信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效及安全性分析

林依凡,鄭秋香,廖東霞,賴佛寶,李孜榮,陳志勇

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,福建 龍巖 364000)

隨著全球人口及致癌因素不斷增多,惡性腫瘤發(fā)病率亦隨之上升,成為危害人類身心健康的全球公共衛(wèi)生問題,其中胃癌發(fā)病率達(dá)13.86/10萬,每年近70萬人因胃癌死亡,而胃癌發(fā)病率在我國僅次于肺癌,死亡率在惡性腫瘤中占第3位[1-2]。早期胃癌可以手術(shù)根治,而晚期胃癌因失去手術(shù)機(jī)會,化療成為主要治療方法,但療效不佳,還會使免疫功能下降[2-4]。在腫瘤治療領(lǐng)域中,免疫治療作為一種新型手段已廣泛用于肺癌、乳腺癌的治療,其中程序性死亡受體(PD-1)作為一種重要的免疫抑制分子,表達(dá)于激活的T細(xì)胞中,PD-1抑制劑可使T細(xì)胞恢復(fù)活性,提高機(jī)體免疫功能[5-6]。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體,能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面,從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/PD-L1通路,重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性,從而達(dá)到治療腫瘤的目的。但信迪利單抗在晚期胃癌治療中的報(bào)道極少,本研究采用信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌,旨在分析其療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年7—2022年11月龍巖市第一醫(yī)院腫瘤科收治的62例晚期胃癌患者作為研究對象,男42例,女20例,年齡47～74歲,平均(63.57±4.24)歲;病理分期:ⅢB期29例、ⅢC期20例、Ⅳ期13例;病理類型:未分化、低分化和高分化分別為17例、19例和26例;33例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,29例無肝轉(zhuǎn)移。按照隨機(jī)等量原則分為對照組和觀察組,每組各31例,兩組臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn):①KPS評分>60分;② 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;③能耐受化療;④器官無嚴(yán)重功能障礙;⑤自愿參加并簽署知情同意書[2-4]。

排除標(biāo)準(zhǔn):①對所用藥物過敏;②不能堅(jiān)持化療;③存在認(rèn)知障礙或精神疾病;④既往采用化療或其他方法治療[2-4]。

1.2 方法

兩組采用XELOX方案治療,第1d靜脈滴注奧沙利鉑注射液[齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093167],130mg/m2;第1～14d給予卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20073024),1.0g/ m2,bid,po;觀察組第1d加用信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016],200mg靜脈滴注;3w為1個(gè)周期,共治療3個(gè)周期[2-5]。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效:完全緩解(CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進(jìn)展(PD):以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照);除此之外,必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR,增加的程度也沒達(dá)到PD水平,介于兩者之間,研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考;客觀緩解率(ORR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD[2-5]。

腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群:抽取5 mL空腹(空腹時(shí)間>8～12h)靜脈血,靜置20 min后離心15min(3 000 r/min,離心半徑為8.5cm),檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原-199(CA-199)、糖類抗原-242(CA-242)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+[4-6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),等級資料采用秩和檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療3個(gè)周期后的ORR 和DCR分為58.06%和87.10%,高于對照組的32.26%和54.84%(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前,兩組血清CEA、CA-199、CA-242水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05); 兩組治療3個(gè)周期后的血清CEA、CA-199、CA-242水平低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后血清CEA、CA-199、CA-242水平比較

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前,兩組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05); 兩組治療3個(gè)周期后,觀察組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前升高/降低(P<0.05),且高/低于對照組(P<0.05),而對照組除CD4+/CD8+較治療升高(P<0.05),治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

2.4 兩組安全性比較

兩組治療期間均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),但發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較(n,%)

3 討論

Sung等[7]統(tǒng)計(jì)報(bào)道2020年全球有1 089 103例新發(fā)病胃癌患者,因胃癌死亡者超過76萬,Kole C等[8]報(bào)道歐美國家胃癌患者的5年生存率為19%～31%,我國為28%,其中晚期胃癌的預(yù)后更差、生存率更低[9]。晚期胃癌失去手術(shù)治療機(jī)會,只能采用化療加快癌細(xì)胞凋亡,阻止細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,延長生存時(shí)間[10],化療方案多為含鉑方案,包括XELOX、FOLFOX4、SOX、FP等,但中位總生存期均不足1年[11],許亞鳳等[12]采用FOLFOX4方案治療55例晚期胃癌患者,DCR僅為50.91%,與本研究對照組單純采用XELOX方案的54.84%接近,均證實(shí)單純化療的近期療效亦不十分理想。

PD-1作為T細(xì)胞表面主要抑制性分子之一,對其免疫應(yīng)答具有非常重要的負(fù)性調(diào)控作用,抑制PD-1表達(dá)可以恢復(fù)T細(xì)胞的活性,有助于恢復(fù)自身T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞能力,PD-1抑制劑較多,如信迪利單抗等[6,10]。眾所周知,免疫治療已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)快速發(fā)展的時(shí)期,大量的免疫抑制劑用于臨床治療,除信迪利單抗外,目前還出現(xiàn)了PD-1/CTLA4 雙特異性抗體卡度尼利單抗[6,11],Ji等[13]采用卡度尼利單抗聯(lián)合mXELOX/XELOX方案治療胃/胃食管交界部癌,ORR和DCR為65.9%和92.0%,再次證實(shí)了晚期胃癌免疫治療的療效。信迪利單抗作為國產(chǎn)PD-1抑制劑,可有效阻斷T細(xì)胞表面的PD-1通路,重新活化T細(xì)胞[2,4],本研究信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案,ORR和DCR分別為58.06%和87.10%,優(yōu)于單純XELOX方案的32.26%和54.84%,還能有效降低血清CEA、CA-199、CA-242水平,改善血清血清CD3+、CD4+、CD8+水平,而且治療過程中并未增加不良反應(yīng),與文獻(xiàn)報(bào)道相似[2,4,10]。

綜上所述,晚期胃癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合化療療效較好,還有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平,提高機(jī)體免疫力,且安全性較好。