IL-6 在光動(dòng)力療法應(yīng)用中的研究進(jìn)展

李?yuàn)檴?李晶晶 莫星帆 吳敏智

光動(dòng)力療法（PDT）是一種聯(lián)合光源及光敏劑的非侵入性的治療方法，目前在臨床應(yīng)用廣泛，用于治療痤瘡、尖銳濕疣及多種腫瘤疾病，其可直接殺傷病變細(xì)胞，也可誘導(dǎo)非特異性和特異性免疫反應(yīng)［1］。臨床中我們觀察到PDT 后出現(xiàn)明顯的急性炎癥反應(yīng)，且PDT 的療效似乎與其引起急性炎癥的程度密切相關(guān)，有研究表明光動(dòng)力治療本質(zhì)是激活炎癥過程［2］。而IL-6 是一種常見的促炎因子，屬于白介素的一種，由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)具有多重作用。IL-6 可被光動(dòng)力誘導(dǎo)，而關(guān)于IL-6 對(duì)PDT 療效影響的報(bào)道不一致［3］。本文就IL-6 在光動(dòng)力治療應(yīng)用中的研究進(jìn)行論述。

一、IL-6 及其功能

IL-6 是一種多效性細(xì)胞因子，是IL-6 細(xì)胞因子家族的典型成員［4］。在腫瘤微環(huán)境中，其主要由腫瘤細(xì)胞、腫瘤性相關(guān)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌［5-6］。IL-6 受體（IL-6R）主要以膜結(jié)合（mIL-6R）和可溶性形式（sIL-6R）與IL-6 結(jié)合。IL-6與IL-6R 結(jié)合后激活Janus 激酶以及三條信號(hào)通路，即JAK-STAT3 通路（參與細(xì)胞分化、遷移、成熟、免疫調(diào)節(jié)和血管生成過程）、Ras/Raf/MEK/MAPK 信號(hào)通路（參與細(xì)胞增殖過程）和PI3K/PKB/Akt 通路（參與細(xì)胞增殖、存活、凋亡、生長(zhǎng)、代謝和氧化應(yīng)激過程）［7］。

IL-6 是炎癥和自身免疫的關(guān)鍵因子，其在急性炎癥或慢性炎癥中具有雙重作用。IL-6 在調(diào)節(jié)急性炎癥中起著關(guān)鍵作用，急性炎癥期IL-6 可以恢復(fù)T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，將其從免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)腫瘤的免疫刺激狀態(tài)［8］。慢性炎癥期IL-6 活性可刺激免疫抑制信號(hào)，并抑制免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。此外，IL-6 與多種癌癥的發(fā)展和治療耐藥性有關(guān)，對(duì)新陳代謝、發(fā)育和組織修復(fù)的調(diào)節(jié)也有著復(fù)雜的貢獻(xiàn)，并且在許多情況下啟動(dòng)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)［9］。

二、PDT

PDT 是一種非侵入性的現(xiàn)代療法，是一種利用光能破壞異常及病變組織的藥械聯(lián)用技術(shù)，需要特定波長(zhǎng)的光、氧分子和光敏劑三大要素，其作用機(jī)制主要包括細(xì)胞性損傷、血管性損傷、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［10］。PDT 可通過產(chǎn)生氧化自由基和單線態(tài)氧，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和壞死，引起細(xì)胞性損傷。PDT 中產(chǎn)生的單線態(tài)氧也會(huì)破壞腫瘤相關(guān)血管組織，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)血管出血或血管內(nèi)形成血栓，引起血管性損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺氧和營(yíng)養(yǎng)喪失而壞死。此外，光動(dòng)力還可誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，PDT 引起病變細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的釋放及急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促使了免疫細(xì)胞侵入病變組織，從而破壞病變組織［11］。

PDT 包括局部或全身應(yīng)用光敏劑。光敏劑的發(fā)展主要經(jīng)歷了三代，從以血卟啉衍生物為代表的一代光敏劑到現(xiàn)在的一些具有藥物傳輸系統(tǒng)的三代新型功能型光敏劑，療效、毒性、理化性質(zhì)等方面都有了很大的改善。目前常用的光敏劑有5-氨基酮戊酸（ALA）、焦脫鎂葉綠酸-a、姜黃素、竹紅菌素以及酞菁等［12-13］。隨著光動(dòng)力研究的進(jìn)展及多種光敏劑的研發(fā)，目前光動(dòng)力治療應(yīng)用越來越廣泛，被用于許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括非腫瘤疾病和各種腫瘤的治療，如口腔炎癥、尖銳濕疣、皮膚鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）及消化道腫瘤等，在皮膚科、腫瘤科及眼科等疾病的治療中有著良好的療效，具有獨(dú)特的不可替代的優(yōu)勢(shì)。

三、IL-6 在光動(dòng)力治療非腫瘤疾病中的應(yīng)用

1.口腔炎癥疾病

PDT 目前廣泛應(yīng)用于口腔疾病的治療，如正畸、根管治療、牙齦和牙周炎癥、種植體周圍疾病以及扁平苔蘚等白色病變［14-15］。IL-6 是 宿 主介導(dǎo)的主要促炎癥生物標(biāo)志物，與牙周和種植體周圍疾病的發(fā)病有關(guān)［16］。PDT 目前是牙周炎的主要治療方式，并可作為潔治和根面平整的輔助手段。研究發(fā)現(xiàn)在光動(dòng)力治療牙周炎3 個(gè)月后可觀察到促炎因子IL-6 和IL-8 降低；在正畸治療引起的牙齦增生的治療中，PDT 可明顯降低IL-6 的表達(dá)，有助于減少牙周細(xì)菌并改善牙齦增生［17-19］。急性重度冠周炎在光動(dòng)力治療后炎性因子IL-6 及TNF-α 降低，疼痛較前減輕［20］。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，PDT 能夠增加發(fā)炎部位的人牙齦成纖維細(xì)胞和健康部位的人牙齦成纖維細(xì)胞中IL-6、COL1、FN 和bFGF 的表達(dá)，IL-6的表達(dá)已被證明對(duì)膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)生成等功能表現(xiàn)至關(guān)重要，表明PDT 在牙周傷口愈合中具有積極作用［21］。此外，PDT 不僅可以控制牙周炎及拔牙后牙槽內(nèi)的微生物環(huán)境，還可通過提高IL-6 的水平，改善拔牙后牙槽骨修復(fù)過程，防止頜骨骨壞死的發(fā)生［22］。

2.其他感染性疾病

多重耐藥菌感染已經(jīng)成為全球的威脅。抗菌PDT 作為細(xì)菌感染的替代療法受到了廣泛的關(guān)注［23］。各種研究表明PDT 對(duì)革蘭陰性及陽性細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等具有高度殺菌性，對(duì)周圍組織幾乎沒有損傷。姜黃素介導(dǎo)的PDT 可降低抗萬古霉素的金黃色葡萄球菌感染者的IL-6 和TNF-α 水平，用于治療耐多藥細(xì)菌的感染［24］?？咕鶳DT 還可治愈常規(guī)治療無效的慢性腿部潰瘍患者，除了殺菌作用外，其還可通過IL-6 信號(hào)通路改變傷口的微環(huán)境，作為頑固性感染性潰瘍患者的有效治療方法［25］。此外，研究發(fā)現(xiàn)ALA-PDT可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 的表達(dá)，并顯著抑制IL-1β 和IL-6，為難治性傷口提供一種有希望的創(chuàng)新治療方案［26］。

在痤瘡的治療中，ALA-PDT 治療痤瘡后患者血清IL-1β、IL-6、CRP 水平降低，提示光動(dòng)力治療有利于減輕痤瘡患者的炎性反應(yīng)［27］。在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，PDT 明顯抑制血清或結(jié)腸組織中IL-1、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)，從而降低了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度［28-29］。在口唇單純皰疹的治療中，PDT 可聯(lián)合局部抗病毒治療明顯降低IL-6 的表達(dá)，有助于減輕青少年唇皰疹患者的疼痛及提高療效［30］。在尖銳濕疣的治療中，研究發(fā)現(xiàn)尖銳濕疣患者治療前血清IL-6 明顯低于正常人，治愈后IL-6 水平基本恢復(fù)到正常人的水平，提示可通過監(jiān)測(cè)血清IL-6 表達(dá)來評(píng)估尖銳濕疣的治療效果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-6 能調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞增殖分化，輔助T 淋巴細(xì)胞增生活化，從而具有抗病毒效應(yīng)，而光動(dòng)力治療后尖銳濕疣患者血清中的IL-6 表達(dá)較治療前升高，說明PDT 可通過促進(jìn)IL-6 的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，提高尖銳濕疣的治愈率［31］。

四、IL-6 在光動(dòng)力治療腫瘤疾病中的應(yīng)用

1.膽管癌

在膽管癌的治療中，膽管癌與血清IL-6 水平升高有關(guān)，IL-6 是膽管細(xì)胞和膽管癌細(xì)胞的有效有絲分裂原，其可通過刺激絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)通路促進(jìn)膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。血清IL-6 水平與膽管癌患者CT 測(cè)量的腫瘤負(fù)荷相關(guān)；膽管癌患者血清IL-6 水平升高，對(duì)膽管癌具有高度敏感性。Yang 等（2016 年）發(fā)現(xiàn)IL-6 可作為膽管癌的生物標(biāo)志物，且光動(dòng)力治療后血清IL-6 值降低。這些研究結(jié)果表明，血清IL-6 濃度可作為膽管癌鑒別診斷的檢測(cè)指標(biāo)，并可作為監(jiān)測(cè)PDT 治療膽管癌療效的標(biāo)志物。

2.肺 癌

據(jù)報(bào)道，PDT 可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞表達(dá)IL-6 和TNF-α 等細(xì)胞因子，Usuda 等（2001 年）用單甲氧基卟啉e6 介導(dǎo)的PDT 處理Lewis 肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)治療6 小時(shí)后IL-2、IL-6 和TNF-α 的mRNA表達(dá)增加，IL-6 的表達(dá)調(diào)節(jié)了肺癌細(xì)胞對(duì)PDT 的敏感性，增強(qiáng)了PDT 對(duì)肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，其作用機(jī)制可能由于IL-6 依賴的凋亡途徑中Bax 與Bcl-2 的高比率所致?？傊?，IL-6 的表達(dá)在肺癌細(xì)胞對(duì)PDT 的敏感性中起著重要作用，其可能是PDT 在肺癌治療中抗瘤作用的決定因素。

3.結(jié)腸癌和乳腺癌

ALA-PDT 可以替代手術(shù)切除治療癌前病變、早期結(jié)直腸癌、結(jié)腸息肉以及晚期結(jié)直腸癌的姑息性治療。Brackett 等（2011 年）在Colo26 結(jié)腸癌和4T1 乳腺癌這兩種小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，IL-6 明顯抑制PDT 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的長(zhǎng)期控制作用，IL-6 似乎對(duì)小鼠結(jié)腸癌和乳腺癌模型的抗腫瘤免疫記憶和光動(dòng)力療效的產(chǎn)生具有負(fù)面調(diào)節(jié)作用。在結(jié)腸癌的治療中，研究發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力不僅能有效地破壞惡性組織，而且在亞致死劑量下也能通過減少IL-6 和IL-10 的分泌發(fā)揮其抗癌活性，進(jìn)一步驗(yàn)證了IL-6 在光動(dòng)力治療結(jié)腸癌中發(fā)揮負(fù)面調(diào)節(jié)作用［32］。

4.食管鱗癌和頭頸部鱗癌

食管鱗癌是全球第六大癌癥。PDT 是目前治療食管鱗癌的替代療法之一。Reginato 等（2014年）在食管鱗癌患者血清樣本中發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力治療后IL-6 表達(dá)高度上調(diào)，而IL-6 參與調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（Treg）功能的調(diào)節(jié)，在體內(nèi)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，參與抑制Treg 功能的IL-6 在光動(dòng)力治療后的腫瘤組織中的表達(dá)增強(qiáng)，說明IL-6 參與光動(dòng)力誘導(dǎo)的Treg 功能喪失從而發(fā)揮抗瘤作用。在頭頸部鱗癌的治療研究中發(fā)現(xiàn)IL-6 啟動(dòng)急性期蛋白和補(bǔ)體激活的釋放，并參與中性粒細(xì)胞遷移，與頭頸部鱗癌患者的預(yù)后相關(guān)。而Theodoraki 等（2017）認(rèn)為PDT 能夠明顯影響頭頸部鱗癌患者細(xì)胞因子IL-6 和IL-10 的表達(dá)，并可能通過提高IL-6 的表達(dá)來增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但目前確切的作用機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

五、展 望

光動(dòng)力治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞直接死亡，血管系統(tǒng)破壞，隨后誘發(fā)急性炎癥。這些事件與各種炎癥介質(zhì)的釋放、天然免疫細(xì)胞的招募和激活以及隨后特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活有關(guān)。PDT激活抗腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)其治療效果至關(guān)重要。PDT 可以觸發(fā)快速炎癥反應(yīng)，這對(duì)激活抗腫瘤免疫至關(guān)重要。IL-6 是一種促炎癥細(xì)胞因子，其可通過多種腫瘤細(xì)胞和免疫介導(dǎo)的機(jī)制產(chǎn)生對(duì)PDT的耐藥性，也通過旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)光動(dòng)力的效應(yīng)。光動(dòng)力治療可誘導(dǎo)局部和全身產(chǎn)生IL-6，在不同的疾病治療中發(fā)揮不同的免疫作用，隨著臨床研究的深入，IL-6 和PDT 的聯(lián)合應(yīng)用可能為多種疾病治療提供新的策略，為廣大患者帶來福音。