血漿FIB 與前列腺癌關系的研究進展

張鵬 韓從輝 劉大闖

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤，數(shù)據(jù)顯示前列腺癌占全球男性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第2 位與第5 位［1-2］。目前臨床上主要以前列腺特異性抗原（PSA）作為前列腺癌的標志物，但其準確度及靈敏度尚不夠。惡性腫瘤患者大多處于高凝狀態(tài)，血漿FIB 是由肝臟細胞合成并分泌的糖蛋白，作為血漿中主要的蛋白凝血因子，對于人體的止血以及血栓形成起著關鍵作用。FIB 除了能反映人體凝血功能外，近年來臨床研究顯示其與腫瘤的進展和侵襲有關，探究血漿FIB 水平與腫瘤臨床特征的關系是目前的研究熱點。本文對血漿FIB 與前列腺癌關系的研究做一綜述，以期為臨床相關研究提供參考。

一、血漿FIB 的分子結構與功能

1.血漿FIB 的分子結構

血漿FIB 為共價二聚體，由兩個相同且對稱的亞基構成。FIB 兩末端膨大為對稱的D 結構域，中間為E 結構域，組成三聯(lián)球形的蛋白質。D 區(qū)與E 區(qū)之間通過3 條呈α 螺旋的肽鏈相連，分別為Aα、Bβ 和γ 鏈，每條多肽鏈各自成對，不同多肽鏈之間通過二硫鍵相互連接。Aα 和Bβ 鏈N端分別形成纖維蛋白肽A 和B （FpA 和FpB）。每個Aα 鏈的羧基端部分與末端D 結構域分離，在中間E 結構域附近高速移動形成αc 區(qū)域，兩個αc 區(qū)域在分子間相互作用，形成αc 聚合物，其參與合成纖維蛋白，進而進一步促進細胞黏附與遷移過程［3］。

2.血漿FIB 的功能

2.1 生理功能

血漿FIB 是重要的凝血系統(tǒng)因子和全身炎癥標志物之一，在人體中的含量約為1.5～4.0 g/L，是纖維蛋白形成的前體，在凝血酶的作用下，F(xiàn)pA 在AαArg16-Gly17 肽鍵處裂解，而FpB 在BβArg14-Gly15 鍵處以稍慢速度裂解，從而促進αc 區(qū)域活化，促使纖維聚合和纖維直徑增長［4］。形成的纖維蛋白單體在血纖維穩(wěn)定因子（FX Ⅲa）、Ca2+等凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體，并相互共價結合形成纖維蛋白多聚體參與凝血和生理止血功能，促進組織損傷、組織修復。

2.2 參與炎癥反應

血漿FIB 還參與體內的炎癥反應。1964 年Hurley 等的研究就表明FIB 在體內具有潛在的炎癥作用，F(xiàn)IB 可以通過誘導白細胞遷移促進炎癥反應。除此之外，Jennewein 等（2011 年）所進行的體外和體內研究表明，纖維蛋白（原）還可以通過增加細胞因子和（或）趨化因子直接調節(jié)白細胞和內皮細胞的炎癥反應。Campello 等（2015 年）的研究表明，肥胖患者體內的高凝狀態(tài)在一定程度上與肥胖患者的促炎狀態(tài)密切相關：當脂肪含量增加時，促炎脂肪因子釋放增多導致患者產生應激反應，體內FIB 含量增加促進了凝血甚至血栓形成，因此肥胖患者發(fā)生血栓類疾病的風險大大增加。新型冠狀病毒?。–OVID-19）患者體內存在強烈的炎癥反應，Sui 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者FIB 水平越高，中性粒細胞/淋巴細胞比值越高。除此之外，多種急性炎癥標志物，包括CRP、鐵蛋白、ESR 和降鈣素原均與FIB 升高有關。IL-6是一種強大的促炎細胞因子，Ranucci 等［6］表明，F(xiàn)IB 水平與IL-6 之間存在明確關聯(lián)。這些均提示FIB 具有促炎功能。

2.3 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

研究表明，血漿FIB 還能促進腫瘤生長，增強腫瘤侵襲能力。當腫瘤形成時，血漿FIB 可增強腫瘤細胞與血小板之間的相互作用，腫瘤細胞可以誘導血小板形成凝血酶，在凝血酶存在下，F(xiàn)IB沉積在腫瘤細胞周圍形成致密的纖維蛋白（原）層，為腫瘤的細胞外基質提供框架形成防御屏障，幫助腫瘤細胞抵御自然殺傷細胞（NK 細胞）毒性。腫瘤細胞與血小板結合力增強可以逃避CD8+T 淋巴細胞和細胞毒性T 淋巴細胞的殺傷作用，從而介導腫瘤的免疫逃逸［7］。細胞間黏附分子-1、α5β1 整合素等FIB 受體在FIB 和腫瘤細胞之間起橋梁作用，介導腫瘤細胞對內皮細胞的黏附性，調節(jié)腫瘤細胞的遷移，從而增加腫瘤局部侵襲與轉移風險。FIB 還充當媒介，通過支持血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子等生長因子對腫瘤細胞的刺激，促進腫瘤的增殖和血管生成。此外，因為惡性腫瘤患者體內腫瘤相關的細胞因子或腫瘤細胞本身內源性合成的FIB 濃度增加，導致腫瘤侵襲能力與轉移風險增加。

Lin 等［8］對FIB 在消化道腫瘤評估預后中的價值采用薈萃分析，發(fā)現(xiàn)FIB 預測結直腸癌患者預后方面效果最好（HR=2.20，95%CI 1.24～3.90，P =0.007），這可能因為結直腸癌具有的錯配修復突變和APC 基因突變特性比其他致癌突變更容易誘發(fā)高凝血，且FIB 與局部消化道腫瘤預后的相關性更強。Zhao 等［9］的隊列研究表明，F(xiàn)IB 高的胃癌患者，其腫瘤具有更強的侵襲性和更差的生物學行為，表現(xiàn)在腫瘤浸潤更深、肉眼分型更晚、反應淋巴結更大等。Zhang 等［10］研究表明，治療前FIB水平可能是肺癌患者的獨立預后因素，且較高的FIB 水平與較晚的TNM 分期和較高的淋巴結轉移頻率相關。Palumbo 等（2000 年）在FIB 缺乏的小鼠體內靜脈注射腫瘤細胞后肺轉移減少，表明FIB在腫瘤的轉移中可能發(fā)揮著重要作用。Li 等［11］發(fā)現(xiàn)高水平的FIB 與非肌層侵襲性膀胱癌（NMIBC）患者的無復發(fā)生存期（RFS）和無進展生存期（PFS）相關，且該類患者往往具有較高的腫瘤分級、較晚的病理T 分期和較多的腫瘤病灶，這提示FIB 可作為預測NMIBC 患者預后的生物標志物。Izuegbuna 等［12］在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 與乳腺癌的淋巴結受累獨立相關，是疾病進展的標志物。

二、血漿FIB 在前列腺癌中的作用

1.血漿FIB 與前列腺癌PSA 水平的關系

PSA 作為公認的預測前列腺癌的腫瘤標志物在臨床廣泛應用，冷區(qū)等［13］采用Spearman 秩相關分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者的PSA 與FIB 水平呈正相關（rs= 0.343，P ＜ 0.001）。Wang 等［14］將病理確診為前列腺癌的患者按照血漿FIB 水平不同分為低危組、中危組和高危組，發(fā)現(xiàn)PSA 水平與血漿FIB水平呈正相關，組間比較前列腺癌危險分層越高者的PSA 水平也越高。Xie 等［15］將前列腺癌患者依據(jù)是否發(fā)生骨轉移分為非轉移組（轉移性病變=0）、高容量疾?。℉VD）組（骨轉移3 次以上且脊柱外至少有1 個病變者）和低容量疾?。↙VD）組（不包括HVD 的轉移患者），HVD 和LVD 的概念來自前列腺癌廣泛性疾病的化學激素治療與雄激素消融隨機試驗（CHAARTED 試驗），同樣表明血漿FIB 水平與前列腺癌患者PSA 水平呈正相關（r = 0.216，P ＜ 0.001），且HVD 患者的PSA 與血漿FIB 水平較非轉移組和LVD 組更高。彭璇等（2015 年）測定了高級別前列腺上皮內瘤（HGPIN）患者的FIB 水平，HGPIN 組FIB 水平較BPH 組患者升高，但低于前列腺癌組患者，而且無論在組內還是組間，前列腺癌患者的血漿FIB 水平與PSA水平均呈正相關。因此，臨床醫(yī)師除關注前列腺癌患者的PSA 水平外，還可檢測其FIB 水平輔助診斷。

2.血漿FIB 與前列腺癌T 分期的關系

腫瘤的T 分期代表著原發(fā)病灶的大小，臨床上通過影像學檢查病變侵犯程度作為分期依據(jù)。冷區(qū)等［13］發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者的T 分期與血漿FIB水平同樣呈正相關（r = 0.161，P ＜ 0.001），這提示前列腺癌越到晚期，F(xiàn)IB 水平越高。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)患者血漿FIB 水平越高，前列腺癌T 分期尤其T3 期及以上所占比例越高（P ＜ 0.001）。Alevizopoulos 等［16］的研究排除了接受抗凝治療或有嚴重基礎病的患者，結果發(fā)現(xiàn)血漿FIB 水平與前列腺癌分期尤其是較高的腫瘤分期（Ⅱ～Ⅳ）呈正相關。由此可見，在前列腺癌的進展過程中，凝血系統(tǒng)往往被激活，F(xiàn)IB 水平越高往往提示前列腺癌患者的臨床分期越晚，且越晚期這種關系越明顯。

3.血漿FIB 與前列腺癌Gleason 評分的關系

Gleason 評分（1～10 分）是用來評價前列腺癌變程度的等級標準，評分越高，前列腺癌的惡性程度越高。冷區(qū)等［13］研究顯示，前列腺癌患者Gleason 評分與血漿FIB 水平呈正相關（r = 0.197，P ＜ 0.001）。Alevizopoulos 等［16］研究顯示，凝血酶-抗凝血酶復合物與Gleason 評分相關，這提示凝血通路中被激活的FIB 在前列腺癌的早期篩查和預后評估中可能發(fā)揮作用。因此，F(xiàn)IB 與評價前列腺癌惡性程度的指標密切相關，進一步表明高水平FIB 的前列腺癌患者，其腫瘤惡性程度較高。

4.血漿FIB 與前列腺癌生存期的關系

Thurner 等（2015 年）分析了268 例接受3D 放射治療的前列腺癌患者,一方面其單變量（HR=3.638，95%CI 1.15～11.47，P = 0.027）和多變量（HR=3.964，95%CI 1.06～14.87，P = 0.041）分析顯示，F(xiàn)IB水平升高與前列腺癌患者特異性生存期（CSS）降低存在相關性；另一方面其單變量（HR=3.242，95%CI 1.53～6.89，P = 0.002）和多變量（HR=3.215，95 % CI 1.44～7.19，P = 0.004）分析顯示，F(xiàn)IB 水平升高與前列腺癌患者總生存期（OS）降低也存在關聯(lián)。Song 等［17］對血漿FIB 水平在泌尿系腫瘤的預后價值進行系統(tǒng)評價和薈萃分析，在前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)血漿FIB 水平升高與前列腺癌患者的低生存率密切相關（OS HR=2.26，95%CI 1.47～3.48，P = 0.001；CSS HR=2.42，95%CI 1.44～4.07，P =0.001）。Wang 等［18］對290 例接受雄激素剝奪療法的前列腺癌患者進行了單變量和多變量Cox 回歸分析，表明血漿FIB 與前列腺癌生存期密切相關（PFS HR=2.000，P ＜ 0.001；CSS HR=2.209，P = 0.006；總生存期HR=1.965，P = 0.009），血漿FIB 水平是前列腺癌患者生存期的獨立影響因素。因此， 前列腺癌患者FIB 水平較高可能提示其預后較差，但仍需要更系統(tǒng)地加強對患者的隨訪，排除患者其他并發(fā)癥對預后的干擾。

5.血漿FIB 在前列腺癌骨轉移中的作用

Hiraga［19］的研究表明，約有70%的晚期前列腺癌患者會發(fā)生骨轉移，前列腺癌的骨轉移是成骨的，主要轉移的部位是椎骨等中軸骨。盧啟海等［20］研究顯示，血漿FIB、Ⅰ型膠原氨基端肽（NTx）、PSA 水平升高與前列腺癌骨轉移有關，三者聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉移有較高的診斷價值，證實了血漿FIB 水平是影響前列腺癌骨轉移的因素。這提示血漿FIB 水平升高可能參與促進前列腺癌骨轉移，其機制可能與之前描述的FIB 促進腫瘤轉移類似。朱惠等［21］研究表示相對于非骨轉移組，骨轉移組的FIB 水平更高，且多發(fā)骨轉移組［（3.92±0.56） g/L］的FIB 水平高于單發(fā)骨轉移組［（3.67±0.61） g/L］，進一步說明FIB 水平與前列腺癌骨轉移程度呈正相關。因此，F(xiàn)IB 水平增高時要警惕前列腺癌骨轉移的可能性，避免病情惡化難以控制。

三、總結與展望

綜上所述，F(xiàn)IB 與前列腺癌之間存在相互作用。一方面，上皮腫瘤細胞可內源性合成FIB，腫瘤來源的體液因子可能促進FIB 的水平，使得FIB在臨床診斷前列腺癌上具有一定價值?；谀壳暗难芯拷Y果而言，F(xiàn)IB 有望成為預測前列腺癌部分臨床特征的新指標。另一方面，F(xiàn)IB 又通過多種可能的機制增強腫瘤細胞的進展與侵襲能力，F(xiàn)IB 水平升高與前列腺癌的不良進展之間可能存在一種“惡性循環(huán)”，其具體機制需要進一步探究。