倪海雯應(yīng)用芪苓白頭翁湯治療脾虛濕熱型原發(fā)腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨證經(jīng)驗*

凌冰瑩，孔祥圖，于 慧，陳曉麗，倪海雯

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphomas，NHLs）的25%~35%，結(jié)外受累是本病不良預(yù)后因素[1-2]。胃腸道是最常見的結(jié)外累及部位[3]。原發(fā)腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary intestinal diffuse large B-cell lymphoma，PI-DLBCL）起病隱匿，癥狀缺乏特異性，與慢性腸道炎癥難以鑒別，多為消化系統(tǒng)不適癥狀，如腹痛、腹脹、便血等。一旦病情進(jìn)展極易出現(xiàn)腸道梗阻、穿孔、出血等急危重癥。目前本病治療手段主要是免疫化療、手術(shù)等，患者往往因為嚴(yán)重并發(fā)癥如穿孔、出血、梗阻等無法進(jìn)一步完成免疫化療[4-5]。因此，目前的治療手段未能改善患者的總體生存及預(yù)后[6]。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤患者治療過程中發(fā)揮著減毒增效、提高化療耐受性等多方面優(yōu)勢。倪海雯為全國第四批優(yōu)秀臨床人才，長期從事淋巴瘤臨床及基礎(chǔ)研究，以國醫(yī)大師周仲瑛教授癌毒理論及病機(jī)十三條復(fù)合病機(jī)闡釋疑難血液腫瘤，采取辨病辨證相結(jié)合、分期分階段全程管理模式，運(yùn)用消癌解毒類經(jīng)驗方治療DLBCL，可有效改善癥狀，提高治療耐受度[7-8]。在辨治本病時，倪海雯在扶正抗癌基礎(chǔ)上，病證結(jié)合，從“虛、毒、濕、熱”論治，汲取經(jīng)方精華，取其方義，加以創(chuàng)新，并在臨床有效的基礎(chǔ)上開展藥物篩選及機(jī)制研究，創(chuàng)立芪苓白頭翁湯（發(fā)明專利：CN113713063B）[9]。驗之臨床，可有效改善患者腹痛、腹瀉、乏力等癥狀，在免疫化療結(jié)束、隨訪中療效尤為顯著，可提高患者生活質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)。余跟師隨訪過程中，整理倪海雯臨證應(yīng)用芪苓白頭翁湯治療PI-DLBCL的經(jīng)驗，以饗讀者。

1 病因病機(jī)

淋巴瘤為現(xiàn)代病名，根據(jù)古籍中相關(guān)癥狀、體征等描述，歸屬于“惡核”“痰核”等范疇?！吨夂髠浼狈健穂10]言：“惡核病者，肉中忽有核如梅李，小者如豆粒，皮中慘痛，左右走身中，壯熱惡寒是也?！盤I-DLBCL延用此名，因其病位特殊，亦可參考“腹痛”“腹瀉”“便血”等治療。

1.1 審證求機(jī)，多因復(fù)合 PI-DLBCL起病隱匿，癥狀多變，倪海雯認(rèn)為該病屬疑難痼疾，當(dāng)以國醫(yī)大師周仲瑛病機(jī)十三條“審證求機(jī)”“多因復(fù)合”為臨證要旨，以“病理因素為綱領(lǐng)，臟腑理論為基礎(chǔ)，病機(jī)證素為條目”圓機(jī)活法，治病求本。本病好發(fā)于老年人群，其臟腑本虛，加之飲食失節(jié)、勞逸失度、內(nèi)傷七情、感受外邪等失于攝生，損及中焦；脾失健運(yùn)，水液停聚，血行不暢，變生他邪；痰濕內(nèi)蘊(yùn)，久郁化熱，瘀毒搏結(jié)，變證叢生。因此，PI-DLBCL之病因復(fù)雜，臨床以虛、毒、濕、熱多因復(fù)合，以病機(jī)要素為核心，執(zhí)簡馭繁。

1.2 虛多久病，毒多難痼 倪海雯以癌毒病機(jī)理論指導(dǎo)淋巴瘤中醫(yī)治療。癌毒具有隱匿兇頑、復(fù)合多變、損正難消、走注為患等致病特點(diǎn)[11]。倪海雯認(rèn)為PI-DLBCL病機(jī)以正虛癌毒貫穿始終，為本病核心病機(jī)要素，此即所謂病機(jī)十三條所言“虛多久病、毒多難痼”?！捌⑽竷?nèi)傷，百病由生”，脾氣虧虛，運(yùn)化失職，水液停滯，濕自內(nèi)生，聚久為痰，郁久化熱，濕熱蘊(yùn)毒，癌毒漸成，此即所謂“因虛致?lián)p”。癌毒走注，結(jié)于腸之脂膜，癌毒之邪猖頑乖戾，破壞力強(qiáng)，遇誘因引觸發(fā)病。若阻滯氣血運(yùn)行，腑氣不通，腸之傳導(dǎo)功能失司，則發(fā)為腹痛、腹脹、排便排氣障礙等，即腸梗阻；若血敗肉腐，損傷腸絡(luò)，化為膿血，則引起現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之腸穿孔、腸出血等。正氣與癌毒抗?fàn)?，正氣耗損，則出現(xiàn)機(jī)能低下或失調(diào)，相當(dāng)于現(xiàn)代所說的腫瘤惡病質(zhì)，手術(shù)、放化療等多重手段又會加速正氣之消耗，此即所謂“癌毒損正”。

1.3 虛實相因，濕熱夾雜“百病皆由痰作祟”，“難病多毒，怪病多痰”。癌毒多挾濕熱為患，虛實相因，纏綿難愈，癌毒留著，常導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)氣機(jī)運(yùn)行受阻，津液輸布失常，產(chǎn)生濕、痰等病理產(chǎn)物[12]。濕水痰飲均由機(jī)體水液代謝障礙而生，常難以區(qū)分。桑天慶等[13]論述了濕毒在惡性腫瘤中的作用，提出腫瘤日久遷延不愈，易損傷脾胃，導(dǎo)致中焦運(yùn)化無力，津液輸布失常。濕邪內(nèi)生，郁而化熱，郁為濕毒，濕毒日久可成痰毒、瘀毒、熱毒等。

倪海雯臨床辨治PI-DLBCL患者時，指出本病患者癌毒之邪既成，正虛癌毒之核心病機(jī)貫穿疾病始終。癌毒又與多種病邪相互膠著，相助滋生。脾虛為本，故見乏力、納差、舌質(zhì)淡等氣虛證；脾虛生濕，濕困脾土，故見苔白膩；濕久郁而生熱，濕熱癌毒，直趨中道，損傷腸絡(luò)，與氣血搏結(jié)，腑氣不通則腹痛，合污濁之氣化為膿血則便血；脾不升清，合污下降而腹瀉。故本病證型以脾虛濕熱多見，五臟虛損為本，濕熱癌毒互結(jié)為標(biāo)，病機(jī)復(fù)雜。

2 治療原則：扶正抗癌，清腸化濕

2.1 補(bǔ)虛扶正，消癌解毒 倪海雯認(rèn)為首當(dāng)秉持“祛邪不傷正，扶正不助邪”的基本原則。癌毒為特異致病因素，抗癌祛毒貫穿始終?！办疃炯词欠稣?，“邪不祛，正必傷”。但這并不意味著單純地大量應(yīng)用抗癌解毒中藥，應(yīng)當(dāng)以“補(bǔ)虛扶正，消癌解毒”為治療原則，攻補(bǔ)有序，分期論治[14]。扶正尤其強(qiáng)調(diào)顧護(hù)脾胃?！镀⑽刚摗吩弧爸纹⑽讣匆园参迮K”，“人以脾胃中元?dú)鉃楸尽?。張元素認(rèn)為：“蓋積聚癥瘕，必由元?dú)庵蛔悖荒苓\(yùn)行而致之。欲其消散，必借脾胃氣旺，能漸漸消磨開散，以收平復(fù)之功?！本鶑?qiáng)調(diào)了腫瘤治療中健運(yùn)脾胃的重要性[15]。倪海雯治療本病時在抗癌解毒基礎(chǔ)上，尤其重視健運(yùn)中焦以益氣扶正。

2.2 分期論治，優(yōu)勢互補(bǔ) 倪海雯指出在中西結(jié)合臨床實踐中，分期論治尤為重要，需分清免疫化療期和隨訪觀察期。PI-DLBCL就診時以腹痛、便血為主，癌毒迅猛，邪毒盤踞，腸腑氣機(jī)失調(diào)，腸絡(luò)受損，劫傷氣血。胃腸乃倉廩之官，化生五谷精微。癌毒侵蝕，正氣虧敗，進(jìn)食、服藥較為困難，此階段以化療及靶向藥治療為主，中醫(yī)則以改善放化療并發(fā)癥、健脾和中為主，輔以支持治療。免疫化療結(jié)束后的隨訪觀察期，癌毒漸衰，正氣未復(fù)，患者乏力、腹瀉、納食差、消瘦。癌毒耗氣傷正，復(fù)因化療藥毒所傷，此階段病機(jī)以脾胃氣血虧虛為本，腸腑濕熱癌毒未凈為標(biāo)。治療以健脾益氣固其根本，同時，清腸化濕解毒以防其復(fù)燃。因此，區(qū)分不同階段，區(qū)分中西藥物用藥權(quán)重，方能發(fā)揮中西整合之優(yōu)勢。

2.3 病證結(jié)合，經(jīng)方創(chuàng)新 芪苓白頭翁湯為倪海雯創(chuàng)新方，源于經(jīng)方白頭翁湯，結(jié)合癌毒病機(jī)理論及臨床應(yīng)用經(jīng)驗而成。前期倪海雯課題組采用Medcase系統(tǒng)中的XMiner V1.0中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘平臺[16-17]對PI-DLBCL患者病機(jī)要素進(jìn)行分析，得出本病病機(jī)屬脾虛癌毒，挾雜濕熱。且本病以正虛癌毒為本質(zhì)，非普通炎癥性疾病，倪海雯選用黃芪、土茯苓、白頭翁、秦皮、黃連、黃柏組方。本方為白頭翁湯基礎(chǔ)上加用黃芪、土茯苓而成。方中黃芪為“補(bǔ)藥之長”，健脾益氣；土茯苓解毒清熱，兩者宗正虛癌毒之病機(jī)，合為君藥。白頭翁涼血解毒，歸大腸經(jīng)，直達(dá)病所；秦皮清熱解毒、收澀止?。稽S連清熱解毒燥濕、涼血止??；黃柏清解下焦?jié)駸幔鶠槌妓?，助君藥直達(dá)病所以攻癌毒。全方以健脾扶正解毒、涼血清腸化濕為要旨，契合本病脾虛癌毒，挾雜濕熱之病機(jī)，從而達(dá)到解毒不傷正，扶正不留邪。

3 學(xué)科交叉，闡釋機(jī)制

倪海雯課題組對芪苓白頭翁湯組成藥物及核心功效成分展開深入研究，旨在闡明其可能的抗腫瘤機(jī)制。方中黃芪甘溫，陳士鐸奉其為“補(bǔ)氣之圣藥”，可補(bǔ)助機(jī)體正氣之不足以祛邪解毒。研究[18]表明，黃芪藥理作用廣泛，具有阻止腫瘤細(xì)胞增殖、誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲遷移、抑制腫瘤血管新生、腫瘤免疫調(diào)節(jié)等潛在抗腫瘤功能。土茯苓味甘、淡，性平，可解毒除濕，通利關(guān)節(jié)?！侗静菪戮帯费裕骸按宋飻《眷钚?，不傷元?dú)狻薄，F(xiàn)代研究[19]顯示，土茯苓提取物及所含有的黃酮類、皂苷類和生物堿對腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，為土茯苓應(yīng)用于腫瘤治療提供了科學(xué)依據(jù)。

白頭翁湯出自張仲景的《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成。白頭翁具清熱解毒、止血止痢之效，臨床廣泛用于治療以腹痛、腹瀉、便血等為主要表現(xiàn)的疾病，如消化道慢性炎性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎等，其臨床療效確切。目前白頭翁湯及其功效成分的研究揭示，其具有廣泛的抗炎及抗腫瘤作用。華永麗等[20]采用尿液代謝組學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法研究白頭翁湯治療濕熱泄瀉的作用機(jī)制，結(jié)果表明白頭翁湯可抑制炎癥及活性氧產(chǎn)生。有學(xué)者[21-22]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，驗證了白頭翁湯可能通過多種癌癥通路、TNF信號通路、PI3K信號通路等57種腫瘤相關(guān)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，越來越多的研究[23]也揭示了腸道炎癥、腸道菌群、腫瘤免疫的密切關(guān)系。PI-DLBCL發(fā)病機(jī)制與腸道慢性炎癥及炎癥相關(guān)信號通路密切相關(guān)[24]。王文炎等[25]認(rèn)為腸道微生物菌群可稱之為西醫(yī)理論的“后天之本”。宋聚才等[26]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可有效改善紊亂的結(jié)直腸癌小鼠腸道菌群，減低炎癥因子及HER-2的表達(dá)。

本課題組通過體外實驗研究也證實了芪苓白頭翁湯可通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路，抑制彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞株C-MYC、IL-10的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用[27-28]。上述基于代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、質(zhì)譜分析、分子靶點(diǎn)及相關(guān)信號通路的研究從多層面、多緯度探索芪苓白頭翁的抗腫瘤及抗炎的雙重機(jī)制，為臨床治療奠定理論基礎(chǔ)。

4 驗案舉隅

患者，女，67歲，2021年1月15日初診。主訴：腹部隱痛近1年?，F(xiàn)病史：患者2020年2月初無明顯誘因下出現(xiàn)下腹部隱痛，伴大便習(xí)慣改變，間斷發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，盜汗，無畏寒乏力，無明顯體質(zhì)量減輕，查腹部CT示：腹腔占位，與小腸分界不清，考慮腸道來源可能，周圍多發(fā)滲出及小淋巴結(jié)，盆腔小腸粘連伴腸壁增厚合并穿孔可能。遂行“小腸部分切除術(shù)+回盲部切除術(shù)+腸吻合術(shù)”。術(shù)后病理示：腫瘤細(xì)胞CD20（+++），CD10（-），Bcl-6（+），MUM1（30%+），Bcl-2（60%+），c-MYC（10%+），Ki-67（約70%+），考慮彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中心外活化B細(xì)胞亞型。PET-CT示：腸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后；盆腔軟組織灶，葡萄糖代謝顯著增高，考慮淋巴瘤累及；吻合口及升結(jié)腸葡萄糖代謝增高；腹盆腔脂肪間隙多發(fā)滲出（伴盆腔少量積液），腹盆腔及腹膜后散在淋巴結(jié)，部分稍大，雙側(cè)頸部及鎖骨區(qū)散在小淋巴結(jié)，葡萄糖代謝部分輕度增高。于2020年3月9日、2020年4月2日行兩個療程R-CDOP方案化療，過程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、肝功能異常，導(dǎo)致化療中斷。2020年4月24日、2020年5月19日予行減低劑量R-CDOP方案化療兩個療程。2020年6月22日PET-CT提示：腸道淋巴瘤術(shù)后，回盲部吻合口處FDG代謝增高，考慮吻合口炎可能；原盆腔內(nèi)FDG代謝增高灶未見顯示；乙狀結(jié)腸、直腸FDG代謝條狀增高，局部腸壁輕度增厚，考慮炎癥可能。2020年6月30日繼行第5療程R-CDOP方案化療，出現(xiàn)口腔潰瘍、腹瀉、消化道出血、粒細(xì)胞缺乏伴感染，予積極對癥治療后病情好轉(zhuǎn)。腸鏡檢查提示回腸慢性活動性腸炎。因患者化療不能耐受，于2020年9月8日、2020年10月30日、2020年12月4日行單藥利妥昔單抗治療。刻下癥見：消瘦乏力，時有腹部隱痛，空腹時不顯，餐后及排便后腹部脹滿明顯，無惡寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，少量便血，納差，夜寐差，腹瀉，日行四五次，小便尚調(diào)，舌紅，苔白膩，脈滑數(shù)。西醫(yī)診斷：原發(fā)腸道彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心亞型，Ⅳ期B組，IPI 4分，ECOG 2分）。中醫(yī)診斷：痰核；辨證：脾虛濕熱證。治法：健脾益氣，清熱除濕。方選芪苓白頭翁湯，處方：炙黃芪30 g，土茯苓15 g，白頭翁15 g，黃柏5 g，黃連9 g，秦皮9 g，石榴皮10 g，仙鶴草20 g。7劑，1劑/d，水煎服，早晚各1次。

2診：2021年1月21日?；颊咴V腹痛腹脹較前明顯好轉(zhuǎn)，乏力不顯，納食一般，寐差，大便日行二三次，量少，舌紅，苔薄白膩，脈滑。予原方加煨木香5 g，煨葛根10 g。7劑，1劑/d，水煎服，早晚各1次。

3診：2021年2月24日?；颊咴V腹部隱痛時作，四肢時有麻木，乏力，無發(fā)熱咳嗽，納一般，寐差，大便時溏，日行一二次，無便血。舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)。予前方加麩炒白術(shù)15 g，麩炒山藥20 g，升麻10 g。7劑，1劑/d，水煎服，早晚各1次。

后患者堅持門診定期復(fù)診，續(xù)服前方加減，現(xiàn)病情穩(wěn)定，大便已成形，精神明顯好轉(zhuǎn)。2021年5月19日、2021年9月17日、2022年6月27日經(jīng)胸腹部CT、腸鏡等檢查評估均為完全緩解。

按語：本案例為老年患者，具有臟腑虛衰、生機(jī)衰減的生理特點(diǎn)，患者以腹痛、大便習(xí)慣改變、盜汗、發(fā)熱就診，經(jīng)病理明確診斷為DLBCL。癌毒傷正，氣耗陰傷，行手術(shù)及化療后，正氣進(jìn)一步耗損，故患者在免疫化療過程中出現(xiàn)較為明顯的治療不耐受，出現(xiàn)消化道出血、重癥感染，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。初診時患者濕熱未清，藥毒所傷，正虛為主，濕熱癌毒尚存，以乏力、腹瀉、進(jìn)食少，消瘦為主，以“補(bǔ)虛扶正，消癌解毒”為基本原則，不可攻伐太過?！端貑枴ち龤獯笳撈份d：“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過則死。”故初診之時以健脾益氣，清熱除濕立法，運(yùn)用芪苓白頭翁湯健脾和胃，益氣扶正療其本虛，清熱解毒，滲濕止瀉以治其標(biāo)實，在扶正抗癌同時，兼清解大腸之毒，燥濕排濁，涼血止痢。石榴皮、仙鶴草收斂止痢，仙鶴草尚能助解毒、補(bǔ)虛之功。2診時患者癥狀好轉(zhuǎn)，但諸癥尚存，且癌毒夾濕病勢纏綿，續(xù)用前方基礎(chǔ)上，加用煨木香行氣止痛，煨葛根升清止瀉以鞏固療效。3診時患者乏力明顯，加用麩炒白術(shù)、麩炒山藥助黃芪健脾扶正之功，且“脾胃為后天之本”，加減健運(yùn)中焦藥物，可使整個治療過程導(dǎo)濕熱外出，有效緩解泄瀉等癥狀，還可通過健運(yùn)脾胃，以杜濕熱之源，故收良效；加升麻與煨葛根共助黃連、黃柏等以升舉清陽。

患者正氣漸復(fù)，有力與毒邪抗?fàn)帲幒缶窈棉D(zhuǎn)，諸癥皆輕，病情穩(wěn)定。但癌毒之邪貫穿疾病始終，又易與痰、瘀、濕、熱等相互膠結(jié)，隨血脈流竄走注，致使本病纏綿難愈，易于復(fù)發(fā)，臨床表現(xiàn)為消瘦、乏力、腹痛、腹瀉等虛實夾雜之癥候，予芪苓白頭翁湯加減維持治療，以扶正解毒、清熱除濕之法貫穿治療始終，目前患者經(jīng)胸腹部CT、腸鏡等評估為完全緩解，病情穩(wěn)定。

5 結(jié) 語

PI-DLBCL目前仍然是臨床治療中的難題，臨床癥狀較為隱匿，發(fā)展迅速，治療棘手，與腸道炎癥難以鑒別，在機(jī)制研究方面與腸道慢性感染有密切關(guān)系，炎癥與腫瘤的關(guān)系也逐漸成為抗腫瘤治療策略的重要方面[24,29]。目前，關(guān)于PI-DLBCL相關(guān)的中醫(yī)論述較少，診治體系也尚欠規(guī)范。本病從臨床癥狀分析，癌毒為病之主因，以脾虛、濕熱、癌毒為主要病機(jī)要素，多因復(fù)合，病機(jī)復(fù)雜，辨病又當(dāng)重視癌毒的特殊性。

芪苓白頭翁湯來源于傳統(tǒng)名方白頭翁湯，結(jié)合正虛癌毒、挾雜濕熱的病機(jī)本質(zhì)及課題組基礎(chǔ)研究成果加以優(yōu)化，可有效改善患者腹痛、腹瀉癥狀，減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量。同時，結(jié)合癌毒理論，病證結(jié)合，以證統(tǒng)方的組方原則，可在臨床中為腫瘤化療后其他惡性腫瘤等出現(xiàn)此證型的患者提供治療思路，以體現(xiàn)異病同治之奧妙。