種疾病的兩個(gè)方面，共有血清標(biāo)志物異常與危險(xiǎn)因素［4-5］?！吨袊?guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》中指出，ApoB/ApoA1 比值較傳統(tǒng)脂質(zhì)參數(shù)對(duì)心血管事件結(jié)局有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且研究發(fā)現(xiàn)ApoB 和ApoA1 均與靜脈血栓形成相關(guān)［6-7］。ApoB/ApoA1 對(duì)肺栓塞患者預(yù)后是否有影響卻未見報(bào)道。本研究回顧性收集肺栓塞患者入院時(shí)ApoB/ApoA1 比值及臨床資料，隨訪患者的全因死亡結(jié)局，初步探討ApoB/ApoA1 比值對(duì)肺栓塞患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2017 年6 月至2021 年6 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的肺栓塞患者信息。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層肺動(dòng)脈造影（CTPA）檢查；②臨床資料完整并通過(guò)常規(guī)臨床訪問、電話隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似肺栓塞但未行CTPA 確診者；②存在嚴(yán)重肝病、腎臟??；③未進(jìn)行推薦的治療方案（抗凝、再灌注治療等）；④妊娠。使用生存分析受試者操作特征（survival ROC）曲線計(jì)算ApoB/ApoA1 影響預(yù)后的最佳截?cái)嘀担鶕?jù)結(jié)果分為ApoB/ApoA1 ≥0.8 組和ApoB/ApoA1＜0.8 組。符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者共177例，對(duì)入組的患者均進(jìn)行臨床訪問或電話隨訪，以入院當(dāng)日為隨訪起點(diǎn)，截止隨訪時(shí)間為2022 年6 月30 日，全因死亡為結(jié)局事件，發(fā)生結(jié)局事件43 例。本研究方案已通過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2023139），因不涉及個(gè)人隱私及商業(yè)利益，故免除患者簽署知情同意書。

二、危險(xiǎn)分層

以《2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷和管理指南》為依據(jù)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（PESI）Ⅰ～Ⅱ級(jí)或簡(jiǎn)化PESI=0 且無(wú)RVD和心肌損傷標(biāo)志物陽(yáng)性為低危；PESI Ⅲ～Ⅴ級(jí)或簡(jiǎn)化PESI ≥1、伴RVD 或心肌損傷標(biāo)志物陽(yáng)性為中低危，二者均陽(yáng)性為中高危［8］。177 例肺栓塞患者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)分為低危108 例、中低危44 例和中高危25 例。

三、觀察指標(biāo)

收集納入患者的病例資料：基礎(chǔ)信息（包括入院時(shí)的年齡、性別、住院時(shí)間、基礎(chǔ)疾?。?、體征（包括胸痛、咯血、咳嗽、暈厥）、臨床檢查［入院時(shí)生命體征、血尿素氮、ApoB、ApoA1、甘油三酯、總膽固醇、D-二聚體、血小板平均體積（MPV）］及最后結(jié)局（不良預(yù)后指全因死亡）。由專業(yè)人員于清晨抽取患者空腹外周靜脈血3 mL 于含惰性分離膠和促凝劑的試管中，室溫靜置，離心5 min，分離血清置于4 ℃待測(cè)，應(yīng)用ApoA1、ApoB 測(cè)定試劑盒（免疫透射比濁法，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)血清ApoA1、ApoB 水平。以臨床隨訪和電話訪問患者生存狀態(tài)，隨訪時(shí)間中位數(shù)為31 個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 R 4.0.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk 正態(tài)分布性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布的資料采用M （P25，P75）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用例（%）描述，無(wú)序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序資料采用例（%）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。采用survival ROC 分析ApoB/ApoA1 預(yù)測(cè)全因死亡的效能，以約登指數(shù)最大時(shí)確定最優(yōu)截?cái)嘀怠２捎肒aplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組組間累積生存率的差異。采用單因素Cox 回歸分析預(yù)后的影響因素，納入單因素Cox 回歸分析中P ＜ 0.05 的指標(biāo)進(jìn)入多因素模型，再采用赤池信息量準(zhǔn)則（AIC）進(jìn)行多因素逐步Cox 回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、肺栓塞患者ApoB/ApoA1 比值的survival ROC 曲線分析

在隨訪60 個(gè)月時(shí)，依據(jù)ApoB/ApoA1 比值及患者全因死亡繪制survival ROC 曲線，ApoB/ApoA1預(yù)測(cè)肺栓塞患者全因死亡的最佳截?cái)嘀禐?.8，曲線下面積（AUC）為0.805，靈敏度為0.907，特異度為0.731（95%CI 0.648～0.804）。見圖1。

二、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的臨床特征比較

不同ApoB/ApoA1 比值的肺栓塞患者在入院時(shí)的性別、心率、吸煙、高血壓、冠心病、糖尿病、自身免疫病、總膽固醇、甘油三酯水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。ApoB/ApoA1 比值≥0.8 組患者的血D-二聚體、血尿素氮水平、不良預(yù)后比例高于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 組患者，MPV/D-二聚體比值低于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 組患者（P 均＜0.05），見表1。2 組患者的危險(xiǎn)分層比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.001），見表2。

圖1 ApoB/ApoA1 預(yù)測(cè)肺栓塞患者發(fā)生全因死亡的ROC 曲線

表1 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的臨床特征比較

表2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的危險(xiǎn)分層比較［例（%）］

三、ApoB/ApoA1 比值對(duì)肺栓塞患者預(yù)后影響的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

肺栓塞患者隨訪期間，死亡43 例（24.3%）。以患者在隨訪時(shí)間內(nèi)是否死亡作為因變量（1=死亡，0=存活），以入院時(shí)年齡、性別（1=男性，0=女性）、基礎(chǔ)疾?。?=有，0=無(wú)）、危險(xiǎn)分層（1=低危，2=中低危，3=中高危）、ApoB/ApoA1 比值（≥0.8 為1，＜0.8 為0）、D-二聚體水平（≥1.73 mg/L為1，＜1.73 mg/L 為0）、MPV/D-二聚體比值（≥5.31為1，＜5.31 為0）、血尿素氮水平（≥21.09 mmol/L為1，＜21.09 mmol/L 為0）等作為自變量，進(jìn)行單因素Cox 回歸模型分析，各變量間不存在共線性，均滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，以P ＞ 0.05 為變量篩選標(biāo)準(zhǔn)并參考臨床意義，將年齡、ApoB/ApoA1 比值、MPV/D-二聚體比值、血尿素氮水平納入多因素Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡、ApoB/ApoA1、血尿素氮水平是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定肺栓塞患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜ 0.05）。見表3。

表3 肺栓塞患者預(yù)后多因素Cox 回歸

四、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的總生存率比較

ApoB/ApoA1 ≥0.8 組與ApoB/ApoA1＜ 0.8 組患者分別死亡39 例、4 例，死亡率為52.0%、3.9%。ApoB/ApoA1 比值 ≥0.8 組肺栓塞患者的生存率低于ApoB/ApoA1 比值＜ 0.8 組肺栓塞患者（χ2=58.166，P ＜ 0.001）。見圖2。

圖2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者生存率的Kaplan-Meier 生存曲線

討 論

肺栓塞發(fā)病時(shí)可呈現(xiàn)無(wú)癥狀的隱匿狀態(tài)，但最常見的是栓子阻塞肺動(dòng)脈引起一系列病理生理變化而出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肺梗死、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，甚至可導(dǎo)致患者死亡［9］?，F(xiàn)今即使醫(yī)療水平有所提高，但肺栓塞患者仍有較高的住院率、醫(yī)療費(fèi)用和病死率［10-12］。因此，尋找影響肺栓塞患者預(yù)后的臨床因素，盡早采取措施進(jìn)行干預(yù)，顯得尤為重要。

本研究是針對(duì)住院肺栓塞患者進(jìn)行的回顧性研究，旨在探討入院時(shí)ApoB/ApoA1 比值對(duì)肺栓塞患者預(yù)后的影響。結(jié)果表明在納入的177 例肺栓塞患者中，ApoB/ApoA1 ≥0.8 組的肺栓塞患者全因死亡率明顯高于ApoB/ApoA1＜0.8 組的患者，ROC曲線分析顯示 ApoB/ApoA1 ≥0.8 對(duì)肺栓塞患者全因死亡有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.805），多因素Cox 分析提示ApoB/ApoA1 ≥0.8 是肺栓塞患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ApoB/ApoA1 ≥0.8 的肺栓塞患者生存率低于ApoB/ApoA1＜ 0.8 的肺栓塞患者。

ApoB/ApoA1 比值是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化與抗動(dòng)脈粥樣硬化因素之間平衡關(guān)系的敏感指標(biāo)，ApoB、ApoA1 任一項(xiàng)變化均可導(dǎo)致該比值失衡。既往研究顯示，ApoB/ApoA1 比值升高與心腦血管疾病的不良預(yù)后有關(guān)［13-14］。而 且，ApoB 與ApoA1 水平可作為血栓形成、慢性腎臟病患者心血管事件和全因死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)［7，15］。有關(guān)其比值對(duì)肺栓塞患者預(yù)后的影響卻鮮有研究。ApoB 是LDL 的表面受體配體，將膽固醇自肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至外周，并誘導(dǎo)血小板活化、脫顆粒、黏附和釋放促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。在現(xiàn)有可查及的文獻(xiàn)中顯示，ApoB 可能作為一種纖溶酶原樣脂蛋白結(jié)合纖維蛋白存在于Lp-a 中，從而抑制血栓主體物質(zhì)纖維蛋白的溶解，進(jìn)而在肺栓塞的發(fā)生中產(chǎn)生作用；另有研究者發(fā)現(xiàn)，天然多態(tài)ApoB 危險(xiǎn)相關(guān)信號(hào)1（ApoB DS-1）可有效激活血小板，促進(jìn)血小板-白細(xì)胞相互作用，在ApoB 促進(jìn)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［16-17］。ApoA1 是HDL 中的主要蛋白質(zhì)部分，可抑制血小板活化，通過(guò)抑制血栓烷A2 釋放而降低血凝塊強(qiáng)度和穩(wěn)定性，與高密度脂蛋白受體（SR-BI）結(jié)合不僅促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，防止膽固醇異常沉積損傷血管內(nèi)皮，而且激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生活性一氧化氮維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，在肺栓塞發(fā)展中起保護(hù)作用［18］。一氧化氮通過(guò)抑制核因子-κB（NF-κB）調(diào)節(jié)的炎癥通路，從而抑制趨化因子如血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）轉(zhuǎn)錄［19］。ApoB 促進(jìn)而ApoA1 抑制全身炎癥狀態(tài)［20］。由此可推斷，ApoB/ApoA1 比值是反映肺栓塞患者體內(nèi)脂蛋白及炎癥反應(yīng)平衡的指標(biāo)。高ApoB/ApoA1 比值提示“促進(jìn)”與“抑制”平衡被打破，這或許是高ApoB/ApoA1比值肺栓塞患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。

年齡是目前評(píng)價(jià)肺栓塞患者病情運(yùn)用最廣泛的評(píng)分系統(tǒng)及危險(xiǎn)分層的重要組成部分，本研究多因素Cox 分析顯示，年齡是肺栓塞患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體產(chǎn)生促凝物質(zhì)增加，血液黏滯度增高，血管內(nèi)皮受損，內(nèi)膜逐漸變粗糙，這些因素均與血栓的形成有著密切的關(guān)系。Sonne-Holm 等［21］發(fā)現(xiàn)，年齡增加與肺栓塞的不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞患者全因死亡率為24.3%，高于目前我國(guó)肺栓塞短期（30 d）全因死亡率（4.9%～6.6%）。分析原因：首先，隨訪時(shí)間不同，本次研究中位隨訪時(shí)間為31 個(gè)月，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，全因累計(jì)死亡率相應(yīng)增加。本研究與Arshad 等［22］報(bào)道相似，該報(bào)道顯示栓塞患者30 d、1 年、10 年的全因死亡率分別為9.0%、24.0%、41.5%。其次，可能與患者年齡、患病人群、遵醫(yī)囑情況不同相關(guān)，老年患者可能由于基礎(chǔ)疾病、自身抵抗力、文化水平等因素嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

綜上所述，本研究證實(shí)入院時(shí)ApoB/ApoA1 比值升高與肺栓塞患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是預(yù)測(cè)其預(yù)后的有效因子，在臨床上有助于指導(dǎo)治療決策。然而，該研究主要基于動(dòng)脈與靜脈血栓形成具有相同的危險(xiǎn)因素進(jìn)行，但肺栓塞病理生理機(jī)制復(fù)雜，ApoB/ApoA1 升高使肺栓塞患者預(yù)后不良的具體機(jī)制有待開展多中心、更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。