光動力療法在皮膚創(chuàng)面愈合中的作用

郭懿漫

【摘 要】光動力療法（PDT）是一種物理療法，其作用機(jī)制在于利用光、光敏劑及氧的互相作用，從而發(fā)揮治療疾病的作用，逐漸廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病、皮膚疾病的臨床治療中。皮膚傷口愈合的生理過程較為復(fù)雜，是一種動態(tài)化改變。正常情況下皮膚可以通過自我更新和分化來維持皮膚代謝，但皮膚發(fā)生創(chuàng)傷后，皮膚中剩余的擴(kuò)展多能干細(xì)胞（EPSCs）被激活并產(chǎn)生更多的擴(kuò)增細(xì)胞。當(dāng)EPSCs受損，皮膚則失去了自我修復(fù)的功能。隨著PDT在臨床的應(yīng)用，其可對受損皮膚組織進(jìn)行重建，對于促進(jìn)皮膚感染和非感染性傷口的愈合具有積極作用。本文對PDT在皮膚創(chuàng)傷愈合中的作用、機(jī)制及臨床意義作一綜述，以期為同類皮膚疾病的治療提供一定參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】光動力療法；皮膚創(chuàng)面愈合；物理療法

中圖分類號：R454.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）15-0179-04

The Role of Photodynamic Therapy in Skin Wound Healing

GUO Yi-man

（Hebei University School of Clinical Medicine， Baoding 071002， Hebei， China）

【Abstract】Photodynamic therapy （ PDT ） is a kind of physical therapy. Its mechanism of action is to use the interaction of light， photosensitizer and oxygen to play a role in the treatment of diseases. It is gradually widely used in the clinical treatment of tumor diseases and skin diseases. The physiological process of skin wound healing is more complex and is a dynamic change. Normally， skin can maintain skin metabolism through self-renewal and differentiation， but after skin trauma， the remaining expanded pluripotent stem cells （ EPSCs ） in the skin are activated and produce more expanded cells. When EpSCs are damaged， the skin loses its self-healing function. With the clinical application of PDT， it can reconstruct the damaged skin tissue and has a positive effect on promoting the healing of skin infections and non-infectious wounds. This article reviews the role， mechanism and clinical significance of PDT in skin wound healing， in order to provide some reference for the treatment of similar skin diseases.

【Key words】Photodynamic therapy； Skin wound healing； Physical therapy

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是一種通過氧化損傷作用對病變部位的細(xì)胞及結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞，引起病變細(xì)胞的凋亡和壞死的技術(shù)，常用于癌前病變、腫瘤、血管疾病、皮膚病、性病、口腔疾病等疾病的篩查和治療中[1]。PDT針對皮膚病的治療較多，如對鱗狀細(xì)胞癌、皮膚癌、黑色素瘤、血管瘤、日光性角化、扁平疣、脂溢性角化病等疾病均具有良好的效果。PDT治療皮膚病的機(jī)制較為復(fù)雜，但經(jīng)PDT治療后的皮膚病復(fù)發(fā)率較低，治療過程中患者不適感也較為輕微，不會損害周圍皮膚及肌肉組織，可最大限度避免遺留瘢痕，從而促進(jìn)病情恢復(fù)，是一種高效、安全的治療手段[2]。本文就PDT在皮膚創(chuàng)面愈合中的機(jī)制、作用進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供一定參考價值。

1 PDT的概述

PDT使用特定波長的激光對組織進(jìn)行照射，促使組織吸收光敏劑，由于受光敏劑的影響，能量傳遞給周圍的氧，從而形成高活性的單線態(tài)氧，單態(tài)氧與鄰近的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用和細(xì)胞損傷或凋亡。PDT功能的基礎(chǔ)是光動力效應(yīng)，通過激光或可見光激活光敏劑，使其轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)的三重態(tài)。PDT發(fā)揮作用與光敏劑（PS）的物理和化學(xué)性質(zhì)以及PS吸收的亞細(xì)胞確切位置有關(guān)，根據(jù)藥物的類型，PS可進(jìn)行口服、局部或靜脈注射[3]。PDT被認(rèn)為是一種無創(chuàng)性療法，安全可靠，可以使皮膚傷口愈合，已成為臨床上的新型治療方法之一，其應(yīng)用范圍日益廣泛，特別是在皮膚病學(xué)方面，具有一定應(yīng)用基礎(chǔ)。PDT用于治療光化性皮膚病、痤瘡等，緩解率較高，可反復(fù)治療，美容效果良好，在傷口愈合的處理過程中，PDT可以減少傷口上的細(xì)菌負(fù)荷，促進(jìn)傷口愈合[4]。

2 創(chuàng)面愈合過程

皮膚為身體提供了一個保護(hù)屏障，可以防止致病菌的入侵，也可以防止體液流失，具有免疫神經(jīng)內(nèi)分泌功能，在維持體內(nèi)環(huán)境平衡中起重要作用[5]。皮膚覆蓋在肌肉組織的表面，可以保護(hù)內(nèi)部組織免受或減少損傷，防止紫外線輻射、微生物感染及極端溫度的影響，使得皮膚更容易受到外界的傷害。皮膚創(chuàng)面愈合是一個復(fù)雜的過程，涉及多個方面，在止血、抗炎、皮膚再生、再上皮化和重塑等階段具有不同的作用。當(dāng)皮膚因內(nèi)部和外部因素而受損時，皮膚組織會出現(xiàn)缺陷或脫離。皮膚創(chuàng)面愈合涉及皮膚創(chuàng)面的修復(fù)，包括組織再生、肉芽組織增殖、瘢痕形成等復(fù)雜過程，其愈合階段分為炎癥期、增殖期和重塑期。第一階段是對損傷的反應(yīng)，會引發(fā)炎癥反應(yīng)，血管迅速收縮，微血管破裂減少，血小板釋放血小板源性因子激活凝血活動，使出血停止，炎癥開始。外周血單核細(xì)胞參與病原體的清除。這一階段完成后，炎癥期結(jié)束，內(nèi)部平衡得以恢復(fù)[6]。第二階段是修復(fù)傷口損傷，重塑皮膚組織，這一階段的主要作用是皮膚纖維增生、上皮再生、新血管的產(chǎn)生和周圍神經(jīng)的修復(fù)。第三階段是組織重塑，恢復(fù)皮膚的完整性。

3 創(chuàng)面愈合機(jī)制

皮膚創(chuàng)面愈合的進(jìn)程是持續(xù)性過程，其愈合機(jī)制可分4個階段，第一階段為凝血止血；第二階段為炎癥介質(zhì)和皮膚生長因子激活；第三階段為細(xì)胞增殖、遷移和分化；第四階段是創(chuàng)面收縮和重塑，瘢痕組織形成。上述階段從皮膚受傷開始，并在修復(fù)過程中繼續(xù)進(jìn)行。皮膚創(chuàng)面的愈合涉及多種細(xì)胞組織之間的動態(tài)協(xié)調(diào)，創(chuàng)面的再上皮化和收縮是決定創(chuàng)面愈合效果的關(guān)鍵因素，創(chuàng)面愈合機(jī)制較為復(fù)雜[7]。

4 PDT對創(chuàng)面愈合的作用

PDT在皮膚創(chuàng)面愈合中具有重要作用。皮膚出現(xiàn)創(chuàng)傷后，炎癥因子水平顯著升高，刺激周圍組織成纖維細(xì)胞聚集，損害皮膚屏障功能，嚴(yán)重超出皮膚的自我修復(fù)功能。創(chuàng)面控制需要合理的醫(yī)療干預(yù)，否則會影響創(chuàng)面愈合，還可能引起感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致敗血癥，威脅患者的生命安全[8]。普通敷料不具備抗菌作用，傷口感染后通常采用口服或靜脈注射抗生素或局部應(yīng)用抗生素治療，但該療法不具有促進(jìn)傷口愈合的能力，且抗生素的使用導(dǎo)致耐藥菌增加，嚴(yán)重影響了傷口愈合。4.1 PDT對創(chuàng)面愈合的臨床證據(jù) 有研究[9]對52例銅綠假單細(xì)胞菌感染的皮膚性潰瘍患者進(jìn)行分組對照研究，觀察組采用一次性氨基乙酰丙酸-（ALA）介導(dǎo)的PDT（20%ALA溶液孵育90 min，采用630 nm紅光，能量80 J/cm2）處理潰瘍面，對照組采用紅光治療2周，兩組治療前創(chuàng)面和細(xì)菌水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后24 h創(chuàng)面明顯縮小，細(xì)菌量明顯減少，而對照組治療后24 h潰瘍面與細(xì)菌量比較并無明顯變化，治療7 d潰瘍面明顯縮小，細(xì)菌量也明顯減少，但對照組潰瘍面仍大于觀察組，細(xì)菌量也高于觀察組，由此研究得知，ALA-PDT具有促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的作用，特別是對銅綠假單胞菌感染引起的下肢皮膚潰瘍有著很好的治療作用。有研究[10]對16例糖尿病足潰瘍患者采用ALA-PDT以及安慰劑干預(yù)，結(jié)果與上述研究基本相符，使用ALA-PDT干預(yù)的患者足潰瘍的1/2均愈合，而使用安慰劑干預(yù)的足潰瘍患者僅1例有效。由以上文獻(xiàn)報道得知，PDT在皮膚病創(chuàng)面愈合中能夠有效修復(fù)皮損，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，臨床應(yīng)用價值確切。

4.2 PDT促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制

4.2.1減少傷口細(xì)菌載荷 PDT的光動力作用除了促進(jìn)創(chuàng)面愈合之外，還具有殺菌的作用，可減少皮膚表面細(xì)菌負(fù)荷量，破壞耐藥菌株，且不會增加耐藥性。由于傷口中的細(xì)菌會造成傷口愈合延遲，PDT的殺菌作用對于傷口愈合也具有一定促進(jìn)作用，已有研究[11]觀察到ALA-PDT對銅綠假單胞菌及其生物膜的作用，發(fā)現(xiàn)ALA-PDT可導(dǎo)致銅綠假單胞菌生物膜被破壞，經(jīng)過2次治療，其生物膜中的所有細(xì)菌均被殺死，由此可見，該治療方法的療效與激光劑量相關(guān)，劑量越高則療效越好。近些年，有研究者[12]調(diào)查了PDT的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)PDT治療后可減少銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的數(shù)量，從而預(yù)防創(chuàng)面感染，加速創(chuàng)面愈合。

4.2.2刺激炎癥反應(yīng)、減少疾病復(fù)發(fā) 急性炎癥對損傷與感染有一定的積極作用，但慢性炎癥會延緩創(chuàng)面愈合的作用。在燒傷患者創(chuàng)面愈合不良的影響中，PDT在創(chuàng)面愈合早期可加速炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)膠原沉積。但由于傷口均存在一定的慢性炎癥，尤其是較大的傷口，往往被病原微生物污染，影響愈合。但PDT可刺激局部炎癥，誘導(dǎo)強(qiáng)效的急性期反應(yīng)，從而改變慢性傷口的生理過程，無論傷口是否感染，都可發(fā)揮促進(jìn)傷口愈合的作用。有研究[13]對行手術(shù)治療的35例面部非黑色素皮膚癌患者進(jìn)行徹底切除，對9例局部切除，而局部切除的患者術(shù)后進(jìn)行3次PDT治療，結(jié)果顯示局部切除采用PDT治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于35例徹底切除治療的患者，這一研究證明了PDT在減少疾病復(fù)發(fā)方面也有著一定的作用[14]。

4.2.3提升轉(zhuǎn)化因子與金屬蛋白酶 PDT可促進(jìn)腫瘤壞死因子-β（TGF-β）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）的生成。TGF-β及MMPS在細(xì)胞重塑和膠原合成過程中發(fā)揮重要作用。MILLS證明了在MAL-PDT在基質(zhì)重塑中增加了MMP-1與MMP-9以及TGF-β3的產(chǎn)生，改善了真皮基質(zhì)結(jié)構(gòu)的瘢痕。PDT刺激VEGF、PDGF、TNF-α以及COX-2的產(chǎn)生，在創(chuàng)面愈合、細(xì)胞外膠原重塑、血管生成以及炎癥中起著十分重要的作用。有研究[15]對 19例經(jīng)病理診斷為鮑恩病的患者進(jìn)行研究，將其隨機(jī)分為對照組與觀察組，對照組采用皮膚磨削術(shù)，觀察組采用皮膚磨削術(shù)聯(lián)合PDT，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組。

4.2.4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 PDT治療過程中產(chǎn)生有害的活性氧，可誘導(dǎo)PARP、BAX等表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在皮膚創(chuàng)面愈合過程中，細(xì)胞凋亡是炎癥細(xì)胞減少、肉芽組織和瘢痕組織生成的重要因素。在損傷修復(fù)過程中，涉及細(xì)胞凋亡的機(jī)制，尤其是上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，PDT在細(xì)胞修復(fù)、增殖和凋亡的平衡中起著一定的作用，直接影響修復(fù)過程、結(jié)果和預(yù)后[16，17]。有相關(guān)研究[18]對16例慢性腿潰瘍患者進(jìn)行干預(yù)，其中8例采用安慰劑，8例采用PDT積極治療，PDT積極治療的患者傷口細(xì)菌負(fù)荷立即減少，治療3個月后，積極治療組患者中有一半痊愈，而使用安慰劑治療的僅1例痊愈。

4.2.5促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖 文獻(xiàn)報道[19]，1例90歲的巨大皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者行原位癌切除術(shù)，采用5次局部ALA-PDT治療，術(shù)后5個月手術(shù)切口愈合良好。也有研究表明[20，21]，PDT可縮小手術(shù)范圍，促進(jìn)手術(shù)傷口快速上皮化，促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖，減少創(chuàng)面瘢痕，增加美觀度。同時，PDT也具有刺激成纖維細(xì)胞增殖產(chǎn)生生長因子的作用，達(dá)到增進(jìn)膠原與彈性蛋白的作用[22]。其機(jī)制是經(jīng)線粒體的作用，增加呼吸鏈與三磷酸腺苷的合成，調(diào)節(jié)組織的生物性，再經(jīng)過細(xì)胞增殖，產(chǎn)生核酸，合成膠原蛋白，減少炎癥等促進(jìn)創(chuàng)面愈合，具有調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)成纖維細(xì)胞增殖的合成，也具有釋放細(xì)胞因子的作用[23，24]。

5 總結(jié)

鑒于慢性創(chuàng)面對社會衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)造成的壓力在快速增長，加強(qiáng)創(chuàng)面愈合研究應(yīng)該得到更多重視，不適當(dāng)?shù)膭?chuàng)面操作以及抗生素的濫用不但不會促進(jìn)創(chuàng)面愈合，還可能延緩創(chuàng)面愈合。因此，針對皮膚創(chuàng)面，給予有效的干預(yù)手段至關(guān)重要。隨著大眾生活水平的提升，對美觀的需求度增加，除了有效治療創(chuàng)面，減輕創(chuàng)面炎癥，減少患者痛苦及副作用之外，對于美觀度的追求也非常重要。PDT是一種針對耐藥性感染性潰瘍有效的治療手段，除了具有抗菌作用之外，還能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，滿足患者對美容效果的要求，患者接受度較高。本文對PDT在皮膚創(chuàng)面愈合中的機(jī)制進(jìn)行了討論，以期臨床更好地應(yīng)用PDT治療皮膚創(chuàng)面，未來有望研發(fā)出新的光敏材料，以促進(jìn)術(shù)后傷口、皮膚創(chuàng)傷愈合，協(xié)助相關(guān)皮膚病的治療，減少瘢痕，減輕因傷口遷延難愈而給患者帶來的痛苦，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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編輯 扶田