非諾貝特治療慢性腎病合并高脂血癥的效果觀察

張冕　宋國巍　桑大華　孫亮　王磊

【摘要】? 目的? 觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特治療慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效。方法? 將2020年1月- 2022年12月吉林省人民醫(yī)院收治的慢性腎病合并高脂血癥患者作為研究對象，選擇聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特治療的24例患者為觀察組（非諾貝特組），根據(jù)組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程等基線資料均衡可比的原則，同期選擇其中采用常規(guī)治療的24例患者為對照組（常規(guī)組）。兩組患者常規(guī)治療相同，非諾貝特組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予非諾貝特膠囊，治療8周后觀察兩組患者癥狀及蛋白尿的改善情況，對兩組患者治療前后血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、24h尿蛋白定量（M-TP）、血清白蛋白（Alb）、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]、腎功能指標(biāo)[肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）]以及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FG）等水平進(jìn)行比較。結(jié)果? 經(jīng)過治療，非諾貝特組患者治療的總有效率為91.67%，高于常規(guī)治療組的58.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、CRE、BUN、M-TP、Alb、CRP及FG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均有改善，組間比較，非諾貝特治療組患者TG、CRE、M-TP及CRP水平均低于常規(guī)治療組，而Alb水平顯著高于常規(guī)治療組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 非諾貝特可有效改善慢性腎病合并高脂血癥患者的腎功能，可能與其具有較好的降脂作用以及抗炎、凝血-纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】? 慢性腎?。桓哐?；非諾貝特；臨床療效；不良反應(yīng)

中圖分類號? R692? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）19--05

Effect of fenofibrate on chronic kidney disease with hyperlipidemia? Zhang Mian， Song Guowei， Sang Dahua， Sun Liang， Wang Lei. Department of Nephrology， Jilin Province People's Hospital， Changchun 130021， China

【Abstract】? Objective? To observe the clinical efficacy of fenofibrate combined with conventional treatment in the treatment of chronic kidney disease patients with hyperlipidemia. Methods? The patients with chronic kidney disease and hyperlipidemia admitted to Jilin Provincial People's Hospital from January 2020 to December 2022 were taken as the research objects. 24 patients who were treated with fenofibrate in combination were selected as the observation group （fenofibrate group）. According to the principle of balanced and comparable baseline data such as gender， age， body mass index （BMI）， and course of disease， 24 patients who were treated with conventional therapy were selected as the control group （conventional group） at the same time. The routine treatment of the patients in the two groups was the same. The fenofibrate group was given fenofibrate capsules on the basis of routine treatment. After 8 weeks of treatment， the symptoms and improvement of proteinuria of the patients in the two groups were observed. The blood lipids [total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， 24-hour urinary protein quantification （M-TP）， serum albumin （Alb）， the liver function indexes [alanine aminotransferase （ALT）， asparagus cochinchinensis aminotransferase （AST）]， renal function indexes [creatinine （CRE）， blood urea nitrogen （BUN）]， serum C-reactive protein （CRP）， fibrinogen （FG） and other levels were compared. Results After treatment， the total effective rate of patients in the fenofibrate group was 91.67%， higher than 58.33% in the conventional treatment group， with a statistically significant difference （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the levels of TC， TG， LDL-C， HDL-C， ALT， AST， CRE， BUN， M-TP， Alb， CRP， and FG between the two groups of patients （P>0.05）. After treatment， the above indicators of the two groups of patients were improved. Compared with each other， the levels of TG， CRE， M-TP and CRP of patients in the fenofibrate treatment group were lower than those in the conventional treatment group， while the level of Alb was significantly higher than that in the conventional treatment group， with a statistically significant difference between the groups （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups of patients （P>0.05）. Conclusion Fenofibrate can effectively improve the renal function of patients with chronic kidney disease combined with hyperlipidemia， which may be related to its better lipid-lowering effect and anti-inflammatory， coagulation fibrinolysis system regulation.

【Key words】? ?Chronic kidney disease; Hyperlipidemia; Fenofibrate; Clinical efficacy; Adverse reactions

慢性腎病在臨床上是常見的泌尿系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為腎損害和/或腎小球?yàn)V過率（GFR）＜60 ml/min超過3個(gè)月。目前，慢性腎臟病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)升高，已經(jīng)成為威脅公眾健康的主要問題之一[1]。臨床上很多腎病患者都伴有血脂異常。美國國家腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）指出，慢性腎病患者中90%以上總膽固醇（TC）升高，85%低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，50%高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最重要的危險(xiǎn)因素，而ASCVD是慢性腎病常見并發(fā)癥，慢性腎病患者僅5%進(jìn)展為終末期腎臟病，30%慢性腎病患者最終死于CVD。因此，LDL-C危險(xiǎn)性巨大，應(yīng)予以重視[2]。研究顯示，高脂血癥可激活腎臟炎癥、纖維化反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球硬化[3]。因此，關(guān)注并管理慢性腎病患者的心血管危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)血脂管理，是改善患者預(yù)后的重要措施。在治療慢性腎病時(shí)，臨床醫(yī)生有時(shí)會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體情況應(yīng)用一些抗凝、降脂的藥物，通常會(huì)取得一些較好的療效，但是卻缺乏基礎(chǔ)理論依據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。非諾貝特具有較好的降脂效果，還因具有抗炎、抗凝等非調(diào)脂療效，在心腦血管病及糖尿病治療方面發(fā)揮了較大作用。本研究探討非諾貝特對慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效與安全性，以期為臨床治療提供參考。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

將2020年1月-2022年12月吉林省人民醫(yī)院收治的慢性腎病合并高脂血癥患者作為研究對象，選擇其中聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特治療的24例患者為觀察組（非諾貝特組），根據(jù)組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程等基線資料均衡可比的原則，同期選擇其中采用常規(guī)治療的24例患者為對照組（常規(guī)組）。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程等一般資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論并審核通過。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際腎臟病組織（KDIGO）對慢性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；近2周內(nèi)無急性炎癥；半年內(nèi)無手術(shù)、外傷、缺血性心臟病和腦血管病病史者；無血液病、嚴(yán)重肝病、惡性腫瘤；合并高脂血癥，三酰甘油（TG）≥6.22mmol/L或TG≥2.26mmol/L。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前使用降脂藥及抗血小板聚集藥或治療過程中使用保肝藥者。患者資料不全者。已達(dá)到透析指標(biāo)的患者。

1.2? 治療方法

所有患者均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，口服開同、愛西特、鈣爾奇D、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂、給予鐵劑、EPO，糾正貧血等常規(guī)治療，兩組基礎(chǔ)性治療措施均相同，非諾貝特組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予非諾貝特膠囊（力平之，法國利博福尼制藥公司，批準(zhǔn)文號：H20181239）0.2g/d口服，兩組均治療觀察8周。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：尿蛋白定量＜0.49/24h，無管型尿及白細(xì)胞尿，血漿白蛋白＞35g/L為完全緩解；蛋白尿和血尿至少改善50%，血漿白蛋白＞30g/L為部分緩解；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化的為無效?？傆行?（完全緩解＋部分緩解）例數(shù)/觀察例數(shù)×100.0%。

（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括TC、TG、LDL-C、HDL-C、24h尿蛋白定量（M-TP）、血清白蛋白（Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）以及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FG）等變化情況。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括治療期間患者的胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、肌痛、頭疼等不良反應(yīng)。

1.4? 數(shù)據(jù)分析方法

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料服從正態(tài)分布用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者總有效率比較

治療后，非諾貝特組患者治療的總有效率為91.67%，高于常規(guī)治療組的58.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2? 兩組患者血脂水平變化比較

治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明顯改善；組間比較，非諾貝特治療組患者TC、TG與LDL-C水平均低于對照組，HDL水平高于對照組，但只有TG水平在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3? 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ALT 、AST 、CRE、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者ALT 、AST 水平升高，CRE、BUN水平降低；組間比較，各指標(biāo)均以非諾貝特組患者低于常規(guī)治療組，但只有CRE水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4? 兩組患者M(jìn)-TP及Alb水平比較

治療前，兩組患者M(jìn)-TP及Alb水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)-TP顯著降低，Alb水平顯著升高；組間比較，非諾貝特組患者M(jìn)-TP水平顯著低于常規(guī)治療組，Alb水平顯著高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.5? 兩組患者血清CRP、FG水平比較

治療前，兩組患者血清CRP與FG水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清CRP與FG水平均顯著降低；組間比較，非諾貝特組患者血清CRP水平顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而組間FG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

2.6? 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況比較

非諾貝特治療組有2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，1例患者出現(xiàn)肌肉疼痛。所有患者觀察期間均未見明顯肝腎功能損害、惡性心血管事件。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3? 討論

慢性腎病在中國人群當(dāng)中發(fā)病率很高，據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)顯示全國每年大約有10.8%的人口被迫卷進(jìn)了腎病的漩渦當(dāng)中，目前中國的慢性腎臟病患者接近1.3億。導(dǎo)致慢性腎臟病的原因有很多，常見的原因有腎小球腎炎、糖尿病、高血壓、結(jié)石梗阻、藥物等，若沒有很好地控制，結(jié)局便是慢性腎臟病[4]。隨著我國國民生活水平的提高，糖尿病、高血壓引起的這兩種腎病導(dǎo)致的慢性腎臟病，近年也有明顯增高的趨勢。若沒有得到及時(shí)治療或堅(jiān)持動(dòng)態(tài)監(jiān)測和治療，將會(huì)不可避免出現(xiàn)腎臟功能的下降，而腎臟功能下降到一定的程度便會(huì)發(fā)展為尿毒癥，只能尋求透析和換腎來維持生命。

不僅動(dòng)物體內(nèi)脂代謝紊亂與腎組織病變有關(guān)，在臨床上慢性腎臟疾病常伴有脂質(zhì)代謝異常。臨床研究提示，血脂紊亂會(huì)加重腎臟組織的損傷，高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥已被證實(shí)是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[5]。血脂異常既是許多原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病的常見臨床表現(xiàn)，而其本身又參與腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[6]。目前認(rèn)為脂代謝紊亂在慢性腎臟疾病的進(jìn)展與惡化中確切病理機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出脂質(zhì)毒性概念，研究顯示高脂血癥可激活腎臟炎癥、纖維化反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球硬化[7]。因此，慢性腎臟疾病的脂質(zhì)代謝異常及其腎損害引起了廣泛重視。

近年來降脂治療開始用于延緩慢性腎臟疾病進(jìn)展的治療，但是尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。非諾貝特自1975年起便開始使用，是最常用的貝特類藥物之一，并且有著很好的效果和耐受性。其藥理作用除了增強(qiáng)脂蛋白脂酶活性、促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成TG、升高HDL-C和促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等調(diào)節(jié)脂代謝作用以外，近年來其非調(diào)脂作用受到廣大研究者的重視[8]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，非諾貝特在心腦血管病及糖尿病方面具有較多的治療作用，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善胰島素敏感性等非調(diào)脂作用。本研究觀察了非諾貝特對慢性腎臟病合并高脂血癥患者的臨床療效，結(jié)果表明非諾貝特可有效降低患者的TC、TG、LDL-C水平。此外，除了降脂作用以外，還有助于降低慢性腎病患者的肌酐水平，降低患者尿白蛋白排出水平，緩解患者低蛋白血癥，說明非諾貝特在輔助治療慢性腎病方面具有較好的臨床療效。

慢性腎病的病理基礎(chǔ)在于機(jī)體的脂代謝紊亂、免疫性微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，凝血-纖溶系統(tǒng)失調(diào)等[9-11]。非諾貝特作為在臨床用量上僅次于他汀類產(chǎn)品的貝特類降脂藥，是廣譜的全身性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，降低TG水平最有效，同時(shí)可減少LDL-C和升高HDL-C。是以降低TG和提高保護(hù)性的高密度脂蛋白為主的調(diào)脂藥物[12]。由于其對慢性腎病患者的血脂紊亂進(jìn)行了很好的調(diào)節(jié)，防止脂質(zhì)代謝紊亂加重了腎臟血管損傷，避免了脂代謝紊亂-腎損傷這一惡性循環(huán)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可有效降低患者血清CRT、FG水平。炎癥相關(guān)性生物標(biāo)志物CRT升高以及高纖維蛋白原血癥均是慢性腎臟病患者心血管事件公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。非諾貝特具有抗炎及凝血-纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，可有效延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展或惡化。

綜上所述，非諾貝特在改善合并高脂血癥的慢性腎病患者腎功能方面有較多的治療作用，這得益于其具有較好的降脂作用以及降脂以外的多種非調(diào)脂作用，無明顯不良反應(yīng)。

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[2023-05-29收稿]

基金項(xiàng)目：吉林省衛(wèi)生健康科技能力提升項(xiàng)目（編號：2017Q006）

作者單位：130021? 吉林省長春市，吉林省人民醫(yī)院腎內(nèi)科*通訊作者