基于數(shù)據(jù)挖掘分析《備急千金要方·少小嬰孺方》內(nèi)服方用藥規(guī)律*

劉倩楠,陳 靜,李 嵐

(1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,浙江 杭州 310053; 2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院兒科,浙江 杭州 310006)

《備急千金要方》[1]取“人命至重,有貴千金,一方濟之,德逾于此”中人命千金之義,名曰“千金”,此書首列婦科和兒科,可見孫思邈對婦兒的重視,“先婦人小兒”是“崇本之義”[1]69。在唐代以前對于兒科的論述較少見,《顱囪經(jīng)》原書已佚,《備急千金要方·少小嬰孺方》列小兒為專卷,是現(xiàn)存最早的較完整的兒科專篇。卷中初生出腹、喂養(yǎng)育兒等是總論,咳喘、客忤、解顱、寄生蟲病等為各論,具有深遠的臨床意義。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘,通過對《備急千金要方·少小嬰孺方》上、下兩卷所載內(nèi)服方進行整理歸納,分析其用藥規(guī)律和方藥特色。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以《備急千金要方·卷五·少小嬰孺方》上、下兩卷作為基本資料,基于納入、排除標準共錄入344首方,包括內(nèi)服方178首,外治方166首。其中外治方包括膏摩法、浴法、灸法等,不在本研究討論范圍內(nèi)。

1.2 納入和排除標準

①同病異治即一病多方,載為“又方”者予以納入;②異病同治者,所用為同方同藥,只納入首次出現(xiàn)的方藥;③隨癥加減或因病情變化更換藥方者不予納入;④納入內(nèi)服方178首,排除外用方166首(如丹參赤膏、一物馬通浴湯、三物黃連粉散等);⑤納入藥物時,不納入煎服法中作為輔料的乳汁、酒、醋、姜湯、冷粥等物。

1.3 中藥規(guī)范

中藥名稱和性味歸經(jīng)規(guī)范的參考文獻是以2020版《中華人民共和國藥典:一部》[2](以下簡稱《中國藥典》)為主,輔以《中華本草》[3]和第2版《中藥大辭典》[4]。中藥名稱規(guī)范如下:①中藥別名、藥材產(chǎn)地、炮制方法、藥用部位等不影響中藥主要性味和功效,均規(guī)范為《中國藥典》“藥材和飲片”目錄所載名稱,如“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”,“川大黃”規(guī)范為“大黃”“生姜汁”規(guī)范為“生姜”,“吳茱萸根白皮”規(guī)范為“吳茱萸”等;②如中藥不同的藥材產(chǎn)地、炮制方法、藥用部位等導致其主要性味和功效各異,則根據(jù)《中國藥典》《中華本草》和《中藥大辭典》所載進行規(guī)范,如“干地黃”規(guī)范為“生地黃”,“小豆葉”規(guī)范為“赤小豆葉”等;③如《中國藥典》《中華本草》和《中藥大辭典》中均無對應或可規(guī)范的中藥,則保留原書所用名稱,如“牛屎”“狼屎中骨”“銅鏡鼻”“豬乳”等。其中因“車轄脂”和“車轂中脂”同指車脂,統(tǒng)一為“車脂”;同理,“豬脂”和“豬膏”統(tǒng)一為“豬脂”。摘錄各味中藥的性味和歸經(jīng),并規(guī)范表述進行統(tǒng)一,如“大寒”統(tǒng)一為“寒”“微溫”統(tǒng)一為“溫”等。排除24味未能查得完整性味歸經(jīng)信息的中藥,如“馬通中粟”“車釭”“交道中土”“衣帶”等,最后對符合標準的192味中藥進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計學分析。

2 統(tǒng)計學方法

2.1 頻數(shù)分析

使用Microsoft Excel 2016整理錄入178首內(nèi)服方所含中藥及其性味歸經(jīng),建立數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)處理,形成二分類變量后通過數(shù)據(jù)透視表工具進行頻數(shù)統(tǒng)計,最后總結轉(zhuǎn)化為表格和統(tǒng)計圖。該過程通過多人多次交叉核對數(shù)據(jù)以保證最終結果的準確性。

2.2 關聯(lián)規(guī)則

使用SPSS Modeler 18.0對方藥數(shù)據(jù)進行關聯(lián)規(guī)則分析,關聯(lián)圖參數(shù)設置強鏈接下限為35,弱鏈接上限為15,正常鏈接范圍在16～34,鏈接數(shù)小于10則棄去,虛線到粗線表示鏈接數(shù)增加。通過Apriori算法計算中藥關聯(lián)規(guī)則,預設支持度為8.00%,置信度為60.00%,最大前項數(shù)為2,結果按增益值從大到小排列顯示。

2.3 因子分析

使用SPSS Statistics 25.0對高頻藥物進行因子分析。首先通過KMO和Bartlett球形度檢驗求證變量是否有進行因子分析的條件;然后評判載荷系數(shù)絕對值,如>0.5較為合適進行因子分析,>0.4尚可進行因子分析;最后進行主成分分析、最大方差法旋轉(zhuǎn),并制成碎石圖。

2.4 聚類分析

使用SPSS Statistics 25.0對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析。設置最小聚類數(shù)為5,最大聚類數(shù)為10,聚類方法為組間連接,度量標準選擇Pearson相關性,所得譜系圖中縱軸為中藥,橫軸為中藥相似度,橫軸距離越近說明中藥間關聯(lián)越緊密。再取合適距離進行中藥聚類分析,結合組方用藥規(guī)律,將藥物分類分析。

3 結 果

3.1 頻數(shù)分析

通過上述統(tǒng)計學方法,整理、篩選后得到內(nèi)服方178首,單味藥組成的方劑72首。2～4味藥組成的方劑分別有21、8、11首,共涉及中藥216味。規(guī)定使用頻次≥10次為高頻中藥,共得到高頻中藥甘草、大黃、肉桂、黃芩等17味。見表1。

表1 高頻中藥

216味中藥中,藥性以寒涼為主,藥味以苦、甘、辛為多,見圖1。歸經(jīng)以脾、胃經(jīng)最多,分別為72次和62次;肝、膽經(jīng)為9次和81次,心、小腸經(jīng)為7次和55次,肺、大腸經(jīng)為30和75次,腎、膀胱經(jīng)為21和62次,心包、三焦經(jīng)為1和5次。

注:圖1A為藥性,圖1B為藥味

3.2 關聯(lián)規(guī)則

結果得到關聯(lián)圖鏈接共10條,見圖2、表2?；贏priori算法得到藥組關聯(lián)規(guī)則8個,見表3。關聯(lián)規(guī)則增益值均>1,表明各個規(guī)則前后項之間均存在關聯(lián)性。以“大黃、甘草→黃芩”為例,178首處方中出現(xiàn)該藥組規(guī)則的頻率為10.11%。在所有出現(xiàn)“大黃、甘草”的方劑中,同時出現(xiàn)黃芩的概率為66.67%。該藥組規(guī)則的增益值為4.09,在所得規(guī)則中數(shù)值最大,體現(xiàn)其較強的前后項關聯(lián)性。

圖2 關聯(lián)圖

表2 藥對鏈接數(shù)

表3 關聯(lián)規(guī)則

3.3 因子分析

經(jīng)KMO檢驗和Bartlett球形檢驗,得KMO值為0.651>0.6,效度尚可,適合進行因子分析。P=0.000<0.001,表明納入變量之間存在共線性關系,適合進行因子分析;累計貢獻率為65.117%,說明抽取出的公因子具有良好的代表性。所得碎石圖見圖3,旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣見表4。由圖3可見特征值≥1時的公因子個數(shù)為6,而旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣(表4)顯示各公因子的中藥組成,其中載荷系數(shù)所示大黃=0.491>0.4,其余皆>0.5,最后整理出公因子6個,見表5。

圖3 方劑碎石圖

表4 旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

表5 公因子中藥組成

3.4 聚類分析

使用SPSS Statistics 25.0對中藥使用頻數(shù)≥10次的17味高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析,結果如圖4所示。取距離為15,結合組方用藥規(guī)律,將上述藥物分為6種組合,見表6。

圖4 聚類譜系圖

表6 聚類組合

4 結 論

《備急千金要方》集唐代以前醫(yī)學之大成,孫思邈尤重兒科,并提倡單獨設科,其中《備急千金要方·少小嬰孺方》所載內(nèi)服方體現(xiàn)了孫氏治療兒科疾病的學術特色,是對前世醫(yī)家學術思想的傳承和創(chuàng)新,為后人的臨床實踐提供了理論源泉。

4.1 巧用下法,將軍使之

孫思邈巧用下法治療兒科疾病,尤重大黃,正所謂“小兒始生,生氣尚盛,但有微惡,則須下之,必無所損,及其愈病,則致深益,若不時下,則成大疾,疾成則難治矣”[1]74,這體現(xiàn)了孫思邈對小兒生理、病理特點的認識。小兒為純陽之體,易虛易實,易寒易熱。若外感邪氣、內(nèi)有郁積,易化熱化火。小兒外感化熱迅速,太陽未解,熱傳陽明、少陽,邪郁體內(nèi),當瀉下通腑以祛邪,邪去則正安,否則邪戀體內(nèi)恐成大病。正因為孫思邈對大黃的性味歸經(jīng)、處方配伍了然于胸,并且在臨床實踐中反復驗證總結療效;故在診治兒科疾病時洞若觀火,重視大黃的運用。

本研究高頻藥物統(tǒng)計結果示,《備急千金要方·少小嬰孺方》中除了常用于調(diào)和諸藥的甘草外,其余藥物多以大黃為首攻逐瀉下,中藥性味顯示以苦降之藥味占比最大,藥性偏于寒涼,綜合來看與大黃之性味相契合。關聯(lián)規(guī)則分析結果得出,關聯(lián)緊密的藥對中5組都含大黃,如“大黃-黃芩”“大黃-甘草”“大黃-茯苓”等,其中“大黃-黃芩”鏈接數(shù)最大,使用最多。因子分析所得6個公因子中,3組以苦寒降瀉藥物為主,用以破除癥瘕積聚,蕩滌胃腸,清降肺氣等。

在治療驚癇時,龍膽湯、大黃湯、白羊蘚湯等方均運用了大黃。此外,在咳嗽、癖結脹滿、癰疽瘰疬等疾病論治中都廣泛使用大黃。大黃在不同內(nèi)服方中通過配伍發(fā)揮其不同功效:芒硝紫丸中大黃與芒硝相須為用,瀉下攻積,排除積滯來治療小兒宿食、癖氣、痰飲。竹瀝湯中竹瀝、黃芩等配伍大黃,目的是助大黃清熱破痰通腑,共奏清熱化痰之效。

孫思邈運用下法,精確掌握方藥瀉下強度,主要用藥不宜過量,當方證合一,如“若四味紫丸不得下者,當以赤丸下之,赤丸不下,當倍之,若已下而余熱不盡,當按方作龍膽湯稍稍服之”[1]74,充分顯示了孫氏使用下法嚴謹細微。峻烈猛藥運用靈活,對證處方邪去兒安,此法與“有病則病受之” 及“有故無殞,亦無殞也”的思想如出一轍。

現(xiàn)代中醫(yī)在臨床中使用下法應全面分析證候并結合患兒體質(zhì)謹慎使用,不能照搬書中原方將巴豆、甘遂、芫花等有毒峻下之劑用于小兒,應對方藥謹慎判別,有所取舍和變換。

4.2 寒熱并用,攻補兼施

《備急千金要方》最突出的特點在于寒熱并用,攻補兼施,雖然這在歷代名方中皆有體現(xiàn),但在《備急千金要方》中最為集中和典型。張璐在《千金方衍義》[5]中分析到:“歷觀千金諸方,每以大黃同姜桂任補益之用,人參協(xié)硝黃佐克敵之功?！闭求w現(xiàn)了這一用藥特色。

小兒的病因病機特點與成人不同。小兒內(nèi)多傷于乳食,外多傷于六淫及疫癘之邪,先天因素是特有的病因,疾病種類上也與成人略有不同,因而兒科治則有其自身特點。《備急千金要方·少小嬰孺方》的治則是以瀉法為主,兼以滋養(yǎng)補益之法,寒熱并用、攻補兼施。例如:治療小兒傷寒病久不除或是復發(fā)的五味子湯,用黃芩、前胡、石膏、黃連等寒涼藥清熱,大黃配伍芒硝瀉下,又用五味子、麥冬、當歸滋陰養(yǎng)血,體現(xiàn)了攻補兼施、祛邪扶正之義。又如:本研究表2所示“大黃-肉桂”這一藥對,大黃苦寒通下,肉桂辛熱溫中,兩藥合用,寒熱相濟以性歸和平,降氣平肝,扶陽通便。

本研究結果示,高頻藥物前5味藥依次為補脾益氣、調(diào)和諸藥之甘草,瀉下攻積、清熱瀉火之大黃,補火助陽、引火歸元之肉桂,清熱燥濕、瀉火解毒之黃芩及柔肝止痛、平抑肝陽之白芍。寒熱皆有,補瀉相佐,從性味歸經(jīng)來看,歸臟經(jīng)為主。五臟藏精,小兒精氣充盛,臟氣清靈,治病開方時需保護精氣、補益臟氣。歸經(jīng)在各臟腑均有涉及,但以脾、胃經(jīng)為主,說明即使孫思邈多用峻烈猛劑,也著眼于中焦脾胃:比如:在治療小兒癖結脹滿時,以瀉下化積、清熱解毒為主,不忘用人參、麥冬培土生金,補益脾肺。治療小兒霍亂吐痢時,用厚樸下氣除滿,同時運用人參、白術、甘草顧護脾胃。另外,茯苓、白術之補益脾胃也可散見于諸方。因子分析和聚類分析可見,F1具有疏肝理氣,健脾和中之效,常用于治療小兒癖實有熱、食不消化等疾病;聚類分析譜系圖發(fā)現(xiàn)大黃和黃芩的距離最近,一主瀉下、一主清肺熱,正合“肺與大腸相表里”之論[6],又有現(xiàn)代醫(yī)學研究肺、胃、腸相關論[7]治療小兒上呼吸道感染疾病[8]與其不謀而合。F3養(yǎng)陰生津,潤腸通便,是增液承氣湯的重要組成,常用于治療小兒氣虛便秘、燥結于腑等疾病。F5溫經(jīng)通絡,補氣養(yǎng)血,常用于治療小兒手足厥寒或四肢疼痛等疾病。如大黃湯治少小風癇積聚,腹部絞痛。方中人參益氣,當歸養(yǎng)血,細辛祛風止痛。該組方因子多見于溫里劑如當歸四逆湯。F6是清肺熱之經(jīng)典配伍,杏仁味苦,降利肺氣以平喘,與辛甘大寒之清瀉肺熱的石膏相配伍則清肅肺氣之力更強;結合聚類分析結果C2來看,組方為仲景之麻杏石甘湯,常用于痰熱閉肺證小兒肺炎的治療[9]。有研究顯示,加味麻杏石甘湯治療支原體肺炎可提升抗炎因子水平,抑制機體炎癥,提升機體免疫功能,改善外周血指標水平,增強患兒肺功能[10]。

綜上所述,《備急千金要方·少小嬰孺方》充分體現(xiàn)了寒熱并用、攻補兼施的用藥特色。

4.3 善用小方,配伍精煉

《備急千金要方·少小嬰孺方》所載方劑中小方頗多,其中單味藥72首,兩味藥組成的方劑有21首,三、四味藥組成的方劑分別有8、11首。小方力專而效達,單方驗方用藥靈活多變,常常同病多方,體現(xiàn)了孫思邈治療兒科疾病善用小方的特點?！度彘T事親·卷一·七方十劑繩墨訂一》[11]曰:“病無兼證,邪氣專,可一、二味而治者,宜君一臣二之小方?！眱嚎萍膊∮衅渥陨硖攸c,在疾病之初,因為小兒稚陰稚陽,往往疾病不復雜,小兒臟氣清靈,隨撥隨應,用小方就可效如桴鼓。孫思邈在治療小兒夜啼時用到一物前胡丸,僅前胡一味藥即可宣散風熱,下氣,消痰,邪去則夜寐安;用桑汁一味藥清熱治療鵝口瘡,用黍米汁補益脾氣治療鵝口瘡,與西醫(yī)學治療鵝口瘡用抗生素[12]和益生菌[13]提高免疫力療法較為相似。這體現(xiàn)了孫思邈使用單方、驗方已達到爐火純青的境地。

孫思邈使用小方時配伍精煉。本研究所得高頻藥物中麻黃、杏仁、大黃3味藥組成便是治療小兒時行溫病的黑散,方中用麻黃宣發(fā)表邪,杏仁降利逆氣,大黃蕩滌腸腑。大黃有安和五臟之功;麻黃兼有破除癥堅之力;杏仁交通中外,有表里雙解之意內(nèi)涵于此。高頻藥物中肉桂和苦杏仁是孫氏治療小兒喉痹用方之一,其配伍巧妙之處在于杏仁疏利開通氣分之郁,有通肺利咽喉之妙用;肉桂功在補火助陽,引火歸元。小兒肝常有余,腎常不足,易木火刑金,虛火上炎,虛陽浮越于咽喉而致喉痹,杏仁和肉桂,一治標一治本,一入肺一入腎,配伍精妙。治療小兒氣疝所用王瓜根、芍藥、當歸同樣體現(xiàn)了孫氏攻補兼施之法。

總而言之,孫思邈在治療兒科疾病時善用小方,配伍精煉,目的是治病求本,平衡陰陽。處方用藥時講究配伍,以求簡、便、廉、驗,以四兩撥千斤之勢治療兒科疾病,主要體現(xiàn)在熱證、實證的治療。

5 小 結

綜上所述,通過數(shù)據(jù)挖掘分析探討《備急千金要方·少小嬰孺方》上、下兩篇所載內(nèi)服方的用藥規(guī)律,初步總結了巧用下法、寒熱并用、善用小方等學術思想,提示現(xiàn)代中醫(yī)治療兒科疾病應注重制衡之道,以中藥之偏性糾正疾病之寒熱,希望能為進一步研究孫思邈《備急千金要方》兒科學術思想提供資料。