中西醫(yī)治療含洛匹那韋/利托那韋的cART方案導(dǎo)致艾滋病高脂血癥的研究進(jìn)展*

王東利,楊春玲,郭會(huì)軍,李鵬宇,許前磊,劉志斌,金艷濤

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450008; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院艾滋病臨床研究中心,河南 鄭州 450000)

艾滋病全稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由于感染人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的以全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害為特征的惡性傳染病。截至2021年底,全世界大約有3 840萬(wàn)HIV感染者,當(dāng)年約65萬(wàn)人死于A(yíng)IDS[1]。AIDS流行廣泛且目前無(wú)法根治,現(xiàn)國(guó)際上通用的藥物療法是聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(combination antiretroviral therapy,cART)。標(biāo)準(zhǔn)cART將3種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合使用[2],可有效抑制HIV病毒的復(fù)制,重建患者的免疫功能,但患者需長(zhǎng)期甚至終身服藥。服藥過(guò)程中,在各種原因?qū)е乱痪€(xiàn)cART治療失敗后,世界衛(wèi)生組織和許多發(fā)展中國(guó)家都推薦使用利托那韋增強(qiáng)的蛋白酶抑制劑(protease inhibitor,PIs)和兩種非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor,NNRTIs)作為二線(xiàn)cART的首選[3-4]。洛匹那韋/利托那韋是我國(guó)AIDS免費(fèi)二線(xiàn)cART方案中唯一的蛋白酶抑制劑,具有療效顯著、不良反應(yīng)相對(duì)較少、耐藥發(fā)生概率小的優(yōu)點(diǎn),在我國(guó)應(yīng)用已10年以上。盡管PIs有著出色的病毒學(xué)和免疫學(xué)效果,但易引發(fā)高脂血癥,洛匹那韋/利托那韋與血脂紊亂的關(guān)系尤為密切[5-6]。本文對(duì)含洛匹那韋/利托那韋的cART方案致AIDS患者高脂血癥的中西醫(yī)治療研究狀況進(jìn)行綜述,旨在為防治艾滋病高脂血癥提供參考。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)艾滋病相關(guān)高脂血癥的認(rèn)識(shí)

1.1 高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

高脂血癥是由于體內(nèi)的脂質(zhì)代謝異常使血漿中一種或幾種脂質(zhì)高于正常的代謝性疾病,定義為血清中總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高和高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL)降低。分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和混合型高脂血癥。在我國(guó),AIDS患者高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非AIDS一致,即:高甘油三酯血癥為T(mén)G≥2.3 mmol/L,TC正常;高膽固醇血癥為T(mén)C≥6.2 mmol/L,TG正常;混合型高脂血癥為T(mén)G≥2.3 mmol/L且TC≥6.2 mmol/L[7]。

1.2 洛匹那韋/利托那韋致高脂血癥的機(jī)制

目前洛匹那韋/利托那韋導(dǎo)致AIDS患者發(fā)生高脂血癥的機(jī)制尚不明確,可能包括:①抑制低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白和維甲酸結(jié)合蛋白,使外周脂肪細(xì)胞的凋亡增加,甘油三酯的儲(chǔ)存和脂質(zhì)釋放到血液中減少;②影響固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的調(diào)控途徑,導(dǎo)致甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白在肝臟中積聚,使脂肪酸和膽固醇的生物合成增加、瘦素表達(dá)減少及胰島素抵抗;③影響脂蛋白脂肪酶功能,通過(guò)PIs上調(diào)甘油三酯生物合成所涉及的關(guān)鍵酶的信使核糖核酸產(chǎn)量導(dǎo)致肝臟中富含甘油三酯的脂質(zhì)體的積累;④抑制載脂蛋白B降解,從而導(dǎo)致富含甘油三酯的脂蛋白的過(guò)度產(chǎn)生和分泌;⑤載脂蛋白C-Ⅲ基因與PIs導(dǎo)致血脂異常有關(guān)[8-13],具有遺傳性。

1.3 發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

相關(guān)研究[9]顯示,含PIs的cART引起的高脂血癥的總患病率為28%～80%。在服用洛匹那韋/利托那韋的AIDS患者中,高脂血癥發(fā)病率和患病率相對(duì)更高。在一項(xiàng)單一使用洛匹那韋/利托那韋治療AIDS的多中心研究中,從服藥第12周開(kāi)始TC和TG開(kāi)始顯著升高,第104周時(shí)高脂血癥的累計(jì)發(fā)生率達(dá)到48%[14]。坦桑尼亞一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在服用以洛匹那韋/利托那韋為基礎(chǔ)cART的AIDS患者中,高脂血癥的患病率達(dá)到43.9%[15]。西班牙的一項(xiàng)為期12個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),服用以洛匹那韋/利托那韋為基礎(chǔ)的cART的AIDS患者,高脂血癥的發(fā)病率達(dá)到65%[16]。

在以洛匹那韋/利托那韋為基礎(chǔ)cART的AIDS高脂血癥中,高膽固醇血癥的發(fā)病率較高,為60%～90%;其次是高甘油三酯血癥,為10%～50%;混合型高脂血癥的發(fā)病率低于單純型。Calza L等[17]對(duì)服用以洛匹那韋/利托那韋為基礎(chǔ)的cART的AIDS患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的前瞻性隨訪(fǎng),發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥的發(fā)生率分別為38.2%和25%。何溪等[18]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),治療前AIDS患者基線(xiàn)血清TC、TG的比例分別為14.29%、65.06%,在洛匹那韋/利托那韋治療后,血清TC、TG升高者的比例分別為33.78%、90.79%,與基線(xiàn)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在Calza L等的研究中,混合型高脂血癥的發(fā)生率為15.1%,明顯低于單純型高脂血癥的發(fā)生率[19]。

1.4 影響因素

《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[7]指出,年齡較大、男性、中青年婦女、長(zhǎng)期高膽固醇及高飽和脂肪酸攝入的人群的高膽固醇血癥的發(fā)病率較高。甘油三酯水平與種族、年齡、性別、生活習(xí)慣(如飲食、運(yùn)動(dòng)等)有關(guān),個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間變異大。在A(yíng)IDS患者中,高脂血癥的發(fā)生除了與上述因素相關(guān)外,還與cART方案、學(xué)歷、婚姻狀況、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖水平、貧血等因素有關(guān)[17, 20-23]。

Salami A K等[24]發(fā)現(xiàn)含PIs的cART引起的高脂血癥是其他藥物組合的3倍以上。何溪等[25]對(duì)比奈韋拉平、依非韋倫、洛匹那韋/ 利托那韋聯(lián)合兩種NNRTIs對(duì)初治AIDS患者血脂的影響發(fā)現(xiàn),含洛匹那韋/ 利托那韋的cART引起的TG升高較比奈韋拉平、依非韋倫更明顯。Chhoun P等[21]的研究發(fā)現(xiàn)男性的高脂血癥患病率明顯高于女性。Yazie T S等[23]研究發(fā)現(xiàn),年齡≥50歲、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg/m2與TC升高顯著相關(guān),患有癌癥和學(xué)歷較低與總體血脂異常顯著相關(guān)。一項(xiàng)在坦桑尼亞開(kāi)展的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),女性、老年、BMI≥25 kg/m2與AIDS患者的TC升高呈正相關(guān)[15]。在A(yíng)nyabolu E N等[20]的研究中,AIDS患者的血脂異常與CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、貧血正相關(guān)。余旻虹等[26]研究發(fā)現(xiàn),AIDS患者的年齡、首次CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、BMI、抗病毒藥物、高社會(huì)支持水平、已婚狀態(tài)與血脂異常明確相關(guān)。

1.5 西醫(yī)治療

控制飲食和改善生活方式是防治血脂異常的基礎(chǔ)措施[27]。丁紅云等[28]對(duì)45例AIDS高脂血癥患者發(fā)放高脂血癥膳食控制方案,對(duì)比納入前后8周的血脂水平,發(fā)現(xiàn)飲食調(diào)控后患者的TC、TG水平均降低,與干預(yù)前對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yarasheski K E[27]等的研究發(fā)現(xiàn),抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練16周后,AIDS患者的TG水平明顯下降。Tsiodras S等[29]調(diào)查227例AIDS患者的飲食情況發(fā)現(xiàn),地中海飲食分?jǐn)?shù)和HDL-C正相關(guān),與TG負(fù)相關(guān)。

當(dāng)高脂血癥病情較重、發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)時(shí),必須要結(jié)合藥物治療才能控制病情進(jìn)一步發(fā)展。臨床上降脂藥物大體分為主要降低TC、主要降低TG,或同時(shí)降低TC和TG的藥物[7]。其中,降低TC的藥物包括他汀類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑等;降低TG的藥物有貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)和高純度魚(yú)油制劑等。他汀類(lèi)和貝特類(lèi)藥物是治療AIDS相關(guān)高脂血癥藥物的基石[19]。他汀類(lèi)藥物的副作用有肝毒性與肌病(包括肌痛、肌炎與橫紋肌溶解)等,在啟用他汀類(lèi)藥物治療時(shí),要定期檢測(cè)肝功能和肌酸激酶。表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高達(dá)正常值上限3倍以上,以及合并總膽紅素升高患者,應(yīng)減量或停藥;對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以?xún)?nèi)者,可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀(guān)察,部分患者的轉(zhuǎn)氨酶在經(jīng)過(guò)原劑量或減量處理后可恢復(fù)正常。如果患者有肌肉不適和/或無(wú)力,且連續(xù)檢測(cè)肌酸激酶呈進(jìn)行性升高,應(yīng)減少他汀類(lèi)藥品劑量或停藥[7]。當(dāng)單用他汀類(lèi)藥物調(diào)脂治療不達(dá)標(biāo)時(shí),可根據(jù)情況考慮他汀類(lèi)聯(lián)用上述其他任意一類(lèi)調(diào)脂藥進(jìn)行治療。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞AIDS相關(guān)高脂血癥的治療開(kāi)展臨床科學(xué)研究。黃宛香等[30]將215例服用二線(xiàn)cART引發(fā)高脂血癥的患者分為研究組和對(duì)照組,研究組給予阿托伐他汀鈣片口服治療,對(duì)照組采用普伐他汀鈉片口服治療,發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣片治療的臨床效果優(yōu)于普伐他汀鈉片。Gili S等[31]對(duì)736例接受他汀類(lèi)藥物治療的AIDS患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀10 mg和阿托伐他汀10 mg,降低TC水平最明顯;阿托伐他汀80 mg和辛伐他汀20 mg降低LDL水平最明顯;普伐他汀10～20 mg和阿托伐他汀10 mg、阿托伐他汀80 mg和辛伐他汀20 mg、阿托伐他汀80 mg升高HDL水平最明顯;辛伐他汀20 mg降低TG最明顯。由于大部分他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)p450酶系代謝,如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要通過(guò)CYP3A4酶代謝,氟伐他汀主要通過(guò)CYP2C9代謝,PIs類(lèi)藥物也主要通過(guò)CYP450 3A4代謝,這些與PIs類(lèi)藥物聯(lián)用可能增加肝臟及肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn),需慎用。Chastain D B等[32]通過(guò)回顧他汀類(lèi)藥物在接受cART治療的AIDS患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)得出結(jié)論:AIDS患者使用阿托伐他汀和普伐他汀比較安全,瑞舒伐他汀一般安全,應(yīng)避免使用氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。

使用貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)和高純度魚(yú)油制劑治療AIDS相關(guān)高脂血癥的研究較少,目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Aberg J A等[33]將血脂異常的AIDS患者隨機(jī)分為非諾貝特組和普伐他汀組,在第12周時(shí)能達(dá)到治療目標(biāo)的患者同時(shí)接受兩種藥物治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非諾貝特組患者12周后降低TC的中位數(shù)為1.18 g/L。普伐他汀和非諾貝特聯(lián)合治療36周后,患者TC平均降低930 mg/L。Chow D C等[34]的研究表明,短期煙酰胺治療可以改善低HDL-C AIDS患者的內(nèi)皮功能。Wohl D A等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)為期16周的臨床試驗(yàn),試驗(yàn)組接受魚(yú)油制劑及飲食運(yùn)動(dòng)咨詢(xún),對(duì)照組僅接受飲食運(yùn)動(dòng)咨詢(xún)。在第4周時(shí),試驗(yàn)組的TC平均下降了25%,對(duì)照組的TC平均上升了2.8%;在第16周時(shí),試驗(yàn)組的TC平均下降了19.5%,對(duì)照組的TC平均降低了5.7%。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)于A(yíng)IDS相關(guān)高脂血癥的認(rèn)識(shí)

2.1 高脂血癥的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)無(wú)高脂血癥的名稱(chēng),結(jié)合高脂血癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),可將其歸于“血濁”“痰濕”“痰瘀”“血癖”“肥胖”等范疇。薛柳華等[36]認(rèn)為高脂血癥主要是脾胃受損、肝失疏泄、腎虛體衰導(dǎo)致痰瘀積聚血脈。張金生等[37]認(rèn)為高脂血癥屬本虛標(biāo)實(shí)之證,肝失疏泄、脾胃納運(yùn)失常、腎不藏精為本,濁脂內(nèi)生、侵及血脈為標(biāo)。楊少山認(rèn)為高脂血癥系本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛為肝陰、脾腎,標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、痰凝[38]。謝春光認(rèn)為高脂血癥的基本病機(jī)是氣機(jī)失調(diào),應(yīng)肝脾論治,補(bǔ)中祛邪[39]。

《艾滋病合并高脂血癥中西醫(yī)協(xié)同治療專(zhuān)家共識(shí)》[40]指出,高脂血癥的病機(jī)是脾胃受損、痰濁內(nèi)生,或肝失疏泄、氣機(jī)郁滯,或腎虛體衰、水濕不化,導(dǎo)致痰瘀積聚血脈,從而引起血脂升高。郭會(huì)軍等[41]等認(rèn)為,經(jīng)cART治療后AIDS患者大多久病體虛,脾胃受損,致水谷肥甘轉(zhuǎn)變?yōu)樘禎岱e聚血脈,形成高脂血癥。各醫(yī)家論治高脂血癥的病因病機(jī)雖有所不同,但總以肝、脾、腎3臟為其關(guān)鍵。

2.2 辨證分型

在不同的研究中,AIDS相關(guān)高脂血癥的證型不同?！栋滩『喜⒏咧Y中西醫(yī)協(xié)同治療專(zhuān)家共識(shí)》[40]將高脂血癥辨證分為肝郁脾虛證、痰濁阻遏證、氣滯血瘀證、脾腎陽(yáng)虛證和肝腎陰虛證。王玉光等[42]分析2 180例cART致高脂血癥患者發(fā)現(xiàn),證型以脾虛痰阻證為主,其次為痰濁癖阻證。婁彥梅等[43]對(duì)60例cART相關(guān)高脂血癥患者進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)證候分布以虛證的腎虛證為主,其次為脾虛痰阻和肝腎陰虛證。袁君等[44]分析了50例cART后并發(fā)高脂血癥的AIDS患者,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候分布以脾胃虛弱為主。薛柳華等[36]將AIDS相關(guān)高脂血癥分為痰濁內(nèi)阻型、 脾虛失運(yùn)型、肝郁氣滯型、腎陽(yáng)虧虛型。

2.3 治療進(jìn)展

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)[40]推薦使用逍遙散加減治療肝郁脾虛證,二陳湯加減治療痰濁阻遏證,血府逐瘀湯加減治療氣滯血瘀證,附子理中湯加減治療脾腎陽(yáng)虛證,杞菊地黃丸加減治療肝腎陰虛證。李強(qiáng)等[45]采用實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照研究的試驗(yàn)方法,對(duì)50例cART后高脂血癥AIDS患者分別給予中醫(yī)辨證和對(duì)照治療12周,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證治療可以降低TC和LDL水平,對(duì)TG的治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余曼等[46]將130名AIDS相關(guān)高脂血癥的患者隨機(jī)分為艾復(fù)康膠囊(熱毒蘊(yùn)結(jié)證)/艾可清顆粒(脾腎陽(yáng)虛證)聯(lián)合cART組和模擬劑聯(lián)合cART組,發(fā)現(xiàn)在用藥后第24、72周,兩組TG對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且在用藥第24周以TG升高為主(P=0.025),得出了中成藥艾復(fù)康膠囊/艾可清顆粒聯(lián)合cART方案可階段性改善血脂水平的結(jié)論。李強(qiáng)[47]采用隨機(jī)對(duì)照的方法將服cART后患高脂血癥的AIDS患者分為消脂顆粒組和血脂康組,通過(guò)觀(guān)察12周血脂水平發(fā)現(xiàn),消脂顆粒可治療cART后脾虛痰阻型高脂血癥,作用強(qiáng)度與血脂康相似。咸慶飛等[48]使用中藥顆粒劑治療60例cART后高脂血癥,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥顆粒劑能改善AIDS患者的血脂水平,提高生存質(zhì)量,改善患者的中醫(yī)癥狀體征,且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 小 結(jié)

含洛匹那韋/利托那韋的cART方案呈現(xiàn)出相對(duì)更高的高脂血癥發(fā)病率,且主要是高甘油三酯血癥,其次的高膽固醇血癥。目前關(guān)于洛匹那韋/利托那韋導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確,女性患者、較高的年齡、較高的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、合并高血糖、貧血等均為高脂血癥的危險(xiǎn)因素。在治療上,發(fā)生高脂血癥后cART藥物是否停止存在爭(zhēng)議,血脂狀況較差時(shí)必須采用降脂治療以降低高脂血癥對(duì)機(jī)體的損害,減少發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但降脂常用的他汀類(lèi)藥物與cART藥物之間存在相互作用,可供使用的藥物種類(lèi)和用量受到限制,故應(yīng)在服用洛匹那韋/利托那韋的AIDS患者中加強(qiáng)血脂檢測(cè)和開(kāi)展科普知識(shí)宣傳,倡導(dǎo)健康生活方式和良好的飲食習(xí)慣,慎重選擇降脂藥物。