痤瘡瘢痕機(jī)制的研究進(jìn)展

李孟徐 角焱 王燕

【摘 要】痤瘡后常會遺留痤瘡瘢痕，痤瘡瘢痕是痤瘡相關(guān)的多種因素共同作用的結(jié)果，其一般可分為兩類，一類是萎縮性瘢痕，另一類是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。痤瘡瘢痕的存在會嚴(yán)重影響人體外在美觀，甚至導(dǎo)致心理社會功能障礙，其治療是臨床上一大難點(diǎn)。本文就痤瘡瘢痕發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療痤瘡瘢痕提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】痤瘡瘢痕；機(jī)制；瘢痕疙瘩

中圖分類號：R758.73+3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）15-0191-04

基金項目：云南省科技廳高校聯(lián)合專項（編號：202001BA070001-214）

Research Progress on the Mechanism of Acne Scar

LI Meng-xu， JIAO Yan， WANG Yan

（Department of Cosmetology， the First Affiliated Hospital of Dali University/Yunnan Clinical Medical Center for Cutaneous Immunological Diseases， Dali 671000， Yunnan， China）

【Abstract】Acne often leads to acne scar， which is the result of a variety of factors related to acne. It can be generally divided into two categories， one is atrophic scar， the other is hypertrophic scar and keloid. The existence of acne scars will seriously affect the external appearance of the human body， and even lead to psychosocial dysfunction. Its treatment is a major clinical difficulty. This article reviews the research progress on the mechanism of acne scar formation， in order to provide new ideas for clinical treatment of acne scars.

【Key words】Ance scar； Mechanism； Keloid

尋常痤瘡（acne vulgaris）是一種好發(fā)于面部的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為粉刺、炎性丘疹、結(jié)節(jié)、囊腫。該病易復(fù)發(fā)、病程長，如不及時治療則易產(chǎn)生色素沉著、紅斑及瘢痕等后遺癥。面部紅斑、色素沉著一般3～6個月可消退，但是瘢痕一旦形成則無法自行消退。研究發(fā)現(xiàn)[1]，中度痤瘡患者瘢痕發(fā)生率為51.3%，重度痤瘡患者瘢痕發(fā)生率為76.7%。痤瘡瘢痕一般可分為萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。不僅影響患者顏面部的美觀，還易給患者帶來自卑、焦慮、社交障礙等心理問題，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量?，F(xiàn)本文就兩類痤瘡瘢痕的發(fā)生機(jī)制作一綜述，以期解決痤瘡瘢痕患者的困擾。

1 萎縮性痤瘡瘢痕發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

萎縮性痤瘡瘢痕臨床表現(xiàn)為組織扁平，顏色、質(zhì)地接近正常皮膚，一般不影響功能，但嚴(yán)重影響外在美觀，可分為冰錐樣、廂車樣和滾筒樣瘢痕。Moon J等[2]比較了容易出現(xiàn)瘢痕的患者（patients who were prone to scar，APS）和不容易出現(xiàn)瘢痕（patients who were not prone to scar，ANS）的皮膚和痤瘡病變的分子特征，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了痤瘡病變轉(zhuǎn)變?yōu)槲s性痤瘡瘢痕與彈性纖維及膠原纖維的顯著減少、過度的炎癥反應(yīng)和表皮增生減少有關(guān)，且轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)潛在調(diào)節(jié)著這些病理過程。1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）與萎縮性痤瘡瘢痕 彈性纖維的含量和質(zhì)量在萎縮性痤瘡瘢痕中發(fā)生了改變。與正常皮膚相比，萎縮性瘢痕的彈性纖維染色顯示彈性纖維明顯減少[3]。國外研究者[4]通過蛋白質(zhì)印跡監(jiān)測了幾種降解彈性纖維的細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與ANS相比，APS皮膚中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、MMPs和白細(xì)胞介素-8（IL-8）的水平普遍升高。具體來說，APS皮膚中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的強(qiáng)表達(dá)從痤瘡炎癥開始就持續(xù)存在。隨著APS中炎癥的進(jìn)展，MMPs的表達(dá)也逐漸增加，目前認(rèn)為，MMPs的作用是負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖的降解，同時抑制新的膠原合成[5]。MMP-1、MMP-3、MMP-9是膠原降解時主要的蛋白酶，其中MMP-1負(fù)責(zé)啟動人體皮膚中膠原蛋白的降解[6]。在痤瘡炎癥期，MMPs產(chǎn)生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，這3種MMPs受到金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of MMPs，TIMPs）的精確控制[7]。研究表明[8]，痤瘡丙酸桿菌可以增加MMP-1表達(dá)水平，而MMP-1表達(dá)增加可降解真皮膠原纖維，從而產(chǎn)生萎縮性瘢痕。有學(xué)者[9]在幾處痤瘡瘢痕組織的連續(xù)切片中觀察到痤瘡瘢痕真皮中MMP-1和MMP-9的表達(dá)。首爾國立大學(xué)醫(yī)院采用蘇木素-伊紅染色和鏈霉親和素-生物素擴(kuò)增免疫組化法分析了15例面部有30個或以上萎縮性痤瘡瘢痕患者[10]，發(fā)現(xiàn)早期痤瘡病變Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的顯著減少，并用蛋白質(zhì)印跡方法研究了MMPs和TIMPs的表達(dá)，與ANS相比，APS中MMP-1和MMP-2表達(dá)增強(qiáng)，它們分別能降解Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，Ⅲ型膠原的另一種消化酶MMP-3在APS組也較ANS組升高。APS組TIMP1和TIMP2的升高較ANS組弱。Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的比例不一致，以及膠原纖維的數(shù)量，可能會影響細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），進(jìn)而改變皮膚的張力和結(jié)構(gòu)。此外，通過定量實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)測量表明彈性纖維、膠原纖維的降解不僅在蛋白質(zhì)水平上受到調(diào)節(jié)，而且在轉(zhuǎn)錄水平上也受到調(diào)節(jié)[8]。ECM成分的明顯破壞和代謝失衡可能是萎縮性瘢痕形成的根本原因。以上數(shù)據(jù)表明，彈性纖維、膠原纖維的過度破壞和持續(xù)丟失與萎縮性瘢痕有關(guān)。

1.2 炎癥反應(yīng)、TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常及與萎縮性痤瘡瘢痕 Lee WJ等[11]通過對幾處痤瘡瘢痕組織的連續(xù)切片發(fā)現(xiàn)萎縮性痤瘡瘢痕真皮內(nèi)可見炎性細(xì)胞浸潤（77%）等特點(diǎn)。此外，國外研究者[12]在APS皮膚中發(fā)現(xiàn)過度炎癥細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子增加，觀察到TNF-α、IL-1a和血管細(xì)胞黏附分子1的顯著升高，IL-1b、IL-2、IL-6、干擾素-c和血管內(nèi)皮生長因子等促炎細(xì)胞因子普遍持續(xù)增加。炎癥的參與是痤瘡從微粉刺發(fā)展為炎癥性病變的關(guān)鍵過程。研究發(fā)現(xiàn)[13]，痤瘡丙酸桿菌通過活化炎性細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞等，使這些細(xì)胞通過Toll樣受體依賴途徑釋放各種細(xì)胞因子，刺激促炎因子如TNF-a、IL-6、IL-12和IL-8的表達(dá)，其他促炎細(xì)胞因子如IL-1a和IL-1b都可以促進(jìn)粉刺發(fā)生，這種炎癥環(huán)境可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中MMPs的合成，從而導(dǎo)致ECM的蛋白水解。TGF-β1在控制炎癥方面發(fā)揮多種作用，核因子（NF）-JB p65是一種被認(rèn)為與TGF-β1信號相關(guān)的促炎轉(zhuǎn)錄因子，它在APS中的表達(dá)高于ANS，這可能意味著TGF-β1通過NF-JB p65調(diào)節(jié)導(dǎo)致萎縮性瘢痕形成[14]。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖也受到TGF-β1調(diào)控，研究顯示[15]，表皮增殖的抑制在APS中更為明顯，這表明在早期痤瘡病變中受TGF-β1信號傳導(dǎo)影響的表皮增殖抑制可能是引發(fā)萎縮性瘢痕形成的另一個原因。TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)可能不僅通過增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，而且通過影響纖維化本身和抑制表皮增殖而對萎縮性痤瘡瘢痕形成產(chǎn)生影響。APS中協(xié)調(diào)不當(dāng)?shù)腡GF-β1不能恢復(fù)ECM的破壞，而炎癥加劇和表皮增殖受損加劇了ECM的破壞[16]。以上表明痤瘡病變中強(qiáng)烈和持續(xù)的炎癥反應(yīng)，是細(xì)胞外基質(zhì)過度降解的原因，從而導(dǎo)致萎縮性瘢痕形成。

1.3 免疫反應(yīng)及皮脂腺的改變 Dréno B教授[17]對APS和ANS痤瘡患者在不同時間點(diǎn)的未受累皮膚和丘疹進(jìn)行大規(guī)?；虮磉_(dá)譜分析和免疫組化分析，48 h后APS和ANS人群丘疹的基因表達(dá)和免疫組織化學(xué)分析顯示，其免疫反應(yīng)非常相似，以T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加為特征。然而，只有APS患者的免疫反應(yīng)持續(xù)在3周，并以B細(xì)胞浸潤為特征。與脂質(zhì)代謝相關(guān)的皮脂腺標(biāo)志物在ANS患者48 h的丘疹中、出現(xiàn)一過性下調(diào)，3周后恢復(fù)正常。相反，在APS患者中，這些標(biāo)志物持續(xù)顯著降低，提示APS痤瘡患者在炎癥重塑后皮脂腺結(jié)構(gòu)發(fā)生了不可逆的破壞。有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)[18]，痤瘡丙酸桿菌可以刺激外周血CD4+T細(xì)胞的活化并產(chǎn)生特異性的痤瘡抗體，患者外周血中針對痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞壁糖類產(chǎn)生的IgG抗體滴度和痤瘡炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而在較輕的痤瘡炎癥中主要是IgM，這也說明體液免疫應(yīng)答參與痤瘡瘢痕形成過程。由此可見，過度的炎癥反應(yīng)、彈性纖維、膠原纖維的過度破壞及其在早期痤瘡病變中的持續(xù)損失與萎縮性瘢痕有關(guān)。早期痤瘡病變中減少過度炎癥和TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有助于保護(hù)正常的細(xì)胞外基質(zhì)代謝并最終預(yù)防萎縮性瘢痕形成。

2 痤瘡相關(guān)的增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的發(fā)生機(jī)制

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是膠原沉積和重塑異常導(dǎo)致真皮ECM產(chǎn)生過多及降解不足而形成的，是繼發(fā)于皮膚損傷后過度生長的病理性瘢痕組織，實(shí)質(zhì)為結(jié)締組織增生，其特點(diǎn)包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續(xù)性生長，外觀表現(xiàn)為高出皮膚表面。質(zhì)硬韌和充血的結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊樣組織，具有持續(xù)性強(qiáng)大增生力，給患者的工作和生活帶來極大的影響。而傷口愈合是一系列復(fù)雜的過程，炎癥、肉芽和組織形成依次發(fā)生，創(chuàng)面愈合過程中可形成增生性瘢痕及瘢痕疙瘩。研究表明[19]，TGF-β1通過刺激成纖維細(xì)胞增殖、膠原生成和抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解而發(fā)揮關(guān)鍵作用。TGF-β是纖維化和炎癥過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，TGF-β的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡及產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、彈性蛋白。在哺乳動物中，TGF-β家族包括3個成員：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[20]，瘢痕形成過程中TGF-β1表達(dá)上調(diào)。TGF-β1能促進(jìn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖、合成大量膠原蛋白，TGF-β1在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中對瘢痕形成起著重要作用[21]。研究顯示[22]，在創(chuàng)傷愈合過程中，TGF-β1/Smad3的激活對瘢痕疙瘩發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要；TNF-α是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥期產(chǎn)生的一種炎癥細(xì)胞因子。TNF-α可以通過多條通路調(diào)控瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，也可能是導(dǎo)致瘢痕疙瘩形成的主要分子之一[23]。研究發(fā)現(xiàn)[24]，炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時間與瘢痕疙瘩嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和炎癥參與的一般信號通路均與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成相關(guān)。

痤瘡的發(fā)生與多種免疫細(xì)胞引起的免疫炎癥有關(guān)，例如：白細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞通過釋放多種促炎細(xì)胞因子而加劇痤瘡[25]。據(jù)報道[26]，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分別參與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成的發(fā)展，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞都在瘢痕疙瘩組織中增加，巨噬細(xì)胞是損傷后組織重塑的主要參與者，巨噬細(xì)胞有M1、M2兩種表型，這些巨噬細(xì)胞可以通過分泌TGF-β1和血小板衍生生長因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這兩者都促進(jìn)膠原沉積和瘢痕形成；肥大細(xì)胞可以通過釋放IL-4、VEGF 和堿性成纖維細(xì)胞生長因子來刺激成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致Ⅰ型膠原合成增加[27]。丘疹性痤瘡瘢痕被認(rèn)為是增生性瘢痕的一種類型，最初由Wilson及其同事于1910年描述為尋常痤瘡繼發(fā)的皮膚丘疹，其特點(diǎn)是低色素或皮膚顏色升高的丘疹，在臨床上較為常見，可以發(fā)生于任何部位，但通常在下巴、鼻子和背部觀察到[28]。Lee YJ等[29]比較丘疹性和瘢痕疙瘩性痤瘡瘢痕的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩患者的丘疹性痤瘡瘢痕明顯多于無瘢痕疙瘩患者。此外，80%的丘疹性和瘢痕疙瘩性痤瘡瘢痕患者的瘢痕分布在同位區(qū)，頜骨是最主要的部位，并發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩的纖維化主要發(fā)生在真皮的下部，而丘疹性瘢痕的纖維化僅限于真皮的上部。

除炎癥以外，遺傳、機(jī)械力在瘢痕形成中都起著重要作用，瘢痕疙瘩往往發(fā)生在身體持續(xù)和頻繁拉伸的部位，而痤瘡瘢痕疙瘩往往發(fā)生在前胸、肩胛骨和下頜線等經(jīng)常拉伸或收縮的部位。下頜角瘢痕疙瘩多由嚴(yán)重痤瘡感染破潰所致，部分皮損伴有痛癢不適，甚至發(fā)生功能障礙。

3 總結(jié)

痤瘡瘢痕的發(fā)生機(jī)制主要與MMPs失衡、炎癥反應(yīng)、TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常等相關(guān)，目前雖尚不能完全闡釋清楚，但隨著臨床對瘢痕發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，相信不久的將來瘢痕的發(fā)生機(jī)制及臨床治療會更加完善，目前治療方法雖較多，但沒有一種方法能夠近乎完美，了解瘢痕發(fā)生機(jī)制，可以為研發(fā)更好的治療方法提供依據(jù)及思路，為臨床上受瘢痕困擾的患者帶來福音。

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編輯 扶田